基于糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和空腹血糖的妊娠期糖尿病預(yù)測(cè)模型的研究

朱 倩, 宋 艷, 陳 君

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 檢驗(yàn)科, 上海, 200092)

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次出現(xiàn)的因糖耐量異常而引起的糖尿病，多發(fā)于妊娠中晚期，對(duì)孕婦及胎兒有嚴(yán)重的危害[1]。GDM發(fā)病率逐漸升高，且有向孕早期發(fā)展的趨勢(shì)[2]。研究[3]顯示，目前中國(guó)的GDM發(fā)生率高達(dá)17.6%。臨床上通常于孕24～28周進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)來(lái)診斷孕婦是否患有GDM, 但此方法需要多次采血，操作繁瑣，甚至?xí)刮幢话l(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重GDM孕婦因攝糖量過(guò)高，危及自身及胎兒健康，且空腹血糖(FBG)僅能反映瞬時(shí)血糖水平[4]。糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)是反映一段時(shí)間內(nèi)血糖平均水平的重要指標(biāo)，不易受其他因素干擾，在臨床上得到廣泛應(yīng)用[5]。為避免OGTT的局限性，本研究基于孕早、晚期的HbA1c、GA和FBG, 建立GDM預(yù)測(cè)模型，探究GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以期為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2021年6月在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)及分娩的孕婦3 132例。3 132例孕婦均為排除孕前糖尿病、甲狀腺和肝腎疾病等可能影響檢測(cè)結(jié)果的研究對(duì)象。其中GDM孕婦共2 070例(GDM組)，所有GDM孕婦均符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]: 對(duì)于過(guò)往不清楚患有糖尿病的孕婦，在妊娠24～28周進(jìn)行診斷性的75 g口服OGTT。若滿(mǎn)足FBG≥5.1 mmol/L、1 h后血糖≥10.0 mmol/L和2 h后血糖≥8.5 mmol/L這3項(xiàng)中的任意1項(xiàng)，則可以診斷為GDM。所有孕婦均簽署知情同意書(shū)，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

GDM組2 070例孕婦平均年齡(29.86±3.65)歲; 孕周(36.69±2.85)周; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.71±2.37) kg/m2; 孕前體質(zhì)量(65.34±8.32) kg。另隨機(jī)抽取同期血糖正常的孕婦1 062例為非GDM組，年齡(30.33±3.17)歲; 孕周(36.35±2.48)周; BMI為(22.09±2.74) kg/m2; 孕前體質(zhì)量(63.47±7.81) kg。2組孕婦年齡、孕周、孕前體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組孕婦BMI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組孕婦一般資料比較

1.2 方法

本研究采用高效液相色譜分析法(日本東曹Tosoh G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀)測(cè)定HbA1c; 采用己糖激酶法(日立LABOSPECT 008AS全自動(dòng)生化分析儀)測(cè)定FBG; 采用液態(tài)酶法(日立7180全自動(dòng)生化分析儀)測(cè)定GA。所有指標(biāo)測(cè)定均符合標(biāo)準(zhǔn)操作流程，確保結(jié)果具有可靠性和準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 孕期不同階段HbA1c、GA和FBG水平比較

2.1.1 孕早期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較: 孕早期GDM組GA、FBG水平高于非GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.62、7.92,P<0.001)。2組HbA1c指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.39,P=0.166), 見(jiàn)表2。

表2 孕早期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較

2.1.2 孕晚期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平的比較: 孕晚期GDM組HbA1c、GA和FBG水平均高于非GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.12、3.13、21.13,P<0.001、P=0.002、P<0.001), 見(jiàn)表3。

表3 孕晚期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較

2.2 基于HbA1c、GA、FBG的GDM預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

2.2.1 孕早期GDM預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建: 將HbA1c、GA、FBG作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，取α=0.05進(jìn)行Logistic回歸分析，建立GDM預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示孕早期GA、FBG為GDM發(fā)生的主要影響因素(P<0.001), 優(yōu)勢(shì)比(OR)分別為2.489、6.865, 見(jiàn)表4。

表4 孕早期GDM預(yù)測(cè)模型的Logistic回歸分析

2.2.2 孕晚期GDM預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建: 孕晚期構(gòu)建GDM預(yù)測(cè)模型的方法同孕早期，結(jié)果顯示HbA1c、GA、FBG均為GDM發(fā)生的影響因素(P<0.001),OR分別為3.459、1.668和13.018, 見(jiàn)表5。

