迷走神經(jīng)刺激術在腦卒中康復領域的臨床應用與機制研究進展

據(jù)統(tǒng)計，腦卒中已成為導致我國國民死亡、殘疾的首要原因，且超70%患者遺留不同類型、程度的功能障礙

。盡管康復技術不斷進步，如何快速高效地恢復患者功能障礙依然是腦卒中康復領域的難題。迷走神經(jīng)刺激術(Vagus Nerve Stimulation，VNS)作為一項經(jīng)典的神經(jīng)調控技術，既往主要用于難治性癲癇、疼痛與抑郁癥等

。近年來，許多研究提示VNS可能也適用于腦卒中康復

。本文對VNS對腦卒中后多種功能障礙的臨床應用、可能的作用機制、優(yōu)勢及不足之處進行綜述，旨為腦卒中康復治療提供新思路。

4）滿足《水文巡測規(guī)范》（SL195-2015）4.2.4條 a要求，水位流量關系經(jīng)單值化處理后水位流量關系線呈單一線，流量定線達到本標準規(guī)定的允許誤差，故該站流量可實行巡測。

1 VNS在腦卒中康復領域的臨床應用

1.1 VNS在腦卒中后運動障礙中的應用 90%的腦卒中患者存在運動障礙，主要表現(xiàn)為不同程度肌力下降、肌張力異常及關節(jié)活動范圍受限等

。運動障礙不僅對腦卒中患者的步行能力、獨立生活能力有著重要影響，也是影響腦卒中患者整體恢復和功能獨立的關鍵因素

。近年來，越來越多的臨床研究提示，VNS有助于腦卒中后運動功能恢復。

Dawson等

將21例腦卒中患者隨機分為2組，對照組患者接受常規(guī)康復治療，治療組患者在此基礎上加用VNS，與對照組相比，治療組患者Fugl-Meyer上肢運動功能評定量表(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity Scale,FMA-UE)評分有顯著提高。隨后，Dawson等

對對照組患者進行6周的VNS，并隨訪1年，結果顯示2組患者FMA-UE評分平均增加了9.2分，提示VNS可能還具有“長時程效應”。Kimberley等

招募17例腦卒中患者隨機分為對照組與治療組，對照組患者接受常規(guī)康復治療，治療組患者在此基礎上加用VNS，治療組和對照組的治療有效率分別為88%和33%。

分析師預測、投資機會與投資強度..................................................................................................................馮戈堅 張曉倩 王建瓊（41）

1.1 研究對象 本研究選取青島市某三甲醫(yī)院規(guī)范化培訓護士162名作為研究對象。納入標準為2016年醫(yī)學院校畢業(yè)入院工作、完成2年規(guī)范化培訓的本科學歷護士。其中，男33名、女129名，年齡(25.04±1.18)歲。

近年來，非侵入性VNS逐漸進入臨床試驗。Capone等

將14例慢性腦卒中患者隨機分為2組，對照組患者接受常規(guī)機器人訓練，治療組患者在此基礎上加用經(jīng)皮左耳VNS，治療組患者上肢運動功能顯著提高。Redgrave等

招募13名亞急性腦卒中患者進行左耳VNS聯(lián)合康復訓練，結果表明FMA-UE評分平均增加17.1分，患者肢體功能改善。最近，Wu等

將21例亞急性腦卒中伴上肢運動功能障礙患者隨機分為2組，對照組予以常規(guī)康復訓練，試驗組在此基礎上行經(jīng)點狀電極刺激左側耳甲，2組患者的FMA-UE均有改善，試驗組改善更明顯。

2.3 增強神經(jīng)突觸可塑性 VNS增強神經(jīng)突觸可塑性是卒中后功能恢復的主要機制。刺激頸部迷走神經(jīng)可以通過迷走神經(jīng)傳入纖維激活腦干孤束核，進一步激活基底核和藍斑神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在整個大腦皮層釋放神經(jīng)遞質，如乙酰膽堿和去甲腎上腺素；同時，VNS還增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和堿性成纖維細胞生長因子水平，共同增強神經(jīng)突觸可塑性，促進大腦網(wǎng)絡重組和神經(jīng)再生

。卒中后吞咽障礙的研究提出，一方面刺激頸部迷走神經(jīng)可以促進神經(jīng)突觸連接，增強食管運動誘發(fā)電位，誘發(fā)吞咽

；另一方面考慮到迷走神經(jīng)解剖特點，即從上神經(jīng)節(jié)至腹腔，可分為咽支、喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)等，其中咽支支配咽與軟腭的肌群；喉上神經(jīng)外支支配咽縮肌和環(huán)甲??；喉返神經(jīng)支配內(nèi)喉肌，推測經(jīng)頸迷走神經(jīng)刺激也可直接下傳至吞咽相關肌群誘導吞咽。

