5歲以下甲型流感患兒住院的危險(xiǎn)因素研究

劉洋，王愛斌，劉玉環(huán)，苗敏，龐琳*

流行性感冒（以下簡稱流感）是一種嚴(yán)重危害公眾健康的急性呼吸道傳染病，季節(jié)性流感可造成全球5%～10%的人群患病，300萬～500萬例患者住院和29萬～65萬例患者死亡［1］。2009年以來季節(jié)性流感以甲型（AH1N1pdm09、AH3N2）流感病毒及乙型（Yamagata系和Victoria系）流感病毒為主要流行株。甲型流感病毒抗原變異性高，危害大，易引起世界范圍內(nèi)流感的爆發(fā)和流行［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年流感流行季節(jié)兒童的感染率為20%～30%［3］，在某些高流行季節(jié)最高可達(dá)50%左右［4-5］。嬰幼兒作為重癥流感的高危人群住院負(fù)擔(dān)較重［6］，一方面由于大多數(shù)嬰幼兒的免疫功能尚不完善，更容易受到外界環(huán)境的影響誘發(fā)感染；另一方面兒童發(fā)生流感后更容易合并呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病甚至死亡［1］，因此倍受社會(huì)重視。以上特點(diǎn)均增加了醫(yī)生對甲型流感患兒的診斷及治療難度，尤其是門（急）診醫(yī)師需要在較短時(shí)間內(nèi)做出恰當(dāng)?shù)脑\治更加困難。本研究期望通過回顧分析感染急診收治的5歲以下甲型流感患兒的臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析5歲以下甲型流感患兒住院的危險(xiǎn)因素，更好指導(dǎo)臨床工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2019年2月北京地壇醫(yī)院感染急診收治的1 450例5歲以下甲型流感患兒作為研究對象（其中有155例患兒住院治療，其余1 295例未住院治療）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔（倫）審編號(hào)2020-039-02〕，患兒家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華人民共和國衛(wèi)生健康委頒布的《流行性感冒診療方案（2020年版）》［7］流感診斷標(biāo)準(zhǔn)：有流行病學(xué)史，符合流感的臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有甲型流感病毒核酸檢測陽性（由經(jīng)培訓(xùn)的護(hù)士采集鼻咽拭子，立即送至感染科實(shí)驗(yàn)室；采用中山達(dá)安核酸檢測試劑盒進(jìn)行甲型流感病毒核酸的檢測）。排除標(biāo)準(zhǔn)：不滿足以上甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他病毒感染的患兒，以及家屬拒絕或臨床資料不完整的患兒。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集納入患兒的年齡、性別、合并慢性基礎(chǔ)疾病的情況、發(fā)病至首次就診時(shí)間、發(fā)病至抗病毒治療時(shí)間、是否住院治療以及相關(guān)的臨床特征等。

1.2.2 指標(biāo)定義及標(biāo)準(zhǔn) 慢性基礎(chǔ)疾?。郝院粑到y(tǒng)疾?。òㄏ?、心血管系統(tǒng)疾病（單純高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及免疫功能抑制〔包括應(yīng)用免疫抑制劑或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等致免疫功能低下〕等［7］。發(fā)病至首次就診時(shí)間：出現(xiàn)流感癥狀后至首次到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的時(shí)間，分為≤48 h和＞48 h；發(fā)病至抗病毒治療時(shí)間：出現(xiàn)流感樣癥狀后至首次進(jìn)行抗病毒藥物治療的時(shí)間，分為≤48 h和＞48 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用Kolmogorov Smirnov法對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。5歲以下甲型流感患兒住院的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入5歲以下甲型流感患兒1 450例（占同期18歲以下甲型流感病例的73.0%），中位年齡為2.5（1.1，3.9）歲，男819例（56.5%），女595例（43.5%）；38例（2.6%）患兒合并慢性基礎(chǔ)疾病，其中住院治療患兒中有24例（15.5%）患兒存在1種或1種以上的慢性基礎(chǔ)疾病，而最常見的基礎(chǔ)疾病類型為呼吸系統(tǒng)疾?。?2.1%）和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?6.3%）；1 450例患兒中有99.1%的患兒使用了神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物進(jìn)行抗病毒治療；99.1%（1 437/1 450）的患兒有發(fā)熱表現(xiàn)，以中高熱為主；81.6%的患兒存在鼻塞/流涕/咽痛等可疑上呼吸道癥狀，僅12.0%的患兒存在咳嗽/咳痰癥狀，12.3%的患兒存在意識(shí)障礙/抽搐，15.5%的患兒存在嘔吐/腹瀉。