表5 孕晚期GDM預(yù)測(cè)模型的Logistic回歸分析

2.3 基于ROC曲線的GDM預(yù)測(cè)模型的效果

分析

2.3.1 孕早期GDM預(yù)測(cè)模型的效果分析: 為驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，本研究對(duì)預(yù)測(cè)模型的結(jié)果進(jìn)行效果分析。結(jié)果顯示，孕早期HbA1c、GA、FBG的AUC分別為0.61、0.70、0.82, 最佳切點(diǎn)值分別為5.58%、13.29%、4.68 mmol/L, 此時(shí)HbA1c敏感度和特異度分別為40.03%和83.68%; GA敏感度和特異度分別為74.83%和68.36%; FBG敏感度和特異度分別為82.69%和69.18%。由2.2.1可知，孕早期GA、FBG為GDM發(fā)生的主要影響因素，而HbA1c的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，因此選擇聯(lián)合預(yù)測(cè)的指標(biāo)為GA和FBG。聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.92, 與各單獨(dú)指標(biāo)的AUC相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); GA、FBG聯(lián)合預(yù)測(cè)的敏感度和特異度分別為98.70%和73.68%, 具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表6、圖1。

表6 孕早期HbA1c、GA、FBG及聯(lián)合預(yù)測(cè)效果比較

HbA1c: 糖化血紅蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。圖1 孕早期HbA1c、GA、FBG及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線

2.3.2 孕晚期GDM預(yù)測(cè)模型的效果分析: 根據(jù)2.2.2結(jié)果顯示，孕晚期聯(lián)合預(yù)測(cè)的指標(biāo)為HbA1c、GA和FBG。孕晚期的ROC曲線顯示, HbA1c、GA、FBG單獨(dú)指標(biāo)相應(yīng)的AUC分別為0.76、0.66、0.84, 最佳切點(diǎn)值分別為6.98%、12.62%、5.25 mmol/L, 此時(shí)HbA1c敏感度和特異度分別為77.52%和73.28%; GA敏感度和特異度分別為36.71%和98.29%; FBG敏感度和特異度分別為85.40%和69.23%。聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高達(dá)0.95, 與各單獨(dú)指標(biāo)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), HbA1c、GA、FBG聯(lián)合預(yù)測(cè)的敏感度和特異度分別為88.71%和98.68%。見(jiàn)圖2、表7。

HbA1c: 糖化血紅蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。圖2 孕晚期HbA1c、GA、FBG及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線

表7 孕晚期HbA1c、GA、FBG及聯(lián)合預(yù)測(cè)效果比較

3 討 論

目前, GDM的發(fā)生已趨于年輕化，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，將嚴(yán)重危害孕婦及胎兒的健康，導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局[7]。研究[8]表明，孕婦在孕期會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，引起胰島素敏感性下降和糖處理能力下降，這是GDM的主要發(fā)病原因。因此選擇一種方便、準(zhǔn)確的監(jiān)控GDM的方法尤為重要。

OGTT在臨床上是診斷GDM的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但容易使嚴(yán)重GDM孕婦錯(cuò)過(guò)早期最佳干預(yù)期，且攝糖造成的即時(shí)血糖急劇升高存在潛在危害性。學(xué)者[9]提出，檢測(cè)GDM孕婦的HbA1c可以改善不良妊娠結(jié)局。HbA1c是由紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的血糖相結(jié)合而產(chǎn)生，其含量與血糖濃度和血糖與血紅蛋白接觸的時(shí)間有關(guān)，因此不受抽血時(shí)的血糖濃度、是否注射胰島素等因素影響，可以有效反映其近8～12周的平均血糖水平，已成為篩查GDM的重要指標(biāo)[10-11]。但HbA1c的半衰期較長(zhǎng)，無(wú)法檢測(cè)出短期的平均血糖水平，其結(jié)果容易受到時(shí)間跨度的影響[12]，故目前關(guān)于HbA1c的研究通常集中在孕晚期。王亞虹等[13]提出了檢測(cè)糖化血清蛋白(GSP)監(jiān)控血糖水平，由于GSP的半衰期較短，通常能反映患者近2～3周的平均血糖水平，且不受檢測(cè)時(shí)血糖的影響，因此更適合近期血糖水平的測(cè)定。但GSP的檢測(cè)結(jié)果容易受患者血清中其他蛋白的影響，從而影響檢測(cè)準(zhǔn)確性[14]。GA作為從GSP中提取的物質(zhì)，合成速度較血紅蛋白速度更快，其半衰期為2～3周，能夠較好地反映近期的血糖水平，且檢測(cè)結(jié)果不易受其他蛋白影響，因此越來(lái)越受到臨床的青睞[15]。多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)已經(jīng)成為GDM的研究趨勢(shì)[16]。相關(guān)研究[17]指出，血糖升高的情況出現(xiàn)越早，對(duì)孕婦和胎兒的危害就越大。因此在早期對(duì)孕婦進(jìn)行篩查并及時(shí)干預(yù)，可以有效降低GDM的發(fā)生率，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，從而保障孕婦及胎兒的安全。

