輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的神經(jīng)可塑性及臨床研究進(jìn)展

近年來，研究發(fā)現(xiàn)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(Supplementary motor area, SMA)不僅參與運(yùn)動(dòng)的計(jì)劃、啟動(dòng)和執(zhí)行

，還參與語言的處理及精神疾病的調(diào)節(jié)

，具有重要的臨床意義。目前常借助功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)

、腦電圖

等神經(jīng)影像及神經(jīng)電生理手段探索SMA與多種功能相關(guān)的可塑性機(jī)制。經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)因兼具安全性及有效性，近年來已成為指南推薦的用于運(yùn)動(dòng)障礙、失語、精神疾病等方面的新型康復(fù)治療技術(shù)

。當(dāng)前以SMA為靶點(diǎn)的TMS研究備受關(guān)注。本研究將從運(yùn)動(dòng)、語言、精神等功能方面切入，對(duì)SMA可塑性的機(jī)制研究及以SMA為作用靶點(diǎn)的TMS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SMA定義與功能

SMA位于額上回的背內(nèi)側(cè)皮質(zhì)(Brodmann 皮質(zhì)分區(qū) 6c)，最初由Penfield和Welch提出這一概念

。過去幾十年的研究認(rèn)為SMA至少包括兩個(gè)在解剖學(xué)和功能上不同的亞區(qū)：前部(pre-SMA)和后部(SMA proper)，主要由橫跨前聯(lián)合的垂直線來界定

。SMA的功能最早在運(yùn)動(dòng)相關(guān)的研究中被發(fā)現(xiàn)。SMA是運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，一方面參與運(yùn)動(dòng)行為的啟動(dòng)，如運(yùn)動(dòng)的計(jì)劃和執(zhí)行

，另一方面參與運(yùn)動(dòng)行為的控制

。其中，SMA-proper與運(yùn)動(dòng)功能更加密切相關(guān)。

在20世紀(jì)中葉已經(jīng)有學(xué)者提出了主要的失語癥分類系統(tǒng)，但尚未有報(bào)道將SMA作為與語言相關(guān)的腦區(qū)。隨著神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)SMA在各種語言任務(wù)中被激活，逐漸的，SMA在語言和言語產(chǎn)生過程中具體發(fā)揮怎樣的功能進(jìn)入研究人員的視野

。在精神疾病如強(qiáng)迫癥相關(guān)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中，SMA同樣扮演著重要角色。強(qiáng)迫癥的確切病因目前尚不清楚，但有研究顯示，強(qiáng)迫癥患者的某些皮層區(qū)域過度活躍，特別是該環(huán)路中起關(guān)鍵作用的SMA

。SMA的功能不斷被挖掘。研究表明，SMA不僅參與各種運(yùn)動(dòng)、語言任務(wù)，而且還參與認(rèn)知任務(wù)

。某些障礙如呼吸困難、尿失禁和泌尿系統(tǒng)疼痛等可能也與SMA的受損有關(guān)

。

口譯研究興起于第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束之后。二戰(zhàn)后，紐倫堡國際法庭大規(guī)模使用同聲傳譯，標(biāo)志著同聲傳譯的誕生，也吸引了學(xué)界的注意。20世紀(jì)70年代，以塞萊斯科維奇（Seleskovitch）和勒代雷（Lederer）為代表的法國高級(jí)翻譯學(xué)校的一批學(xué)者創(chuàng)立了釋意理論，開啟了口譯理論研究的先河。而后，隨著口譯實(shí)踐的豐富，釋意理論逐漸顯露出其缺陷，對(duì)形式的重視開始出現(xiàn)。意義與形式兩者，在口譯中究竟孰重孰輕？

時(shí)至今日，當(dāng)年的情景在他的腦中已經(jīng)模糊，就連那紅筆圈出的“唐門”兩個(gè)字，也幾乎快要遺忘了，但是現(xiàn)在，唐門的人竟突然找上門來，是為哪般？

2 神經(jīng)可塑性研究技術(shù)方法

3.1 運(yùn)動(dòng)相關(guān)的研究 rsfMRI研究發(fā)現(xiàn)，SMA通過調(diào)節(jié)大腦半球間的相互作用參與運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備和雙手協(xié)調(diào)過程

