中國(guó)終末期腎病患者認(rèn)知障礙影響因素的Meta分析

張慧，楊薇，魏丹，周紫娟，鄒海歐*

本研究?jī)r(jià)值：

（1）本研究發(fā)現(xiàn)年齡高、透析齡長(zhǎng)、高血壓、腦卒中、糖尿病、合并癥指數(shù)高、抑郁、高甲狀旁腺激素（PTH）、高C反應(yīng)蛋白（CRP）、高同型半胱氨酸（Hcy）是終末期腎病（ESRD）患者認(rèn)知障礙（CI）的危險(xiǎn)因素，男性、教育程度高、血紅蛋白（Hb）高、血清白蛋白（ALB）高、血清肌酐（Cr）高是ESRD患者CI的保護(hù)因素。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員可參考本研究的結(jié)論對(duì)CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的ESRD患者進(jìn)行預(yù)防，或?yàn)槠渲朴嗎槍?duì)性的干預(yù)措施。（2）本研究發(fā)現(xiàn)，仍有一些因素如心血管病史、貧血等與ESRD患者發(fā)生CI的關(guān)系不明確，且有關(guān)透析影響因素的研究過(guò)少，因此，今后還需開(kāi)展多中心、大樣本的研究進(jìn)一步明確 ESRD患者CI的影響因素，尤其是透析、腎臟病相關(guān)因素。

慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）是目前全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2013年全球CKD患病率為8%～16%［1］。我國(guó)是CKD大國(guó)，2018年的一項(xiàng)Meta分析顯示，我國(guó)CKD未標(biāo)化患病率為12.49%［2］。終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）是由多種原發(fā)性或繼發(fā)性因素導(dǎo)致的CKD進(jìn)展到最后階段［3］，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）是目前主要的治療方案［4］。全球需要腎臟替代療法的ESRD患者有490萬(wàn)～708萬(wàn)人［5］。研究顯示，至2017年中國(guó)接受透析治療的ESRD患者超過(guò)52萬(wàn)人，ESRD已成為我國(guó)嚴(yán)重危害健康、加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問(wèn)題［6］。

除外腎臟功能的特征表現(xiàn)，研究者還發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中的發(fā)病率較高。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的PD患者CI發(fā)病率為16.8%～58.6%［7-9］，HD患者CI的發(fā)病率為51.6%～80.9%［10-11］。認(rèn)知功能對(duì)于ESRD患者尤為重要，尤其是接受維持性透析的患者，需要長(zhǎng)期進(jìn)行飲食控制，堅(jiān)持服藥和規(guī)律隨訪，均依靠較高的認(rèn)知功能。同時(shí)，CI會(huì)隨著時(shí)間進(jìn)展逐漸惡化，合并輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患者有15%的可能會(huì)進(jìn)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），83.8%的AD患者確診前2年曾被診斷為MCI，說(shuō)明MCI具有較高的AD轉(zhuǎn)化率［12］，會(huì)進(jìn)一步加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。但CI也具有一定的可逆性［13］，早期預(yù)防、早期干預(yù)可以延緩CI的進(jìn)一步發(fā)展，改善患者的認(rèn)知功能。而了解ESRD患者發(fā)生CI的影響因素，可以為篩查發(fā)生CI的高危ESRD患者、預(yù)防ESRD患者發(fā)生CI、對(duì)伴有CI的ESRD患者干預(yù)措施的制訂提供重要依據(jù)。

目前有諸多研究對(duì)ESRD患者發(fā)生CI的影響因素進(jìn)行了探索，主要包括非腎性和腎性影響因素，非腎性影響因素如年齡、性別、教育程度等，腎性影響因素如透析齡、血清肌酐（Cr）、甲狀旁腺激素（PTH）等，但其結(jié)論仍存在一定的爭(zhēng)議［14］。因此本研究旨在通過(guò)Meta分析定量整合ESRD患者CI的影響因素，為臨床預(yù)防CI的發(fā)生、延緩其進(jìn)一步發(fā)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)我國(guó)ESRD患者CI影響因素的研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年10月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)資料。英 文檢 索 詞 包 括：cognition disorders，cognition impairment，peritoneal dialysis，hemodialysis，end-stage kidney disease，chronic kidney failure，China，Chinese 等；中文檢索詞包括：認(rèn)知障礙、腹膜透析、血液透析、腎衰竭、終末期腎病、中國(guó)、中國(guó)人等。以CNKI為例，其具體檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 中國(guó)知網(wǎng)檢索策略Figure 1 Strategy for searching literature about associated factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease in CNKI database