2.2 不同臨床特征的甲型流感兒童住院率比較 不同年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病情況、發(fā)病至首次就診時(shí)間、發(fā)病至抗病毒治療時(shí)間、鼻塞/流涕/咽痛/干咳、咳嗽/咳痰、意識(shí)障礙/抽搐患兒住院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同發(fā)熱程度、嘔吐/腹瀉患兒住院率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床特征的甲型流感兒童住院率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of hospitalization rates in children under five years old with influenza A virus infection by clinical characteristics

2.3 5歲以下甲型流感患兒住院危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以5歲以下甲型流感患兒是否住院為因變量（賦值：否=0，是=1），以上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡（賦值：4～＜5歲=0，3～＜4歲=1，2～＜3 歲 =1，1～＜2 歲 =1，6～＜12 月齡 =1，＜6 月齡=1）、性別（賦值：女=0，男=1）、合并慢性基礎(chǔ)疾?。ㄙx值：否=0，是=1）、發(fā)病至首次就診時(shí)間＞48 h（賦值：否=0，是=1）、發(fā)病至首次抗病毒治療時(shí)間＞48 h（賦值：否=0，是=1）、存在鼻塞/流涕/咽痛/干咳（賦值：否=0，是=1），存在咳嗽/咳痰（賦值：否=0，是=1）、存在意識(shí)障礙/抽搐（賦值：否=0，是=1）為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＜6月齡〔OR=5.808，95%CI（2.650，12.730）、P＜0.001〕、男童〔OR=1.673，95%CI（1.098，2.549）、P＜0.05〕、合并慢性基礎(chǔ)疾病〔OR=17.999，95%CI（7.882，41.103），P＜0.001〕、發(fā)病至抗病毒治療時(shí)間 ＞48 h〔OR=19.835，95%CI（9.043，43.502），P＜0.001〕、存在咳嗽/咳痰〔OR=7.174，95%CI（4.222，12.191），P＜0.001〕、存在意識(shí)障礙/抽搐〔OR=10.044，95%CI（6.142，16.425），P＜0.001〕、存在 鼻塞 /流涕/咽痛/干咳〔OR=1.675，95%CI（1.006，2.788）、P＜0.05〕、發(fā)病至首次就診時(shí)間 ＞48 h〔OR=4.663，95%CI（1.712，12.704），P＜0.001〕均為5歲以下甲型流感患兒住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 5歲以下甲型流感患兒住院危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for influenza A variant virus-related hospitalization in children under 5 years old

3 討論

兒童流感相關(guān)的住院治療給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［8-11］。盡管世界衛(wèi)生組織和中國疾病預(yù)防控制中心均建議對流感高危人群定期接種流感疫苗，但目前國內(nèi)外流感疫苗的覆蓋率仍較低，尤其是5歲以下的兒童［12］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界5歲以下甲型流感兒童每年的住院人數(shù)約為1 500萬［13］，是甲型流感患兒住院的高危人群，應(yīng)作為流感防控的重點(diǎn)。為進(jìn)一步降低5歲以下甲型流感患兒的住院率，早期發(fā)現(xiàn)高?；純海瑴p少重癥、危重癥流感的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本文對其住院的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。

本研究結(jié)果顯示，5歲以下甲型流感患兒的住院率為10.7%，＜6月齡年齡組患兒的住院率最高（18.2%），并且與4～5歲年齡組患兒相比，其住院的風(fēng)險(xiǎn)可增加5倍，這一結(jié)果與國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致［14-18］。進(jìn)一步分析原因，考慮可能與低齡患兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善有關(guān)，如支氣管壁薄缺乏彈力組織、纖毛清除功能差等，導(dǎo)致低齡患兒患流感后更容易并發(fā)肺炎以及繼發(fā)細(xì)菌感染，進(jìn)而增加了其住院風(fēng)險(xiǎn)；另外，亦可能與6月齡以下嬰兒尚未獲得流感疫苗的接種許可相關(guān)。2017年西班牙醫(yī)務(wù)工作者系統(tǒng)分析了6月齡以下流感患兒住院的流行病學(xué)特征，結(jié)果顯示，增加其家庭成員的疫苗接種率可有效降低6月齡以下患兒流感的住院率［19］；我國蘇州地區(qū)的一項(xiàng)研究亦支持這一要點(diǎn)［14］。性別或許對兒童感染流感病毒存在一定程度的影響，并且現(xiàn)有的研究顯示，男童的患病率及住院率比女童更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。本研究表明，男童的住院風(fēng)險(xiǎn)是女童的1.6倍。相關(guān)研究推測這可能與女性對病毒感染有更好的免疫力相關(guān)［20］，但性別因素對兒童感染流感病毒的影響機(jī)制尚不清楚。