本研究結(jié)果顯示, GDM組孕婦在孕早期的GA和FBG水平均顯著高于非GDM組(P<0.001), 這與既往研究[18]結(jié)果相似，而2組HbA1c水平差異不顯著(P>0.05), 說(shuō)明相比于HbA1c, GA對(duì)近期2～3周的血糖波動(dòng)更加敏感，是一種更為適合孕早期的檢測(cè)指標(biāo); 其次，對(duì)比孕晚期GDM組和非GDM組的HbA1c、GA和FBG的結(jié)果可知, 2組3種指標(biāo)的水平均有顯著差異(P<0.05), 與相關(guān)研究[19-20]的結(jié)論類(lèi)似。HbA1c的顯著性水平較GA更高，說(shuō)明在孕晚期HbA1c能夠更好地反映血糖水平，可以作為孕晚期GDM監(jiān)控的重要指標(biāo)。此外，研究[21]發(fā)現(xiàn)BMI與FBG、HbA1c具有相關(guān)性，這可能是一般資料中GDM組和非GDM組BMI存在顯著差異的原因。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證孕期不同階段時(shí)各指標(biāo)對(duì)GDM的影響，本研究建立了基于HbA1c、GA、FBG的GDM預(yù)測(cè)模型。預(yù)測(cè)模型顯示，孕早期GA和FBG為GDM發(fā)生的主要影響因素，其OR分別為2.489(95%CI為2.003 5～3.091 1)和6.865(95%CI為2.795 5～16.856 3), 結(jié)合系數(shù)β>0, 表明GA和FBG越高則GDM發(fā)生概率越高; 孕晚期HbA1c、GA、FBG均是GDM發(fā)生的影響因素, HbA1c和FBG的OR分別為3.459(95%CI為2.504 2～4.773 8)和13.018(95%CI為4.671 1～36.280 1), 顯著高于GA的OR1.668(95%CI為1.266 5～2.192 4) ,提升孕晚期HbA1c較GA對(duì)模型的影響更大。

最后，本研究通過(guò)ROC曲線分析來(lái)驗(yàn)證模型的效果，結(jié)果顯示孕早期GA單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)的AUC為0.70, 最佳切點(diǎn)值為13.29%, 當(dāng)孕早期GA高于該切點(diǎn)值時(shí)，表明發(fā)生GDM的概率較高，應(yīng)盡早干預(yù)[22]; FBG單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)的AUC為0.82, 最佳切點(diǎn)值為4.68 mmol/L，魏鴻等[23]研究認(rèn)為孕早期FBG對(duì)GDM的預(yù)測(cè)具有重要作用，其最佳切點(diǎn)值為4.59 mmol/L, 與本研究結(jié)果接近; 而HbA1c單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)對(duì)應(yīng)的AUC為0.61，其特異性雖然較高，但敏感度僅為40.03%, 若單獨(dú)使用該指標(biāo)容易發(fā)生漏診的情況[24]。上述結(jié)果說(shuō)明GA和FBG是孕早期GDM預(yù)測(cè)的極顯著指標(biāo)，且GA既可彌補(bǔ)HbA1c對(duì)近期血糖敏感性的不足，又可避免OGTT的潛在危害性。孕晚期GA、HbA1c、FBG對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.66、0.76、0.84, 可以看出此階段HbA1c預(yù)測(cè)效果優(yōu)于GA。當(dāng)HbA1c高于最佳切點(diǎn)值6.98%、GA高于12.62%或者FBG高于5.25 mmol/L時(shí)，建議進(jìn)一步加強(qiáng)孕產(chǎn)婦的體征監(jiān)測(cè)。孕早、晚期聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為0.92和0.95, 顯著高于任一單獨(dú)指標(biāo)檢測(cè)的AUC(P<0.05), 且敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值水平也更高，特別是孕早、晚期的敏感度高達(dá)98.70%和88.71%, 說(shuō)明綜合運(yùn)用多指標(biāo)的測(cè)定可以更好地提高預(yù)測(cè)GDM的準(zhǔn)確性[25], 對(duì)GDM的篩查和診斷具有意義。

綜上所述，基于HbA1c、GA和FBG的GDM預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效果。由于孕早、晚期各指標(biāo)的結(jié)果具有差異性，可以針對(duì)孕期不同階段，合理側(cè)重研究和聯(lián)合運(yùn)用各種指標(biāo)，從而為臨床上GDM的診斷和治療提供參考。但FBG聯(lián)合GA、HbA1c作為GDM的預(yù)測(cè)手段，能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)的OGTT診斷標(biāo)準(zhǔn)暫無(wú)科學(xué)定論，仍需開(kāi)展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。