參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎有效及安全性的系統(tǒng)評價

張敏 閆蒙蒙 陳茜楠 常茵 邢海燕

摘要 目的：系統(tǒng)評價參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎的有效性及安全性。方法：檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，收集參芪地黃湯治療狼瘡性腎炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫至2020年7月。采用RevMan 5.3進行Meta分析。結(jié)果：最終納入12項研究，共886例患者。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組（參芪地黃湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療）在改善患者臨床療效，降低24 h尿蛋白定量，降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），降低系統(tǒng)紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI），提升補體C3含量等方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P <0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。結(jié)論：參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎療效明確，且不良反應(yīng)少，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 參芪地黃湯;中醫(yī)藥;狼瘡性腎炎;有效性;安全性;隨機對照研究;系統(tǒng)評價;Meta分析

A Systematic Review of the Efficacy and Safety of Shenqi Dihuang Decoction in the Treatment of Lupus Nephritis

ZHANG Min1，YAN Mengmeng1，CHEN Qiannan1，CHANG Yin1，XING Haiyan2

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

AbstractObjective： To systematically review the efficacy and safety of Shenqi Dihuang Decoction in the treatment of lupus nephritis. Methods： PubMed，Cochrane Library，Embase，Wed of Science，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） on Shenqi Dihuang Decoction treating lupus nephritis from the establishment of the database to July 2020.RevMan 5.3 was used for Meta analysis. Results： Twelve studies were included，with a total of 886 patients.Meta-analysis showed that the experimental group（Shenqi Dihuang Decoction combined with conventional western medicine treatment） had enhanced clinical efficacy，and reduced 24 h urinary protein quantification，vascular endothelial growth factor（VEGF），and systemic lupus erythematosus disease activity index（SLEDAI），and increased content of complement C3，which were better than the conditions of the control group（ P <0.05）.In terms of safety，the occurrence of adverse reactions in the experimental group was lower than that of the control group（ P <0.05）. Conclusion： Shenqi Dihuang Decoction had a definite curative effect in the treatment of lupus nephritis，with few adverse reactions and high safety，which was worthy of clinical promotion.

Keywords Shenqi Dihuang Decoction; Traditional Chinese medicine; Lupus nephritis; Efficacy; Safety; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta analysis

中圖分類號：R289.5;R593 文獻標(biāo)識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.019

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種以全身多系統(tǒng)、多臟器受累為特征的自身免疫性疾病[1]。狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是SLE累及腎臟的嚴(yán)重并發(fā)癥，它是一種免疫復(fù)合性腎炎，是SLE死亡的主要原因[2]。據(jù)統(tǒng)計，50% ～80%的SLE患者臨床上有腎臟受累的證據(jù);腎組織活檢提示，幾乎所有SLE患者都存在不同程度的腎臟病理學(xué)損害，若不及時治療，最終可惡化成腎功能衰竭[3-4]。目前，LN尚無根治方法，西醫(yī)給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療已達成共識，但仍存在緩解率低、易復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)明顯等問題。近年來中西醫(yī)結(jié)合診療LN效果明顯，具有增強療效、改善患者預(yù)后及緩解免疫抑制劑不良反應(yīng)等多方面作用。參芪地黃湯作為純中藥湯劑，近年來廣泛用于LN的治療，目前已有較多參芪地黃湯治療LN的臨床研究報道，但研究存在質(zhì)量、樣本量等方面的限制，臨床參考有一定的局限性，且目前仍缺乏參芪地黃湯治療LN的系統(tǒng)評價，因此，本研究采用系統(tǒng)評價方法，評估其用于LN的有效性及安全性，以期為參芪地黃湯的臨床安全合理使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索

運用計算機在所選數(shù)據(jù)庫中檢索所需文獻，文獻內(nèi)容主要為參芪地黃湯治療狼瘡性腎炎的隨機對照試驗。所選數(shù)據(jù)庫有PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年7月。同時手工檢索各相關(guān)領(lǐng)域期刊、雜志作為補充。檢索方式為主題詞與自由詞聯(lián)合檢索。中文檢索詞包括：參芪地黃湯、狼瘡性腎炎、隨機對照試驗等;英文檢索詞包括：Shenqi Dihuang Decoction、Lupus nephritis、Randomized controlled trial。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2研究對象根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為狼瘡性腎炎的患者，不限制性別、年齡、種族。

1.2.3干預(yù)措施對照組采用單純的西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯，主方為：生黃芪20 g、黨參15 g、熟地黃15 g、山茱萸12 g、山藥20 g、白術(shù)12 g、牡丹皮12 g、茯苓15 g、車前子20 g（包煎）、金錢草20 g、澤瀉12 g、魚腥草30 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g。

1.2.4質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

納入研究的質(zhì)量評價運用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具進行[5]，并采用改良Jadad評分量表進行評價，4～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述、動物實驗、回顧性研究及重復(fù)發(fā)表的文獻和試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)中狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997年、2008年、2010年）[6-8]，且有明確的腎臟損害（24 h尿蛋白總量持續(xù)≥0.5 g/d或尿蛋白在++以上），或出現(xiàn)細胞管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒、管狀或混合型管型）[9];符合中醫(yī)氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.5文獻篩選和資料提取