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為橫斷面研究、隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為滿足2002年腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）標(biāo)準(zhǔn)CKD5期的ESRD患者［15］，或已經(jīng)接受PD或者HD的患者，且為中國(guó)人群；（3）暴露因素為發(fā)生了CI；（4）結(jié)局指標(biāo)為與ESRD患者CI發(fā)生相關(guān)的影響因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）會(huì)議論文；（3）綜述。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過(guò)郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、人群來(lái)源、樣本量、平均年齡、所研究的影響因素。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究選擇采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)，滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量研究［16］。橫斷面研究選擇美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括11個(gè)條目，每個(gè)條目包含“是”“否”“不清楚”，“是”計(jì)1分，“否”或“不清楚”計(jì)0分；0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質(zhì)量研究［17］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.0軟件metan模塊進(jìn)行影響因素的Meta分析，采用比值比（Odds Ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1且I2≤50%時(shí)選擇固定效應(yīng)模型，反之則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。當(dāng)單個(gè)影響因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇，采用Stata 15.0軟件繪制漏斗圖并做Egger's檢驗(yàn)描述其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)930篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入44篇文獻(xiàn)［10-11，18-59］，包括42 172例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 2 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入44篇文獻(xiàn)［10-11，18-59］，其中 40 篇為橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］，2 篇為隊(duì)列研究［49-50］，2 篇為病例對(duì)照研究［21，54］。若有≥2篇文獻(xiàn)提到同一影響因素，則提取這一因素。將44篇文獻(xiàn)所提取的31個(gè)影響因素根據(jù)其特征進(jìn)行適當(dāng)歸納分類，分為人口學(xué)及血管性因素（包括年齡、性別、教育程度、高血壓、收縮壓、高血脂、心血管病史、腦卒中）、合并癥相關(guān)因素（包括糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)、Charlson 合并癥指數(shù)、睡眠情況、抑郁）、透析與腎功能損害因素{包括透析齡、透析方式、透析頻率、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、瘦體組織質(zhì)量、血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（ALB）、Cr、PTH、全段甲狀旁腺素（iPTH）、血尿酸（UA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血磷（P）、25羥維生素D3〔25（OH）D3〕、同型半胱氨酸（Hcy）}三大類。納入的隊(duì)列研究［49-50］和病例對(duì)照研究［21，54］均為高質(zhì)量研究，橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］的質(zhì)量均在中等及以上。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2～4。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the studies included

表2 橫斷面研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（分）Table 2 Results of methodological quality evaluation of the included cross-sectional studies

表4 病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（分）Table 4 Methodological quality evaluation results of the included casecontrol studies

2.3 Meta分析結(jié)果 心血管病史、Cr、Hcy三個(gè)影響因素在各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，年齡、性別、教育程度等其他28個(gè)影響因素在各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，年齡高、透析齡長(zhǎng)、高血壓、腦卒中、糖尿病、Charlson合并癥指數(shù)高、抑郁、高PTH、高CRP、高Hcy均是我國(guó)ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。男性、教育程度高、高Hb、高ALB、高Cr均是我國(guó)ESRD患者CI的保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 中國(guó)ESRD患者CI影響因素的Meta分析結(jié)果Table 5 Meta-analysis of influencing factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的影響因素繪制漏斗圖并做Egger's檢驗(yàn)描述其發(fā)表偏倚。影響因素年齡、性別、教育程度、糖尿病、透析齡和Hb的漏斗圖整體不對(duì)稱（圖3），并結(jié)合Egger's檢驗(yàn)（P＜0.05），提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。分別對(duì)其做敏感性分析，剔除可能造成性別、糖尿病和透析齡存在發(fā)表偏倚的文獻(xiàn)后，可以明顯降低其發(fā)表偏倚，剔除前后的結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表6。而對(duì)于年齡、教育程度、Hb因素，根據(jù)敏感性分析結(jié)果剔除相關(guān)文獻(xiàn)后，仍存在發(fā)表偏倚。

表6 相關(guān)因素敏感性分析結(jié)果Table 6 Results of sensitivity analysis of cognitive impairment-related factors inChinese patients with end-stage renal disease

圖3 對(duì)ESRD患者CI影響的漏斗圖Figure 3 Funnel plot assessing the publication bias in studies of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

3 討論

CI會(huì)嚴(yán)重影響ESRD患者的治療效果和預(yù)后，如增加PD患者發(fā)生腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)等［60］，且隨著時(shí)間進(jìn)展，會(huì)增加患者死亡率［61］。本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)總結(jié)了國(guó)內(nèi)ESRD患者可能發(fā)生CI的影響因素，未來(lái)學(xué)者可以參考本文的結(jié)論，對(duì)發(fā)生CI風(fēng)險(xiǎn)較高的ESRD患者進(jìn)行早期預(yù)防，針對(duì)可逆性危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，以期維持或提高ESRD患者的認(rèn)知功能，從而改善其預(yù)后。