合并慢性基礎(chǔ)疾病的患兒更易感染流感病毒，且其因流感住院的風(fēng)險(xiǎn)更高。2020年挪威兩個(gè)流感季節(jié)針對18歲以下兒童流感住院情況的統(tǒng)計(jì)［17］和澳大利亞的一項(xiàng)針對流感合并慢性肺部疾病兒童為期10年的隊(duì)列研究［21］均指出，既往存在基礎(chǔ)疾病的患兒住院的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究亦顯示，存在1種或1種以上基礎(chǔ)疾病的流感患兒住院的風(fēng)險(xiǎn)約是無基礎(chǔ)疾病患兒的18倍，提示基礎(chǔ)疾病是兒童流感住院的重要危險(xiǎn)因素，需對此類患兒引以重視。

延遲就診無疑會(huì)增加兒童流感的住院風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果顯示：48 h內(nèi)就診的確在一定程度上可以降低住院率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)一步多因素分析的結(jié)果卻顯示，發(fā)病至首次就診時(shí)間＞48 h的患兒住院風(fēng)險(xiǎn)反而更高，考慮與流感并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒早期就診率較高有關(guān)，故這一因素對流感兒童住院的影響仍有待進(jìn)一步的控制混雜因素，深入研究。神經(jīng)氨酸酶抑制劑是治療甲型流感最常用的藥物，其通過抑制病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，阻止病毒顆粒釋放，切斷病毒擴(kuò)散鏈而發(fā)揮抗病毒的作用。且既往研究表明，發(fā)生流感樣癥狀后48 h內(nèi)開啟抗病毒藥物治療能有效降低兒童流感相關(guān)并發(fā)癥及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］，本研究顯示，48 h內(nèi)開啟抗病毒藥物治療可顯著降低患兒的住院風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減少危重癥流感的發(fā)生，提示早期開始抗病毒藥物治療的重要性。

發(fā)熱、上呼吸道感染作為兒童流感最為常見的臨床表現(xiàn)，在研究中并無顯著的特異性，上述癥狀在住院與未住院患兒間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是存在咳嗽/咳痰，抽搐/意識(shí)障礙的患兒住院率卻明顯升高，文中具有相應(yīng)癥狀的患兒均已完善影像學(xué)檢查，90%以上咳嗽/咳痰患兒診斷為肺炎，這一結(jié)果與2018年尤卡坦州的一項(xiàng)類似研究一致［23］，即下呼吸道癥狀是流感患者需要住院治療的有力預(yù)測指標(biāo)；同時(shí)亦與英國基層醫(yī)療的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果相同，即并發(fā)下呼吸道疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的流感患兒住院的風(fēng)險(xiǎn)更高［24］，提示臨床癥狀在一定程度上可以預(yù)測流感患兒的住院風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)下呼吸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的流感患兒應(yīng)及時(shí)就診、住院治療，以避免延誤病情、增加重癥流感的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，5歲以下兒童是甲型流感病毒感染的高危人群，男童、年齡＜6月齡及合并慢性基礎(chǔ)疾病是其住院的危險(xiǎn)因素，存在咳嗽/咳痰、抽搐/意識(shí)障礙的患兒住院風(fēng)險(xiǎn)更高，早期使用抗病毒藥物治療可降低其住院風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)流感疫苗的接種仍是降低流感發(fā)生率及住院率的重要舉措，2020—2021年兒童流感預(yù)防和控制的建議中指出：6月齡開始實(shí)施流感疫苗的接種，增加家庭成員流感疫苗的接種率，可有效降低兒童流感的患病率［13］，進(jìn)而降低兒童流感的住院率，提高群體的免疫力。

本文尚存在以下幾個(gè)方面的局限性，第一，未對兒童的基礎(chǔ)疾病及最終診斷進(jìn)行更為詳細(xì)的分析；第二，各變量分組組間的混雜因素難以控制，所以可能導(dǎo)致多因素分析的結(jié)果存在一定偏倚；第三，未對就診兒童的體質(zhì)指數(shù)、疫苗接種情況及流感亞型進(jìn)行分析，這些因素也可能是其重要的影響因素，故今后尚需更為全面的研究。

作者貢獻(xiàn)：劉洋、王愛斌負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋以及論文的最終撰寫；劉玉環(huán)、苗敏負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集及整理，龐琳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。