中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律多層次數(shù)據(jù)挖掘研究

高雅婷 王心恒 楊勤軍 李澤庚 楊程 童佳兵

摘要 目的：基于多層次數(shù)據(jù)挖掘探索中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘（CVA）的用藥特點和組方依據(jù)。方法：檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）2008—2018年中醫(yī)藥治療CVA的文獻，建立方藥數(shù)據(jù)庫，進行頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、系統(tǒng)聚類分析、主成分因子分析。結(jié)果：納入CVA有效方藥398首，涉及中藥235味，高頻藥物為麻黃、苦杏仁、甘草、蟬蛻、地龍、僵蠶、紫菀、百部;關(guān)聯(lián)分析得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則15項，藥物組合14項;三項關(guān)聯(lián)規(guī)則52項，藥物組合16項;四項關(guān)聯(lián)規(guī)則10項，藥物組合5項;聚類分析得到13組方藥組合;因子分析得到16個公因子。結(jié)論：中醫(yī)藥治療CVA以祛風(fēng)解表，息風(fēng)解痙，祛痰平喘為大法，兼以補虛、祛濕、化瘀、通絡(luò);用藥配伍重視寒溫結(jié)合、宣降相依，調(diào)暢肺性，恢復(fù)肺氣宣降。

關(guān)鍵詞 咳嗽變異性哮喘;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;文獻研究;頻次分析;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析;因子分析

Medication Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Cough Variant Asthma（CVA） Based on Multi-level Data Mining

GAO Yating1，2，3，WANG Xinheng1，2，3，YANG Qinjun1，2，3，LI Zegeng2，3，4，YANG Cheng2，3，4，TONG Jiabing2，3，4

（1 Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China; 2 Chinese Medicine Institute for Respiratory Disease Prevention and Treatment，Anhui Academy of Chinese Medicine，Hefei 230031，China; 3 Key Laboratory of Chinese Medicine for the Prevention and Control of Major Lung Diseases of the Education Department of Anhui Province，Hefei 230031，China; 4 The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China）

AbstractObjective： To explore the medication characteristics and prescription basis of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of cough variant asthma（CVA） based on multi-level data mining. Methods： Literature on the treatment of CVA with TCM from 2008 to 2018 was searched in CNKI，Wanfang Data，VIP and CBMdisc，and a prescription database was established for frequency analysis，association rule analysis，cluster analysis and principal component analysis. Results： A total of 398 effective prescriptions for CVA were included，involving 235 Chinese medicinal materials，and the high-frequency materials were Herba Ephedrae，Semen Armeniacae Amarae，Radix Glycyrrhizae，Periostracum Cicadae，Lumbricus，Bombyx Batryticatus，Radix Asteris，and Radix Stemonae.The association rule analysis revealed two itemsets of 15 including 14 drug combinations，three itemsets of 52 including 16 drug combinations，and four itemsets of 10 including 5 drug combinations.By cluster analysis，13 prescription combinations were obtained，and the factor analysis yielded 16 common factors. Conclusion： TCM treatment of CVA focused on dispelling wind，releasing exterior，extinguishing wind，stopping convulsions，expelling phlegm，and reliving dyspnea，combined with tonifying deficiency，removing dampness，resolving stasis，and dredging collaterals.Combination of medicinal materials attached importance to cold-warm combination，ventilation-decent dependence，regulating lung function，and restoring the ventilation and decent of lung qi.

Keywords Cough variant asthma（CVA）; Multi-level data mining; Medication law; Literature research; Frequency analysis; Association rules; Cluster analysis; Factor analysis

中圖分類號：R242;R562 文獻標識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.025

咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）是以持續(xù)性咳嗽為主要或唯一癥狀的一種特殊類型的哮喘[1-2]，常由氣候變化、運動或由呼吸道感染等誘發(fā)，臨床表現(xiàn)為長期頑固性干咳，或呈持續(xù)陣發(fā)性嗆咳，常伴咽癢、鼻塞、胸悶，無明顯喘息、氣促。研究認為持續(xù)性的氣道炎癥及高反應(yīng)性與CVA發(fā)病密切相關(guān)[3]，而嗜酸性粒細胞趨化因子在其中發(fā)揮著重要作用[4-5]。目前CVA的診療方案尚無統(tǒng)一結(jié)論，臨床主要通過抗炎、止咳、舒張支氣管等對癥治療，效果欠佳，易反復(fù)，易耐受[6]。中醫(yī)學(xué)將CVA歸屬于“風(fēng)咳”“頓咳”“痙咳”等范疇。風(fēng)邪兼夾它邪干肺、肺失宣降為其直接外因;陽氣虛弱、衛(wèi)弱易感為其主要內(nèi)因[7]。中醫(yī)藥辨治CVA具有療效明顯、不良反應(yīng)小、耐受性好的優(yōu)點。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究中醫(yī)藥辨治CVA組方用藥規(guī)律，為臨床辨治CVA提供依據(jù)及規(guī)范。