3.1 人口學(xué)及血管性因素與ESRD患者CI的關(guān)系 目前已經(jīng)確定的是，認(rèn)知功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減退，且教育程度越高的男性越不容易發(fā)生CI，本研究結(jié)論與其一致［62］。高血壓是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素，而收縮壓高與CI的關(guān)系還有待進(jìn)一步探究。近年的Meta分析顯示，高血壓與認(rèn)知功能的相關(guān)性有年齡依賴性［63］，中年和晚年高血壓均與認(rèn)知功能的下降有關(guān)，但中年的相關(guān)性比晚年強(qiáng)。早年發(fā)表在JAMA的文章顯示，中年高血壓，特別是未得到治療時(shí)會(huì)增加20～30年后CI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［64］。高血壓可能通過(guò)腦血管重塑促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致大腦自我調(diào)節(jié)中斷、大腦灌注減少，并限制大腦清除潛在有害蛋白質(zhì)的能力，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［65］。ESRD患者的中年人占有一定的比例，且高血壓常為其原發(fā)病，OU等［63］的研究也顯示，使用抗高血壓藥物降低了21%的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)加大對(duì)ESRD患者高血壓的控制，從而降低其中年和老年患CI的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究未得出高血脂和心血管病史與ESRD患者CI的相關(guān)性，但既往我國(guó)一篇全國(guó)范圍的隊(duì)列研究顯示心血管疾病是中國(guó)中老年人整體認(rèn)知和認(rèn)知子域低的危險(xiǎn)因素［66］。在HD人群中，WEINER等［67］的研究顯示心血管疾病與處理速度和執(zhí)行功能測(cè)試中較差的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。本研究的結(jié)論與其不一致可能和納入的研究數(shù)量較少有關(guān)。Hcy作為心血管疾病的危險(xiǎn)因子，本研究顯示其是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素，提示除了患者的病史外，其生理指標(biāo)的變化也不容忽視。腦卒中是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素，卒中后認(rèn)知障礙是CI的一種常見(jiàn)類型，且此類CI很少具有可逆性，后期的訓(xùn)練并不能改善其認(rèn)知功能［68］，因此要進(jìn)行重點(diǎn)預(yù)防。

3.2 合并癥相關(guān)因素與ESRD患者CI的關(guān)系 糖尿病是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素。ESRD患者常伴有糖尿病，CI可能發(fā)生在糖尿病的最早期階段，并因代謝綜合征而進(jìn)一步惡化，病理生理學(xué)機(jī)制主要包括胰島素信號(hào)通路、神經(jīng)炎癥通路、線粒體代謝等［69］。2019年關(guān)于我國(guó)中老年人群的橫斷面研究顯示未治療的糖尿病是CI的危險(xiǎn)因素，且此關(guān)聯(lián)在中年人中更為顯著［70］。胰島素抵抗是引起糖尿病的重要病理生理環(huán)節(jié)，在糖尿病患者中，胰島素抵抗指數(shù)是其發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素［71］，但本研究顯示在ESRD患者中其與CI的關(guān)系尚不明確。本研究顯示抑郁是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素。抑郁是一種常見(jiàn)的精神障礙癥狀，在ESRD患者中，由于病程長(zhǎng)、青壯年發(fā)病人多等原因，其發(fā)病率更是高于普通人群［72］，主要表現(xiàn)為海馬萎縮和記憶衰退［73］。雖然本研究得出失眠與ESRD患者CI的發(fā)生無(wú)關(guān)，但有研究表明，失眠和抑郁具有雙向作用，并在導(dǎo)致CI以及各認(rèn)知領(lǐng)域下降的過(guò)程中對(duì)彼此有中介作用［74］。上述疾病多為ESRD患者常見(jiàn)的合并癥，本研究也顯示Charlson合并癥指數(shù)越高，即合并癥越多的ESRD患者越容易發(fā)生CI，原因可能為合并癥越多，受損的器官越多，對(duì)認(rèn)知功能損害的可能性越大。

3.3 透析與腎功能損害與ESRD患者CI的關(guān)系 對(duì)于透析相關(guān)的因素，本研究顯示透析方式、透析頻率以及Kt/V均與ESRD患者的CI無(wú)相關(guān)性，僅透析齡長(zhǎng)是其危險(xiǎn)因素，但目前有關(guān)探究透析相關(guān)因素與CI關(guān)系的研究較少，尤其是有關(guān)透析方式和透析頻率的研究，此結(jié)論還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Kt/V與CI的相關(guān)性目前爭(zhēng)議較大，多項(xiàng)研究得出了相反的結(jié)論，尤其是國(guó)外的研究［75-77］。本研究納入的文獻(xiàn)結(jié)果更傾向于高Kt/V是CI的保護(hù)因素，考慮原因?yàn)橥肝鲈匠浞?，認(rèn)知功能越好，但仍需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證此結(jié)論。

本研究顯示高Hb、高ALB是ESRD患者CI的保護(hù)因素，但貧血、瘦體組織質(zhì)量、25（OH）D3均未顯示與CI相關(guān)。CRP和hs-CRP為常見(jiàn)的炎性指標(biāo)，本研究得出CRP是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素，hs-CRP與其相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。高PTH水平是ESRD患者CI的危險(xiǎn)因素，而高Cr是其保護(hù)因素，iPTH、血UA與其相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、炎癥和激素水平均可考慮為腎功能損害相關(guān)的因素，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、干擾腦代謝、損害神經(jīng)元等直接損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致CI［78］。但本研究得出的不同結(jié)論也建議不能僅關(guān)注某一項(xiàng)指標(biāo)，而是應(yīng)進(jìn)行全面綜合的評(píng)估。

作者貢獻(xiàn)：張慧、楊薇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；張慧進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；楊薇、魏丹進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；魏丹、周紫娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；鄒海歐負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。