兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征及其復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

張凱，王彩貞，劉康，孫素真*

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是由于自身抗體與神經(jīng)系統(tǒng)表面的受體相互作用，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性改變，從而導(dǎo)致一系列相應(yīng)臨床癥狀的疾病［1］。該病平均發(fā)病年齡為21歲，女性和兒童較多見，18歲以下的患者約占38%［2］。因此該病在兒童中越來越受到重視，但由于該病具有臨床表現(xiàn)多樣、兒童精神癥狀很難被早期發(fā)現(xiàn)等特點(diǎn)，給臨床診斷帶來巨大困難［3］。隨著人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，目前抗NMDAR腦炎已成為最常見的非感染性腦炎［4］。2016年GRAUS等［5］在柳葉刀神經(jīng)病學(xué)雜志上發(fā)表了新的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前公認(rèn)的抗NMDAR腦炎的一線治療方案主要為皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射丙種球蛋白及血漿置換；二線治療方案為環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等［6］；但用藥劑量、用藥周期及一線方案之間是否聯(lián)合治療，目前仍有爭議［7］?？筃MDAR腦炎臨床恢復(fù)較慢，常需數(shù)周至數(shù)月，且12.0%～31.4%的患者可能會(huì)復(fù)發(fā)。綜上所述，抗NMDAR腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，具有診斷困難、治療方案多樣、復(fù)發(fā)率較高等特點(diǎn)。迄今為止，關(guān)于兒童抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)有關(guān)的臨床特征及輔助檢查結(jié)果鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，且初次發(fā)病年齡、早期臨床癥狀與復(fù)發(fā)的確切關(guān)系尚不清楚。因此本研究通過對(duì)抗NMDAR腦炎患兒臨床資料的回顧性分析，以期觀察早期臨床癥狀及輔助檢查，分析復(fù)發(fā)相關(guān)因素，并對(duì)抗NMDAR腦炎患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，從而早期確定可能存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患兒，以便給予及時(shí)有效的治療干預(yù)，提高抗NMDAR腦炎患兒的生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2021年12月于河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為抗NMDAR腦炎的住院患兒54例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）年齡≤16周歲；（3）抗NMDAR抗體檢測（血和/或腦脊液）結(jié)果陽性；（4）符合2016年GRAUS等［5］提出的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未在河北省兒童醫(yī)院完成治療者；（2）抗NMDAR抗體陰性者；（3）非河北省兒童醫(yī)院初診者。本研究已獲得河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：202202），且患兒及其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究的研究內(nèi)容、目的等均已知曉，并簽署了知情同意書。

1.2 抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 2016年GRAUS等［5］將抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)分為擬診和確診。擬診標(biāo)準(zhǔn)：病程＜3個(gè)月，并且具備精神行為異常、語言功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能障礙，共6項(xiàng)臨床癥狀中的4項(xiàng)；輔助檢查中腦電圖和腦脊液檢查有一項(xiàng)異常，并且在盡可能排除其他疾病后可以診斷。確診標(biāo)準(zhǔn)：上述6項(xiàng)臨床癥狀中表現(xiàn)出1項(xiàng)癥狀；腦脊液中自身免疫性抗體陽性或血清中抗體陽性并經(jīng)過驗(yàn)證檢測后確定抗體陽性，盡可能排除其他疾病后可診斷。

1.3 研究方法 收集患兒的一般資料（性別、年齡、復(fù)發(fā)情況、發(fā)病時(shí)間）、臨床癥狀及體征（發(fā)熱、頭痛/頭暈、視物不清、癲癇發(fā)作、全面性癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常、語言障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙）、腦脊液常規(guī)檢查（白細(xì)胞、單核細(xì)胞、蛋白、糖）、影像學(xué)檢查〔顱腦磁共振成像（MRI）檢查〕、腦電圖檢查、免疫學(xué)檢查（T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞）。分析抗NMDAR腦炎的臨床特征。