1資料與方法

1.1文獻來源

以“咳嗽變異性哮喘”O(jiān)R“咳喘”O(jiān)R“風(fēng)咳”O(jiān)R“痙咳”AND“中醫(yī)”為主題詞分別檢索2008—2018年國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）中醫(yī)藥治療CVA的文獻。運用Endnote X9剔除重復(fù)的文獻，人工剔除不符合研究的文獻，得到398條數(shù)據(jù)。

1.2納入標準

研究對象為CVA，且無其他兼癥;中醫(yī)藥治療CVA的臨床研究或個人驗案研究;方藥組成完備;文獻明確提出治療有效（經(jīng)治療咳嗽消失，且停藥2周以上無復(fù)發(fā);或咳嗽消失停藥后發(fā)作次數(shù)減少、程度減輕;或癥狀顯著緩解[8]）;療法僅為中藥湯劑內(nèi)服治療。

1.3排除標準

非臨床或驗案研究的實驗型研究;系統(tǒng)評價及綜述型研究;治療方式非單一的中藥湯劑內(nèi)服，如聯(lián)合西藥、針灸等;具體藥物組成不明確或單味藥治療;治療效果不明確。

1.4數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化

利用Microsoft Office Excel 2016將文獻名稱、作者為縱坐標，方藥信息為橫坐標建立中醫(yī)藥治療CVA方藥數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)錄入過程由2人相互獨立評價，交叉核對，若存在分歧，則第三方參與討論。參照《中華人民共和國藥典》對因地域差異的藥物，如“新會皮”“川芍”;因炮制方法差異的藥物，如“煅龍骨”“姜半夏”[9];因用藥部位不同但功效基本一致的藥物，如“當(dāng)歸尾”“佛耳草”等進行規(guī)范化命名。為保證數(shù)據(jù)的準確性，以上信息的收集、錄入及規(guī)范化皆有2人獨立完成后核對統(tǒng)一。

1.5多層次數(shù)據(jù)挖掘

采用Microsoft Office Excel 2016統(tǒng)計高頻藥使用頻次、分類及代表藥物和藥物性味歸經(jīng)分布情況;然后分別采用SPSS Modeler 18和SPSS Statistic 23對前40味高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析和主成分因子分析。

1.5.1關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則是從項集之間挖掘有意義的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并尋找數(shù)據(jù)集中項之間的聯(lián)系的一種算法，其中支持度代表出現(xiàn)頻率，置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率，主要反映關(guān)聯(lián)規(guī)則的可信度[10]，提升度衡量前項與后項的關(guān)聯(lián)程度的緊密性，提升度值大于1才有意義[11]。

1.5.2聚類分析

聚類分析是根據(jù)藥物的變量特征加以歸類，將藥物之間的距離進行量化，找到客觀存在的類別，并以樹狀圖的形式清晰直觀地表示出來[12]。將高頻藥物進行聚類分析，繪制聚類樹狀圖。

1.5.3主成分因子分析

因子分析是將變量群中隱含的多層次信息進行多步驟、多層次的分析，解釋各主因子與變量之間關(guān)系的一種降維方法[13]。Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）統(tǒng)計量檢驗和Bartlett球形檢驗是因子分析的前提，KMO用于反映變量之間的偏關(guān)系數(shù)，要求其值大于0.5[14];Bartlett球形檢驗用于反映變量間的獨立性，各變量間具有獨立性則不宜進行分析。

2結(jié)果

2.1高頻藥物頻數(shù)分布

治療CVA前40味高頻藥物為麻黃、苦杏仁、甘草、蟬蛻、地龍、桔梗、僵蠶、紫菀、百部、防風(fēng)、半夏等，可歸納為止咳平喘藥、解表藥、息風(fēng)解痙藥、補虛藥、化痰藥、斂肺藥、健脾祛濕藥、清肺燥濕藥8大類。藥味以苦、辛、甘為主，藥性溫稍多，其次為寒、平，歸經(jīng)主要歸肺、脾、胃、肝經(jīng)。該結(jié)果與治療CVA處方的所有藥物的統(tǒng)計結(jié)果一致。見表1，圖1～2。