。SMA proper的半球間連通性在運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備期間根據(jù)即將到來的運(yùn)動(dòng)是否需要雙手協(xié)調(diào)而特定調(diào)節(jié)。當(dāng)需要雙手協(xié)調(diào)時(shí)，SMA proper會(huì)對(duì)左右半球間功能連接產(chǎn)生積極的推動(dòng)作用。另一項(xiàng)研究也為SMA的半球依賴雙側(cè)運(yùn)動(dòng)影響提供了證據(jù)

。該研究表明，與左半球TMS相比，在刺激右半球時(shí)，會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的干擾，基線和刺激之間的差異更顯著，也支持大腦半球間存在運(yùn)動(dòng)控制的差異。SMA的功能連通性與運(yùn)動(dòng)行為控制之間還存在顯著的正相關(guān)

。對(duì)健康受試者SMA進(jìn)行刺激，姿勢行為的改變與連續(xù)爆發(fā)模式(continuous TBS，cTBS)引起的大腦遠(yuǎn)額頂葉區(qū)域的激活有關(guān)

。此外，cTBS還使得靶區(qū)局部(SMA與左額下回)的功能連接性下降

，而SMA與雙側(cè)中央旁回之間的功能連接性增強(qiáng)

，且低頻重復(fù)TMS(repetitive TMS, rTMS)也增加SMA與左側(cè)中央旁回的功能連接

。在多發(fā)性硬化患者的踝背屈運(yùn)動(dòng)任務(wù)中，fMRI顯示僅SMA出現(xiàn)顯著激活，彌散張量成像顯示半球間SMA的結(jié)構(gòu)連接可能與雙任務(wù)(步態(tài)運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知任務(wù)同時(shí)進(jìn)行)中的行走有關(guān)

。在老年人雙任務(wù)步行中，SMA與前額葉區(qū)域的功能連接性更強(qiáng)

。此外，大量證據(jù)表明，SMA與帕金森病(Parkinson's disease，PD)運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尤其是步態(tài)障礙

。Pinto等

曾報(bào)告在PD患者正電子發(fā)射斷層掃描成像上觀察到SMA過度激活，然而最近在PD運(yùn)動(dòng)障礙患者中觀察到SMA興奮性的異常降低

，SMA和殼核之間功能連接增強(qiáng)

，推測這可能是與基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路產(chǎn)生的正反饋減少有關(guān)

。Ji等

研究應(yīng)用cTBS刺激PD患者SMA后，運(yùn)動(dòng)癥狀的改善與左側(cè)蒼白球體積增大有關(guān)，可能是通過調(diào)節(jié)涉及SMA-蒼白球通路的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)環(huán)路來實(shí)現(xiàn)。另一項(xiàng)研究表明對(duì)SMA進(jìn)行高頻rTMS可使異常的大腦連接模式正?；瘉砀纳撇綉B(tài)障礙

?？偟膩碚f，SMA是運(yùn)動(dòng)行為啟動(dòng)和控制的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，目前對(duì)PD運(yùn)動(dòng)障礙患者SMA的可塑性研究日漸成熟，未來仍需深入探討TMS對(duì)PD患者產(chǎn)生效應(yīng)的機(jī)制，并可逐步研究其他引起運(yùn)動(dòng)障礙的疾病，如多發(fā)性硬化等。

3.4 其他 神經(jīng)成像研究表明，在執(zhí)行各種認(rèn)知任務(wù)時(shí)，如空間工作記憶、算術(shù)任務(wù)，SMA是活躍的。在視覺運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)任務(wù)中，刺激pre-SMA與學(xué)習(xí)成績改善相關(guān)，而刺激SMA proper則與執(zhí)行速度相關(guān)

。當(dāng)健康受試者SMA被TBS干擾后，SMA神經(jīng)元活動(dòng)中斷，導(dǎo)致努力感知能力持續(xù)下降

。盡管SMA廣泛用于認(rèn)知相關(guān)的研究，但研究焦點(diǎn)較分散，因此還需集中探索SMA在認(rèn)知方面中的作用。另外，在健康受試者中，SMA的興奮性與呼吸模式的改變相關(guān)

。高頻rTMS(5 Hz)縮短了吸氣時(shí)間，減少了通氣；而cTBS不影響通氣，但延長呼氣時(shí)間。盆底肌肉疾病也可能與SMA功能障礙有關(guān)。Yani等