1.4 病情評(píng)估 根據(jù)患兒入院時(shí)的臨床癥狀，應(yīng)用改良 的 Rankin 量 表 評(píng) 分（Modified Rankin Scale，mRS）進(jìn)行病情評(píng)估，按照病情嚴(yán)重程度分為0～6分，其中0分表示完全緩解；1～2分表示病情較輕或預(yù)后較好；≥3分表示病情嚴(yán)重或預(yù)后不良?；純翰∏榉€(wěn)定出院2個(gè)月后出現(xiàn)新的臨床癥狀或原有臨床癥狀加重為復(fù)發(fā)，根據(jù)患兒復(fù)發(fā)情況分為非復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel錄入數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 54例抗NMDAR腦炎患兒男29例（53.7%），女25例（46.3%），男女比例為1.16∶1。兩組性別、年齡分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 抗NMDAR腦炎患兒性別及年齡分布〔n（%）〕Table 1 Age and gender distribution of patients with anti-NMDAR encephalitis

2.2 發(fā)病時(shí)間 夏季（6—8月）占比較高（33.3%），其次為春季（3—5月）和秋季（9—11月），均占25.9%，冬季占比較低（12月—次年2月）（14.8%），見圖1。兩組發(fā)病時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

圖1 抗NMDAR腦炎患兒發(fā)病時(shí)間分布Figure 1 Time distribution of onset of children with anti-NMDAR encephalitis

表2 抗NMDAR腦炎患兒的發(fā)病季節(jié)分布〔n（%）〕Table 2 Seasonal distribution of onset in children with anti-NMDAR encephalitis

2.3 臨床癥狀及體征 抗NMDAR腦炎患兒主要臨床癥狀為癲癇發(fā)作，共33例（61.1%），其中全面性癲癇發(fā)作25例（75.8%），呈癲癇持續(xù)狀態(tài)14例（42.4%）；其次為運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常分別為27例（50.0%）和22例（40.7%），視物不清者僅有1例，見圖2。兩組臨床癥狀及體征、起病時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)組mRS高于非復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.428，P＜0.05），見表3。

圖2 抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀及體征分析Figure 2 Analysis of clinical symptoms and signs of children with anti-NMDAR encephalitis

表3 抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀及體征分析Table 3 Analysis of clinical symptoms and signs in children with anti-NMDAR encephalitis

2.4 腦脊液常規(guī)檢查 患兒均進(jìn)行了腰椎穿刺檢查，38例（70.4%）患兒出現(xiàn)腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果異常，主要表現(xiàn)為腦脊液白細(xì)胞升高和蛋白輕度升高。未復(fù)發(fā)組及復(fù)發(fā)組的腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 抗NMDAR腦炎患兒腦脊液檢查結(jié)果分析（±s）Table 4 Analysis of cerebrospinal fluid examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

表4 抗NMDAR腦炎患兒腦脊液檢查結(jié)果分析（±s）Table 4 Analysis of cerebrospinal fluid examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

指標(biāo) 未復(fù)發(fā)組（n=40）復(fù)發(fā)組（n=14） t值 P值白細(xì)胞（×106/L） 74.1±185.7 39.1±43.5 0.694 0.491單核細(xì)胞（×106/L） 44.6±64.4 35.3±39.2 0.508 0.613蛋白（g/L） 0.3±0.5 0.3±0.2 0.136 0.892糖（mmol/L） 3.4±0.6 3.6±0.7 -0.683 0.498

2.5 影像學(xué)檢查 患兒均進(jìn)行了顱腦MRI檢查，其中25例（46.3%）患兒顱腦MRI顯示異常，異常信號(hào)最常見于額葉，共10例；其次為基底核及丘腦，分別為7例和6例，見圖3。非復(fù)發(fā)組顱腦MRI檢查結(jié)果異常20例（50.0%），復(fù)發(fā)組5例（35.7%），兩組顱腦MRI檢查結(jié)果異常比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.851，P＞0.05）。

圖3 抗NMDAR腦炎患兒顱腦MRI異常位置Figure 3 Abnormal position of head MRI in children with anti-NMD AR encephalitis

2.6 腦電圖檢查 患兒均進(jìn)行了腦電圖檢查，44例（81.5%）患兒腦電圖顯示異常，其中表現(xiàn)為慢波23例（42.6%），表現(xiàn)為癲癇波21例（38.9%）。非復(fù)發(fā)組腦電圖檢查結(jié)果正常7例（17.5%）、慢波17例（42.5%）、癲癇波16例（40%）；復(fù)發(fā)組腦電圖檢查結(jié)果正常3例（21.4%）、慢波6例（42.9%）、癲癇波5例（35.7%）。兩組腦電圖檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.134，P＞0.05）。