2.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥15%，置信度≥70%），得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則15條，藥對14對;得到三項關(guān)聯(lián)規(guī)則51條，藥組36組;得到四項關(guān)聯(lián)規(guī)則21條，藥組9組。通過網(wǎng)絡(luò)模塊繪制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)絡(luò)圖，線形越粗，其關(guān)聯(lián)性越大，可形象地看出麻黃、苦杏仁、甘草、地龍、桔梗、蟬蛻、僵蠶之間的關(guān)聯(lián)比較緊密。見圖3，表2～4。

2.3聚類分析

根據(jù)中醫(yī)理論知識可聚為13類，分別為麻黃、苦杏仁;僵蠶、蟬蛻、地龍;前胡、枇杷葉、紫蘇葉;紫菀、百部;桔梗、白前、荊芥;白芍、柴胡;黃芩、桑白皮、射干;川貝母、鉤藤;麥冬、南沙參、桑葉;黃芪、白術(shù);半夏、茯苓、陳皮;防風(fēng)、烏梅、五味子;甘草、細辛、當(dāng)歸。見圖4，表5。

2.4因子分析

Bartett檢驗 F =2 412.300，df=780， P <0.001，KMO=0.568>0.5，表明適合進行因子分析。進行方差最大化旋轉(zhuǎn)，特征根大于1時，累計貢獻率為62.655%;降維運算，旋轉(zhuǎn)后得到16個公因子，分別為桔梗、百部、荊芥、白前;半夏、陳皮、茯苓;麻黃、苦杏仁;蟬蛻、地龍、僵蠶;生甘草、炙甘草;防風(fēng)、黃芪、白術(shù);前胡、枇杷葉;白芍、柴胡;黃 芩、麥冬、南沙參;五味子、烏梅、細辛;紫蘇葉、牛蒡子;射干、浙貝母、枳殼;紫菀、款冬花、川貝母;紫蘇子、桑白皮、當(dāng)歸;鉤藤;桑葉。見表6。

3討論

3.1頻數(shù)歸經(jīng)分析

高頻藥物頻數(shù)分析可見治療CVA的用藥比較集中，亦說明本研究結(jié)果具有代表性。常用藥物為止咳平喘藥、解表藥、息風(fēng)解痙藥和補虛藥。止咳平喘藥藥味多為辛、苦、甘，或寒或溫，有宣肺、降肺、潤肺或清肺之效，且多具有化痰之功，主治咳喘之癥，為治療CVA的要藥。其次為解表藥，CVA發(fā)病與外邪侵襲（風(fēng)、寒、燥、火）有關(guān)，發(fā)作初期以解表散風(fēng)宣肺為主，防邪內(nèi)陷，干忤經(jīng)絡(luò)臟腑。解表藥以辛溫為主，辛溫之氣宣通表氣，升散疏脾，可解初期過用寒涼滋膩之品、過早使用鎮(zhèn)咳藥或濫用抗生素等失治誤治后壅遏肺氣之弊。息風(fēng)解痙藥主要為蟬蛻、地龍、僵蠶等蟲類藥，中醫(yī)認為CVA的痙咳、咽癢、發(fā)病急驟符合“風(fēng)盛則攣急”“風(fēng)盛則癢”的特點，蟲類藥具有走竄通達、疏逐搜剔之性，具有祛風(fēng)、通絡(luò)、祛瘀、化痰之效，治療CVA效果突出[15]。補虛藥中以補氣藥和補陰藥為主，《諸病源候論》認為：“久咳嗽者，是肺氣極虛故也?！狈翁撊站?，子盜母氣，可致脾胃不足;金水同源，最后必致肺腎兩虛、甚者耗傷腎精。總體藥味以苦為主，符合《素問·藏氣法時論》：“肺苦氣上逆，急食苦以泄之。”其次為辛、甘，反映了辛溫宣肺袪邪氣、辛開苦降梳理氣機，久病夾虛甘以補之的思想。