發(fā)現(xiàn)SMA是盆底肌肉在運(yùn)動(dòng)皮層的主要表征區(qū)域，SMA激活與盆底肌激活相關(guān)，對(duì)SMA的神經(jīng)調(diào)節(jié)或可改善慢性泌尿系統(tǒng)疾病。由此可見SMA參與多種不同功能的活動(dòng)，但當(dāng)前對(duì)SMA可塑性的機(jī)制仍未完全闡明，尚無完整的理論基礎(chǔ)，未來還需不斷探索、進(jìn)一步完善。

3.3 精神疾病相關(guān)的研究 SMA在精神疾病方面的研究主要集中于強(qiáng)迫癥的機(jī)制探索及治療。強(qiáng)迫癥患者的執(zhí)行功能，一個(gè)重要組成部分是認(rèn)知靈活性，通常通過任務(wù)切換來捕捉。研究發(fā)現(xiàn)在任務(wù)轉(zhuǎn)換過程中SMA和pre-SMA出現(xiàn)激活和異常，被認(rèn)為是強(qiáng)迫癥認(rèn)知靈活性缺損的重要原因

。另一組成部分是反應(yīng)抑制，即抑制思想和行動(dòng)的能力，與包括pre-SMA、額葉下回和丘腦底核的主要神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)

。De等

發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者在抑制任務(wù)中pre-SMA募集增加，提示pre-SMA極度活躍是強(qiáng)迫癥的一種神經(jīng)認(rèn)知內(nèi)表型。Mantovani等

的研究提示抑制SMA對(duì)緩解強(qiáng)迫癥癥狀有特異性作用。抑制SMA可能導(dǎo)致強(qiáng)迫癥患者過度興奮的右半球短期“正?；?，減少SMA與皮質(zhì)下區(qū)域的功能連接，從而幫助患者更好地處理侵入性的想法、沖動(dòng)和強(qiáng)迫。簡而言之，在強(qiáng)迫癥相關(guān)的皮質(zhì)環(huán)路中SMA異常激活。通過對(duì)SMA可塑性的探索，可為強(qiáng)迫癥的治療提供理論依據(jù)。

3 SMA的可塑性研究

研究大腦網(wǎng)絡(luò)功能和結(jié)構(gòu)連接的方法多種多樣，目前常用fMRI

、彌散張量成像

、腦電圖等手段觀察SMA區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的可塑性

。靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI, rsfMRI)不僅可以識(shí)別靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)，還可以觀察到靜息狀態(tài)下在空間上不同區(qū)域之間的同步激活。這項(xiàng)技術(shù)在神經(jīng)和精神疾病的機(jī)制研究、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮重要作用

。近年來，rsfMRI已成為SMA可塑性的研究中最常使用的工具之一。

3.2 語言相關(guān)的研究 SMA在語言和言語中的作用并不容易確定。目前普遍認(rèn)為pre-SMA似乎與語言密切相關(guān)，而SMA proper則主要與言語有關(guān)。pre-SMA被稱為“語音起始區(qū)”

，在語音準(zhǔn)備、聲道運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)、詞匯選擇、言語計(jì)劃的產(chǎn)生和排序過程中起著關(guān)鍵作用。有rsfMRI研究曾報(bào)告，在語言轉(zhuǎn)換任務(wù)中，健康受試者pre-SMA被激活

。SMA-proper在詞匯發(fā)音

、啟動(dòng)、時(shí)序控制和語音監(jiān)控中具有重要作用

，健康受試者在語音及語義兩個(gè)任務(wù)中都表現(xiàn)出激活。值得注意的是，Peck等

研究發(fā)現(xiàn)在pre-SMA和SMA proper交界處有一個(gè)共同的激活中心區(qū)域(即中央SMA)，與僅使用運(yùn)動(dòng)或語言的任務(wù)相比，同時(shí)進(jìn)行這兩項(xiàng)任務(wù)時(shí)該區(qū)域的激活程度最高，可能是由于在執(zhí)行復(fù)雜任務(wù)時(shí)，pre-SMA和SMA proper之間的協(xié)作性增強(qiáng)。最近，Girish等

證實(shí)，在該區(qū)域檢測到對(duì)腦腫瘤患者的運(yùn)動(dòng)區(qū)和語言區(qū)產(chǎn)生可靠的靜息狀態(tài)功能連接。未來還需深入研究如何準(zhǔn)確的定義中央SMA，挖掘其潛在的功能。目前對(duì)SMA與語言功能相關(guān)的研究多是納入健康受試者，十分缺乏對(duì)語言障礙患者SMA可塑性的探索。未來可進(jìn)一步結(jié)合rsfMRI和TMS，探討SMA在語言障礙方面的作用。