2.7 免疫學(xué)檢查 復(fù)發(fā)組總T淋巴細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞較未復(fù)發(fā)組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4/CD8、總B淋巴細(xì)胞、IgA、IgM、IgG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 抗NMDAR腦炎患兒免疫系統(tǒng)檢查結(jié)果（±s）Table 5 Immune system examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

表5 抗NMDAR腦炎患兒免疫系統(tǒng)檢查結(jié)果（±s）Table 5 Immune system examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

項(xiàng)目 未復(fù)發(fā)組（n=40）復(fù)發(fā)組（n=14） t值 P值總T淋巴細(xì)胞（%） 66.8±6.0 60.1±7.7 2.150 0.045 CD4+T淋巴細(xì)胞（%） 35.6±7.0 28.1±4.7 2.386 0.028 CD8+T淋巴細(xì)胞（%） 24.3±3.5 24.4±8.3 -0.034 0.973 CD4/CD8 1.5±0.4 1.3±0.5 0.857 0.402總B淋巴細(xì)胞（%） 21.8±6.1 21.4±11.6 0.095 0.925 IgA（g/L） 1.5±0.8 1.3±0.9 0.495 0.625 IgM（g/L） 1.4±0.5 1.2±0.6 1.121 0.273 IgG（g/L） 11.2±4.4 10.2±3.4 0.538 0.596

2.8 治療及預(yù)后 患兒均嚴(yán)格按照2016年GRAUS等［5］提出的抗NMDAR腦炎的治療方案進(jìn)行治療，6例（11.1%）給予免疫球蛋白治療≥2輪，5例（9.3%）給予激素沖擊治療≥2輪，7例（13.0%）給予二線免疫治療，31例（57.4%）給予抗癲癇藥治療。26例（48.1%）達(dá)到完全緩解。

兩組免疫治療前病程、免疫球蛋白治療≥2輪比例、激素沖擊治療≥2輪比例、二線免疫治療比例、應(yīng)用抗癲癇藥比例、出院時(shí)mRS、完全緩解比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 抗NMDAR腦炎患兒治療及預(yù)后情況Table 6 Treatment and prognosis of children with anti-NMDAR encephalitis

3 討論

抗NMDAR腦炎是兒童中最常見的自身免疫性腦炎，可引起癲癇發(fā)作、語言障礙、意識(shí)水平下降等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)［8］。在抗NMDAR腦炎患者中約有80%會(huì)達(dá)到完全康復(fù)，提示預(yù)后較好，但是該病臨床恢復(fù)較慢，常需數(shù)月，且有相當(dāng)一部分患者會(huì)復(fù)發(fā)，因此根據(jù)臨床癥狀及輔助檢查預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要［9-10］。

從抗NMDAR腦炎性別及年齡分布來看，男、女及各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，有研究顯示約有80%的抗NMDAR腦炎患者為女性，平均年齡為21歲［11］。同樣在我國的調(diào)查顯示，抗NMDAR腦炎好發(fā)于青少年與兒童，且成年女性比男性發(fā)病率稍高［12］。本研究結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎學(xué)齡期好發(fā)，且男童與女童數(shù)量基本相似，性別與年齡段分布上不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），這說明在兒童群體中，抗NMDAR腦炎性別及年齡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無差異性，這也可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

有研究顯示，抗NMDAR腦炎發(fā)病有明顯的季節(jié)特點(diǎn)，以4—9月最好發(fā)［13］。本研究結(jié)果顯示，夏季（6—8月）占比稍高（33.3%），與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。本研究中抗NMDAR腦炎患兒的平均起病時(shí)間為（9.5±8.2）d，多為急性或亞急性發(fā)病，臨床癥狀以癲癇發(fā)作最常見，約占抗NMDAR腦炎病例總數(shù)的61.1%，大多數(shù)為全面性發(fā)作，且有部分呈癲癇持續(xù)狀態(tài)，除癲癇發(fā)作外，還有運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常、語言障礙、發(fā)熱等癥狀也比較常見，因此提示以癲癇起病的患兒若伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)警惕抗NMDAR腦炎的存在。既往研究顯示，癲癇發(fā)作是抗NMDAR腦炎急性期常見癥狀，約有70%患者會(huì)伴有癲癇發(fā)作［14］。且免疫性因素為癲癇的常見病因之一，若不及時(shí)治療，慢性期易轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝园d癇［15］。本研究結(jié)果與上述研究基本一致。王娜［16］研究顯示，氣管插管、局灶性神經(jīng)癥狀和意識(shí)障礙是抗NMDAR腦炎預(yù)后不良的影響因素，并誘使疾病復(fù)發(fā)。但在本研究中未發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床癥狀，可能是因?yàn)閮和呐R床癥狀不易被發(fā)現(xiàn)。