由2名研究人員編制資料提取表，進行篩選文獻、數(shù)據(jù)提取、交叉核對，意見有分歧時通過討論或交給第三方來評判。提取內(nèi)容包括：1）研究題目、第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表時間等;2）研究對象的基線資料和疾病情況;3）對照組及觀察組的干預(yù)措施;4）結(jié)局指標(biāo);5）偏倚風(fēng)險評價的要素。結(jié)局指標(biāo)為：1）臨床療效;2）腎功能指標(biāo)：24 h尿蛋白定量（24 hU-TP）、血肌酐（Scr）;3）血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）;4）LN活動指標(biāo)：補體C3、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI）;5）不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，分類變量采用比值比（Odds Ratio，OR），連續(xù)性變量采用均方差（Mean Difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，當(dāng) P >0.10， I 2≤50%時，表明組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析;當(dāng) P <0.10， I 2>50%時，表明組間有異質(zhì)性，可采用隨機效應(yīng)，異質(zhì)性較高可采用亞組分析進行處理。 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢索出相關(guān)文獻540篇，經(jīng)過逐步篩選，最終納入12篇文獻，均為中文文獻。見圖1。納入研究的病例基本資料見表1。

2.2納入研究的質(zhì)量評估1）隨機抽樣及分組方案：5項研究提及使用隨機數(shù)字表法[11，17-20]，故評價為低風(fēng)險，其余7項研究均提及隨機分組但未具體描述[12-16，21-22]，故評價為不清楚。2）分配方案隱藏：12項研究均未提及。3）對患者和醫(yī)生實施盲法：12項研究對照組均未提及是否采用盲法，故評 價為不清楚風(fēng)險。4）對結(jié)果評價實施盲法：12項研究均沒有實施盲法，9項研究的結(jié)果均為實驗室檢查[12-13，15，17-22]，采用盲法與否不影響其結(jié)果，故評價為低風(fēng)險;3項研究包含中醫(yī)證候積分的主觀評定[11，14，16]，故評價為不清楚風(fēng)險。5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)：12項均無不完整結(jié)果數(shù)據(jù)。6）選擇性的報告結(jié)果：1項研究結(jié)果與預(yù)先說明的結(jié)果不一致[12]，評價為高風(fēng)險，其余研究結(jié)果全部報告。7）其他偏倚：12項研究均不清楚。所有研究改良Jadad評分均為≥3的較高質(zhì)量研究。見圖2。

2.3Meta分析

2.3.1臨床療效

9項研究報道了臨床療效[11-14，16-18，21-22]，根據(jù)臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)不同進行亞組分析。其中6項采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)[11，13，16-18，21]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=1.02， P =0.96， I 2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=5.77，95%CI為3.10～10.74， P <0.000 01）;1項研究采用《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》的臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)[12]，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P =0.000 4）;其余2項研究采用其他評定標(biāo)準(zhǔn)[14，22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=0.14， P =0.71， I 2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=10.03，95%CI為2.22～45.43， P =0.003），參芪地黃湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善患者臨床癥狀方面優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.2腎功能

2.3.2.124 hU-TP

5項研究報道了24 hU-TP[11-13，18，21]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=79.23， P <0.000 01， I 2=95%，采用隨機效應(yīng)模型。根據(jù)療程差異做出亞組分析，結(jié)果顯示，1）2個月[11，21]：MD=-0.75，95%CI為-1.59～0.08， P =0.08，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2）3個月[13，18]：MD=-0.89，95%CI為-1.07～-0.71， P <0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3）6個月[12]：1項研究在治療6個月時降低24 hU-TP有統(tǒng)計學(xué)意義（ P =0.001）。在療程2個月時，觀察組降低24 hU-TP效果與對照組相當(dāng)，隨著用藥時間延長，在3個月、6個月時，觀察組降低24 hU-TP優(yōu)于對照組。見圖4。

2.3.2.2Scr

6項研究報道了Scr[11-13，15，18，20]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=6.99， P =0.22， I 2=29%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD=-7.72，95%CI為-9.65～-5.79， P <0.000 01，觀察組降低Scr優(yōu)于對照組。見圖5。

2.3.3VEGF

6項研究報道了VEGF[13，15，18-20，22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=3.24， P =0.66， I 2=0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD=-31.80，95%CI為-34.52～-29.08， P <0.000 01，觀察組降低VEGF優(yōu)于對照組。見圖6。

2.3.4LN活動指標(biāo)

2.3.4.1補體C3

2項研究報道了補體C3[15，21]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=0.28， P =0.60， I 2=0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD=0.18，95%CI為0.14～0.21， P <0.000 01，觀察組升高補體C3優(yōu)于對照組。見圖7。