以上我們對(duì)敘事語體和描寫語體的句型特征進(jìn)行了一個(gè)簡單的分析，發(fā)現(xiàn)在主謂句型中，動(dòng)詞性謂語句是典型的敘事語體句型，而名詞性謂語句、形容詞性謂語句、主謂謂語句等非動(dòng)詞性謂語句都是常見的描寫語體句型。謂語是句子的核心，人們?cè)趯?shí)際表達(dá)中，選擇動(dòng)詞性謂語或者非動(dòng)詞性謂語，必定受到語體功能特征的制約，句型的選擇也是語體特征的一種表現(xiàn)。

改造低壓隔板汽封及軸封為鐵素體汽封和鐵素體接觸式汽封，葉頂正反1～4級(jí)汽封為可退讓式汽封，葉頂正反5、6級(jí)汽封還是采用蜂窩汽封。所有間隙均按廠家設(shè)計(jì)值下限調(diào)整。

此外，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理研究常常與TMS技術(shù)相結(jié)合

，以觀察神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的有效連接和激活情況。TMS作為非侵入性腦刺激方法之一，通過無創(chuàng)、安全的方式誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性，研究大腦與行為之間的關(guān)系。這一獨(dú)特性質(zhì)導(dǎo)致了基于大腦功能各個(gè)方面的突破性發(fā)現(xiàn)，尤其是θ爆發(fā)模式刺激(Theta burst stimulation, TBS)因單次較短暫的刺激時(shí)間(40s或200s)可引起30～60min的皮質(zhì)興奮性變化，從而影響大腦功能重組

，被越來越多地用于調(diào)控SMA功能及治療多種神經(jīng)、精神疾病。

4 以SMA為TMS作用靶點(diǎn)的臨床研究

4.1 運(yùn)動(dòng)相關(guān)的研究 SMA在運(yùn)動(dòng)活動(dòng)中的重要作用為運(yùn)動(dòng)障礙的研究提供了神經(jīng)影像學(xué)支持?；谝陨献C據(jù)，使SMA成為TMS治療PD運(yùn)動(dòng)障礙患者的常用刺激靶點(diǎn)之一。在隨機(jī)對(duì)照研究中，與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)相比，SMA是TMS治療PD更合適的有效刺激靶點(diǎn)

。在TMS刺激SMA后凍結(jié)次數(shù)有明顯減少的趨勢，且凍結(jié)步態(tài)有顯著改善，而刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的改善不明顯。Ji等

對(duì)PD患者左側(cè)SMA進(jìn)行cTBS，發(fā)現(xiàn)早在cTBS治療1周后即出現(xiàn)PD量表評(píng)估上的改善，且療效可維持8周。這一治療方案起效迅速，療效持久。Ma等

、Mi等

的研究均表明以SMA為靶點(diǎn)的高頻rTMS也可以作為治療PD步態(tài)障礙的一種輔助方式，對(duì)改善異常步態(tài)具有長期效應(yīng)。值得注意的是，Shirota等

曾探討不同頻率rTMS刺激PD患者SMA的療效，結(jié)果表明高頻rTMS對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀只有短暫的改善，而低頻rTMS有長期的有益效果。Richard等

對(duì)22名健康受試者SMA進(jìn)行cTBS，分析了步態(tài)起始過程的兩個(gè)階段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制SMA的功能活動(dòng)導(dǎo)致預(yù)期性姿勢調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間縮短，肌肉活動(dòng)提前和增強(qiáng)；同時(shí)還促進(jìn)了執(zhí)行過程中肌肉的共同激活，并縮短了比目魚肌站立活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。

因此，當(dāng)前研究表明以SMA作為TMS治療靶點(diǎn)，可以有效改善運(yùn)動(dòng)障礙中PD患者的步態(tài)，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化刺激方案，提高治療效率，并可研究對(duì)其他原因?qū)е碌倪\(yùn)動(dòng)障礙的療效。