3.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

二項關(guān)聯(lián)規(guī)則得出支持度較高的藥對為麻黃、苦杏仁;苦杏仁、麻黃;地龍、麻黃;地龍、苦杏仁。說明麻黃、苦杏仁、地龍常相互配伍用于CVA的治療。麻黃辛溫解表、宣肺平喘，苦杏仁苦溫潤降、止咳平喘，二者宣降結(jié)合，可增平喘止咳之效。地龍咸寒降瀉，清肺平喘，息風(fēng)解痙，且性善走竄，與麻黃、苦杏仁配伍，屬寒溫并用，宣泄同施之法，共奏宣肺通絡(luò)、解痙平喘之功;僵蠶亦有此效，且兼化痰、辛散之功。三項關(guān)聯(lián)規(guī)則得出支持度較高的藥組為麻黃、苦杏仁、甘草;麻黃、苦杏仁、地龍;麻黃、苦杏仁、蟬蛻;麻黃、地龍、蟬蛻。麻黃、苦杏仁與甘草配伍為三拗湯的組成，麻黃輕陽上達，疏風(fēng)宣肺，原方不去根節(jié)，使得祛邪而不過汗耗氣傷陰;苦杏仁降氣祛痰，止咳平喘;甘草協(xié)同麻黃、苦杏仁共奏輕宣靈動，祛風(fēng)宣肺，透邪外出之功。蟬蛻甘寒輕透，祛風(fēng)解痙，與麻黃、苦杏仁配伍共奏宣肺息風(fēng)平喘止咳之功;麻黃與地龍、僵蠶配伍既辛散外風(fēng)，又可平息內(nèi)風(fēng)，能增強麻黃平喘之功，且能通行肺絡(luò)，有起沉疴之效果。四項關(guān)聯(lián)藥組主要體現(xiàn)了二、三項聯(lián)中的內(nèi)容，關(guān)聯(lián)的項數(shù)越多，體現(xiàn)的藥群越全面，且后面的關(guān)聯(lián)結(jié)果往往綜合了前面的結(jié)果[16]。如支持度較高的藥組：麻黃、苦杏仁、地龍、蟬蛻;麻黃、苦杏仁、地龍、僵蠶;麻黃、蟬蛻、僵蠶、地龍等，皆為相同藥物在二、三項關(guān)聯(lián)上進行加減。

3.3聚類分析

聚類分析共得到13個聚類結(jié)果。C1：麻黃、苦杏仁配伍同關(guān)聯(lián)規(guī)則。C2：蟬蛻，甘寒，疏風(fēng)散熱，息風(fēng)止痙;僵蠶咸辛，能疏散風(fēng)熱，息風(fēng)止痙，兼能祛風(fēng)通絡(luò)，化痰;地龍咸寒，性善走竄，可通經(jīng)活絡(luò)，清肺平喘。三藥共奏祛風(fēng)通絡(luò)，解痙平喘之功，主要應(yīng)用于久咳不止，或急性發(fā)作而喘咳較重者。國醫(yī)大師晁恩祥認為僵蠶、蟬蛻、地龍等蟲類解痙藥具有通暢走竄，搜風(fēng)剔邪的特性，因內(nèi)外風(fēng)邪侵襲導(dǎo)致的咳喘可收獲良效[17]。藥理學(xué)研究表明，蟲類藥物治療咳喘的機制主要在抗炎、抑菌、抗過敏、舒張支氣管及改善肺功能等方面[18]。C3：前胡、紫蘇葉二藥配伍寒溫結(jié)合，辛宣苦降，具有宣肺散風(fēng)、降氣化痰止咳之功，搭配枇杷葉可加強降氣化痰止咳之效，臨床可根據(jù)寒溫調(diào)整各藥劑量。C4：紫菀，溫潤苦降，下氣止咳;百部，辛開肺郁，化痰濁，苦降肺氣。二藥配伍微溫不燥，溫潤平和，順應(yīng)肺性，化痰止咳，適用于各種咳喘，尤為適合于久病長期服藥者。C5：桔梗，為肺經(jīng)氣分之藥，善開宣肺氣，祛痰;白前，降氣消痰止咳;荊芥辛香透散。三者亦為辛宣苦降，順應(yīng)肺性宣肺化痰，降氣止咳之配伍。C6：柴胡，辛散和解表里，疏肝升舉清陽，調(diào)和三焦氣機;白芍，苦酸斂陰，養(yǎng)血柔肝。二藥配伍養(yǎng)肝體，利肝用，助肺調(diào)理氣機，這與近賢秦伯未“治肺止咳，佐以調(diào)肝”理念一致。研究表明柴胡具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)咳的作用，能夠減輕氣道炎癥反應(yīng)[19]。C7：黃芩、桑白皮均能清肺泄熱，且二者配伍能燥濕、利水，尤為適宜于痰火干肺之喘咳;射干，專入肺經(jīng)，亦能降火祛痰。三藥配伍共奏清肺泄熱，祛痰平喘之功。C8：川貝母，甘寒質(zhì)潤，“下氣，化痰”（《本草匯言》），清肺止咳;鉤藤，解痙，“祛風(fēng)化痰”（《本草匯言》），對于久治不愈的咽癢咳嗽、夜間劇烈的干咳、痙攣性咳嗽效果突出[20]。二藥配伍共奏清熱潤肺化痰，解痙平喘止咳之功。C9：麥冬，養(yǎng)陰潤肺;南沙參，“補中，益肺氣”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），化痰;桑葉，輕清疏散，甘寒潤燥。三藥配伍益氣養(yǎng)陰而不助痰，祛痰止咳，可用于咳喘日久，耗氣傷陰或氣虛生痰化熱傷陰。C10：黃芪、白術(shù)配伍補益肺脾，燥濕利水消痰，培土生金。脾為生痰之源，中虛之人多為痰所擾，三藥配伍益氣健脾，袪濕消痰，可用于肺脾氣虛，痰濕內(nèi)蘊之證，肺脾氣足，則外邪難侵，痰濕得消。 C11：半夏，辛溫燥脾化濕，亦能下降肺氣;陳皮芳香醒脾，辛行苦瀉溫通，理氣健脾燥濕;茯苓，健脾利水滲濕，以杜生痰之源。三藥配伍為二陳湯的主要組成，主要起理氣健脾、燥濕化痰之功，研究表明二陳湯能明顯改善咳、痰、喘等癥狀，其機制可能與抑制MUC5AC、上調(diào)AQP5蛋白表達，調(diào)節(jié)氣道黏液高分泌有關(guān)[21]。C12：防風(fēng)，其性升散，祛風(fēng)解痙;烏梅、五味子酸收斂肺定喘。三者為過敏煎主要組成部分，共奏散收結(jié)合，袪風(fēng)解痙，斂肺定喘之功。C13：甘草，祛痰止咳;細辛，芳香透達表里上下，溫肺化痰;當(dāng)歸，《神農(nóng)本草經(jīng)》“主咳逆上氣，潤肺氣”，三藥共奏溫肺散寒，祛痰止咳之功。