2.3.4.2SLEDAI

7項研究報道了SLEDAI[11，13，15-16，18-19，22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，Chi2=40.72， P <0.000 01， I 2=85%，采用隨機效應(yīng)模型。根據(jù)療程差異做出亞組分析，結(jié)果顯示：1）2個月[11，16]：MD=-3.86，95%CI為-4.90～-2.82， P <0.000 01，2組間有統(tǒng)計學(xué)意義;2）3個月[13，15，18-19，22]：MD=-3.09，95%CI為-3.64～-2.54， P <0.000 01，觀察組降低SLEDAI療效優(yōu)于對照組。見圖8。

2.3.5安全性分析

納入的12項研究中有8項研究報道了不良反應(yīng)[11-15，17，20，21]。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生事件明顯少于對照組，參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療不良反應(yīng)發(fā)生情況少，安全性好。見表2。

3討論

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，LN的發(fā)生增加了終末期腎病的發(fā)病率和死亡的風(fēng)險。LN的主要誘因是自身抗原-抗體免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜及基底膜區(qū)，導(dǎo)致腎功能惡化。因此，有效延緩腎功能進展、減輕狼瘡活動是治療LN的關(guān)鍵。研究表明，SLE患者血清VEGF表達水平升高，且發(fā)生在腎臟損傷的患者較未累及者表達水平更高。VEGF主要表達于腎組織足細胞及集合管，而在正常對照組，VEGF表達較低[23]。補體廣泛分布在血清、組織液和細胞膜的表面，是一種具有調(diào)理吞噬、溶解細胞、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)。補體C3抗體是參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡臟器損害的主要免疫因子，研究表明，當(dāng)臟器受到系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及時，補體C3可高強度地沉積于系膜區(qū)和毛細血管壁上[24]。補體C3水平越低，LN患者越容易感染[25]。因此，有效調(diào)控VEGF、補體C3水平，可延緩狼瘡活動的進展。

在中醫(yī)學(xué)中，LN歸屬于“溫毒發(fā)斑”“蝴蝶斑”“陰陽毒”等范疇，為本虛標(biāo)實之證，以脾腎虧虛為本，濕熱、濁毒、血瘀為標(biāo)[26]，脾腎虧虛，血虛絡(luò)滯，則溫毒易于蘊結(jié);溫毒熾盛，燔灼氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛之證[27]。臨床上基于其基本病機的復(fù)雜性及激素引起不良反應(yīng)的考慮，常予以參芪地黃湯加減治療，以益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎為主，兼以清熱利尿解毒，有效地治療該證?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的有效成分黃芪甲苷可通過保護腎小球基底膜的電荷及機械屏障、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、改善腎內(nèi)氧自由基的氧化損傷、降低腎組織轉(zhuǎn)化生長因子mRNA的表達，降低尿蛋白、減輕腎纖維化[28]。黨參的有效成分黨參多糖可調(diào)節(jié)腎陰虛大鼠血清內(nèi)抗氧化因子的含量，減輕炎癥反應(yīng)[29]。熟地黃、山藥、山茱萸可促進蛋白質(zhì)的合成，且具有降壓降脂等功效;牡丹皮可開放球小動脈，減輕腎小球內(nèi)壓，延緩腎衰竭，這些調(diào)節(jié)作用均有利于改善LN患者機體的內(nèi)環(huán)境趨向穩(wěn)態(tài)[30-31]。

本研究主要評價參芪地黃湯加減治療LN的療效及安全性，結(jié)果顯示：參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)西藥在改善LN患者的臨床療效，延緩腎功能，降低VEGF，減輕狼瘡活動方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療。參芪地黃湯的安全性較好，其聯(lián)合西藥使用不良反應(yīng)發(fā)生較僅使用西藥的對照組少，且不良反應(yīng)少，可能具有減輕糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑不良反應(yīng)的作用。

本研究具有一定的創(chuàng)新性，參芪地黃湯用于治療LN的系統(tǒng)評價尚屬首例，對于指導(dǎo)臨床安全合理用藥具有重要參考價值，但也存在一定的局限性：1）納入的12項研究中僅有5項研究提及隨機數(shù)字表法，其余研究均未具體描述隨機化方法及分配隱藏;2）納入研究療程的差異性、基礎(chǔ)治療藥物的不一致可能導(dǎo)致異質(zhì)性的存在。

4結(jié)論

參芪地黃湯加減對LN患者臨床療效、延緩腎功能進展、減輕狼瘡活動性均優(yōu)于常規(guī)西藥治療;且不良反應(yīng)小，安全性較好。但由于本評價納入研究質(zhì)量有限，期待今后國內(nèi)研究更加注重對研究方法學(xué)的報道，有更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床隨機雙盲對照試驗納入系統(tǒng)評價，從而提高其有效性和安全性的證據(jù)級別。

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（2020-09-06收稿本文編輯：張雄杰）

基金項目：河南省中醫(yī)管理局國家中醫(yī)臨床研究基地科研專項（2018JDZX090）;河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項課題（2017ZY2057）作者簡介：張敏（1995.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治腎臟疾病的研究，E-mail：zhangmin0807@126.com通信作者：邢海燕（1972.04—），女，博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腎臟疾病的臨床及研究工作，E-mail：hnxinghaiyan@126.com