4.2 語言相關(guān)的研究 因SMA在語言及言語處理的多個(gè)過程中具有重要功能，逐漸吸引了研究人員的注意。最近，Zhu等

對(duì)健康受試者pre-SMA進(jìn)行cTBS，干擾其功能，結(jié)果顯示刺激后健康受試者圖片命名能力下降，表明pre-SMA在一般的語言執(zhí)行功能中扮演重要角色。與此相似的是，Dietrich等

發(fā)現(xiàn)健康受試者在句子復(fù)述任務(wù)中的言語理解表現(xiàn)較差，可能是通過改變pre-SMA的抑制功能，從而影響在編碼成語義/語用有意義的消息之前消除錯(cuò)誤的語音材料。以上研究表明，SMA可能是TMS調(diào)控語言功能的潛在有效靶點(diǎn)。但這方面的研究尚處于初步階段，在諸如失語癥的研究中尚未發(fā)現(xiàn)以SMA為TMS治療靶點(diǎn)的療效與作用機(jī)制相關(guān)報(bào)道。近五年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注SMA在語言功能方面的作用，未來可以研究TMS作用于SMA引起的語言相關(guān)區(qū)域內(nèi)、區(qū)域間功能連接變化，以及探討語言障礙的作用機(jī)制和療效。本團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行一項(xiàng)基于rsfMRI觀察健康受試者在不同TBS刺激方案后的行為學(xué)及影像學(xué)改變的研究，并進(jìn)一步探索TBS刺激卒中后失語癥患者SMA的療效及語言網(wǎng)絡(luò)功能連接。

4.3 精神疾病相關(guān)的研究 rTMS已被提出作為難治性強(qiáng)迫癥治療的替代方案

。根據(jù)Rehn等的薈萃分析，作為強(qiáng)迫癥相關(guān)的皮質(zhì)功能障礙環(huán)路的關(guān)鍵區(qū)域，與其他靶點(diǎn)相比，SMA是最常見的、似乎是最有效的刺激靶點(diǎn)

。近年研究中，在SMA上應(yīng)用低頻rTMS治療強(qiáng)迫癥顯示出不同的臨床效果。一方面，低頻rTMS作用于SMA似乎對(duì)強(qiáng)迫癥患者無效，至少對(duì)嚴(yán)重且耐藥的強(qiáng)迫癥是無效的。Pelissolo等

對(duì)40名患者pre-SMA進(jìn)行低頻rTMS治療，發(fā)現(xiàn)基線與刺激4周后的Yale-Brown強(qiáng)迫量表評(píng)分在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間無顯著差異，與2018年的研究結(jié)果是一致的

。最近，Harika-Germaneau等

首次使用cTBS治療耐藥性強(qiáng)迫癥患者，觀察到與假刺激組相比，cTBS治療組的Yale-Brown強(qiáng)迫量表得分無顯著差異，表明cTBS刺激難治性強(qiáng)迫癥患者的pre-SMA無明顯療效，進(jìn)一步證實(shí)抑制性TMS對(duì)難治性強(qiáng)迫癥的治療無效。另一些研究人員持不同看法。Hawken等

對(duì)22名強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行為期6周的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)低頻rTMS可改善強(qiáng)迫癥癥狀，降低Yale-Brown強(qiáng)迫量表評(píng)分，且這種療效能夠維持6周。在Lee等

、Mantovani等

的研究中也觀察到強(qiáng)迫癥患者癥狀得到顯著改善并持續(xù)受益，也表明在SMA進(jìn)行低頻rTMS是一種有效、安全的治療方法。綜上，SMA成為當(dāng)前TMS治療強(qiáng)迫癥最常用的靶點(diǎn)，但是對(duì)強(qiáng)迫癥的療效存在爭議，不同TMS模式、刺激參數(shù)(如治療劑量、頻率、持續(xù)時(shí)間等)的治療可能產(chǎn)生不同效果，尋找最佳療效的理想刺激方案是未來的目標(biāo)。

5 小結(jié)

總而言之，SMA在大腦網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)重要地位，是潛在的TMS有效治療靶點(diǎn)，在運(yùn)動(dòng)、語言、精神等多個(gè)功能方面起著不可或缺的作用。但目前所見僅冰山一角，仍需借助先進(jìn)的技術(shù)手段不斷探索SMA的神經(jīng)可塑性，構(gòu)建系統(tǒng)的理論體系；并開展高質(zhì)量臨床研究，提供以SMA為作用靶點(diǎn)的TMS治療方案，以期豐富治療方式，為臨床治療提供有利的補(bǔ)充。

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