3.4因子分析

因子分析結(jié)果與聚類分析結(jié)果有一定的相似性，既是對核心藥物的驗證，又起到了補充作用。如F2與C11、F3與C1、F4與C2、F8與C6結(jié)果一致，F(xiàn)1與C5、F6與C10、F7與C3、F10與F1、F9與C9結(jié)果相似，功效相似，表示此類藥物臨床常配伍使用，可為臨床藥物加減提供依據(jù)。其次也得出了一類新的藥組，F(xiàn)11：紫蘇葉，辛而微溫，藥性平和，與辛寒之牛蒡子配伍，去性取用，可增強辛散透表之功及改善外感所致咽喉不適。F12：射干、浙貝母，皆為苦寒清肺降火化痰之品，枳殼，辛散苦降，行氣消痰，三藥配伍降火消痰，適用于痰熱壅結(jié)，咳嗽聲高，咳痰黃稠，咽喉腫痛之癥。F13：紫菀、款冬花、川貝母，三藥皆為潤肺化痰止咳之品，寒溫配伍使用即可增效，亦可防止寒熱偏性。F14：紫蘇子、桑白皮、當(dāng)歸，三者皆有降氣止咳平喘之功，其中紫蘇子、桑白皮針對痰濁水飲壅肺效佳。F5：甘草、生甘草，F(xiàn)15：鉤藤，不涉及藥物配伍。

綜上所述，通過對近10年中醫(yī)藥治療CVA的方藥進行多層次的數(shù)據(jù)挖掘分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療CVA主要治法為祛風(fēng)解表，息風(fēng)解痙，祛痰平喘，隨證配伍補虛、祛濕、化瘀、通絡(luò)之品，藥物配伍方面重視寒溫結(jié)合、宣降相依，調(diào)暢肺性，恢復(fù)肺氣宣降。研究結(jié)果客觀、真實地展現(xiàn)了中醫(yī)藥治療CVA的處方用藥規(guī)律，且符合中醫(yī)藥理論，可為臨床治療CVA提供依據(jù)。

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基金項目：國家中醫(yī)藥管理局內(nèi)科氣虛病證重點研究室建設(shè)項目（國中藥函[2009]95號）;國家重大疑難疾病臨床防治中心-中醫(yī)藥防治重大疑難疾病（支氣管哮喘）能力建設(shè)項目（國中藥函[2014]146號）;安徽省教育廳高校自然科學(xué)研究重點項目（KJ2019A0469）作者簡介：高雅婷（1992.03—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治肺系病研究，E-mail：gyt0309@stu.ahtcm.edu.cn通信作者：李澤庚（1962.06—），男，碩士研究生，二級教授，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治肺系病研究，E-mail：li6609@126.com