涂加善等［17］抗NMDAR腦炎遠(yuǎn)期預(yù)后的研究結(jié)果顯示，腦脊液異常、顱腦MRI檢查異常及腦電圖檢查異常與復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系。國外有研究結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎患者的顱腦MRI僅有50%顯示異常，并且表現(xiàn)非特異，可僅表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下點(diǎn)片狀的異常信號(hào)，有的位于邊緣系統(tǒng)，但也可不僅局限于邊緣系統(tǒng)［18］。同時(shí)，我國的一項(xiàng)復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎的臨床病例研究顯示，顱腦MRI異?？稍诮o予免疫治療后減小，復(fù)發(fā)后可出現(xiàn)新的病灶［19］。本研究可見，大多數(shù)患兒出現(xiàn)腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果異常，主要表現(xiàn)為腦脊液白細(xì)胞升高和蛋白輕度升高，但腦脊液的結(jié)果與復(fù)發(fā)的關(guān)系不大。顱腦影像學(xué)中有一半的患兒出現(xiàn)異常信號(hào)，最常見的位置在額葉，但其與患兒的復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系。

從免疫學(xué)結(jié)果與抗NMDAR腦炎的關(guān)系來看，在本研究中可見復(fù)發(fā)組的總T淋巴細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞明顯低于非復(fù)發(fā)組，提示可以通過早期免疫學(xué)的檢查結(jié)果初步預(yù)測抗NMDAR腦炎患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。國外研究顯示，抗NMDAR腦炎的發(fā)病與多種免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等）和免疫因子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體等）有關(guān)［20］。范小穎［21］研究結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎患兒血液中免疫球蛋白如IgA、IgM、IgG等明顯高于正常兒童，免疫細(xì)胞中CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞明顯低于正常兒童。周圓圓［22］對(duì)抗NMDAR腦炎患者治療前后的免疫細(xì)胞及免疫因子的水平對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞明顯低于正常人群，在治療后再次檢測，發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞水平較前明顯升高，并與正常人群的水平基本一致。關(guān)鴻志等［23］的研究結(jié)果同樣顯示抗NMDAR腦炎患者血液中CD4+T淋巴細(xì)胞的水平明顯降低，并在治療后明顯升高，而IgG的變化與之相反。本研究的結(jié)果與上述研究是一致的。

國內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，80%左右的抗NMDAR腦炎預(yù)后良好（mRS≤2分），但仍有12.0%～31.4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)［24］。本研究中抗NMDAR腦炎患兒中共有14例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為25.9%。在治療方面可見復(fù)發(fā)組二線免疫及抗癲癇藥治療比例較非復(fù)發(fā)組稍高，并且完全緩解率較非復(fù)發(fā)組低。提示復(fù)發(fā)組給予規(guī)范的治療后不易達(dá)到完全緩解，出院時(shí)復(fù)發(fā)組的mRS較非復(fù)發(fā)組稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是由于本研究納入的樣本量較少，對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果影響較大，有待于進(jìn)一步多中心、大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，兒童抗NMDAR腦炎臨床癥狀表現(xiàn)多樣，但入院時(shí)病情較重者應(yīng)警惕復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。入院后輔助檢查中免疫學(xué)的檢查至關(guān)重要，對(duì)于總T淋巴細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞明顯降低的抗NMDAR腦炎患兒應(yīng)及時(shí)給予規(guī)范的免疫治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于免疫治療后不易達(dá)到完全緩解者應(yīng)注意隨訪患兒的病情變化，早期預(yù)測患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予免疫治療至關(guān)重要。

作者貢獻(xiàn)：張凱進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；王彩貞進(jìn)行資料收集、整理；劉康進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；孫素真負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。