2.1 抗炎效應 腦卒中后可引起廣泛的神經(jīng)炎癥反應。VNS通過激活膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應，起到神經(jīng)保護的作用。研究顯示，迷走神經(jīng)通過激活小膠質細胞的α7煙堿型乙酰膽堿受體釋放乙酰膽堿，還上調缺血半影區(qū)過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，下調促炎基因，抑制促炎介質(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β)的產(chǎn)生，抑制免疫細胞活化，從而減小腦缺血梗死范圍，減輕神經(jīng)元損傷，促進卒中后的功能恢復

。Ay等

對腦梗塞的大鼠進行非侵入性VNS和偽刺激，與對照組相比，VNS組大鼠的孤束核激活作用增強，激活的小膠質細胞數(shù)和炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-α)的細胞數(shù)均明顯減少，再次證實了VNS的抗炎效應。

目前迷走神經(jīng)刺激改善卒中后吞咽障礙的臨床研究甚少。一項個案報道對延髓背外側梗死后嚴重吞咽困難并接受鼻飼6個月的女性進行為期6周的經(jīng)皮VNS，治療結束后患者完全經(jīng)口進食，食道上段X線檢查造影劑可自由通過食管上段括約肌

。一項臨床研究報道了迷走神經(jīng)磁刺激改善卒中后吞咽障礙中的療效。Lin等

將28例腦卒中后吞咽障礙患者隨機分為治療組和對照組。治療組予以左側乳突部5 Hz，共600脈沖的磁刺激，對照組予以偽刺激，為期2周。在治療前后分別通過誤吸量表及澳大利亞治療結果量表評分、X線造影、環(huán)咽肌運動誘發(fā)電位評估患者吞咽功能，結果提示迷走神經(jīng)磁刺激可有效改善卒中后吞咽障礙，干預后無嚴重并發(fā)癥或不良反應。

2.2 血腦屏障完整性 血腦屏障的破壞和水腫的形成在腦卒中后神經(jīng)功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。VNS可以保護血腦屏障破壞，縮小腦梗死體積，減輕損傷腦區(qū)的神經(jīng)功能缺陷。Yang等

建立大鼠腦梗塞模型后分別予以非侵入性VNS和偽刺激，與對照組相比，VNS組磁共振顯示梗死面積明顯縮小，病變區(qū)血腦屏障轉移率明顯降低，且與梗死面積的縮小呈空間相關性；此外，組織免疫學顯示血清免疫球蛋白G漏出量顯著降低，提示VNS保護微血管中的血管緊密連接蛋白免受破壞。此外，Chen等

使用雙光子成像證明，VNS改善了大鼠大腦皮質微梗死后的血腦屏障完整性。

2 VNS改善卒中后功能障礙的可能機制

1.2 VNS在腦卒中后吞咽障礙中的應用 29%～81%的腦卒中患者存在吞咽障礙，表現(xiàn)為不同程度的進食障礙、吞咽嗆咳和流涎，易合并脫水、營養(yǎng)不良、吸入性肺炎等，嚴重時導致死亡

。目前常用的治療方法如傳統(tǒng)吞咽訓練、球囊導管擴張術等改善卒中后吞咽障礙的療效有限

；VNS作為新型輔助技術，近年來在卒中后吞咽障礙的臨床治療中展開應用。

1.3 VNS在腦卒中后感覺障礙中的應用 約11%～74%的腦卒中患者遺留感覺功能障礙，以觸覺、溫度、本體感覺和痛覺異常為特征

。肢體的運動和感覺功能障礙往往是同時存在的，若感覺障礙可能會阻礙卒中患者運動功能恢復，日常生活中肢體執(zhí)行能力顯著下降。幾項研究初步證實VNS可改善卒中后感覺功能障礙。Kilgard等

報道一名卒中后感覺功能障礙患者接受植入式VNS聯(lián)合上肢多模式觸覺療法后顯著改善觸覺閾值、關節(jié)位置感和立體識別能力，提出VNS聯(lián)合感覺刺激可能是促進慢性卒中患者神經(jīng)可塑性和感覺恢復的一種新方法。基于這一結果，Baig等

對12例慢性缺血性腦卒中患者進行6周的經(jīng)左耳VNS聯(lián)合特定運動任務訓練，頻率25Hz、電流強度為患者最大耐受強度、脈寬100μs；研究表明，非侵入性VNS結合運動訓練后上肢感覺和運動功能均得到改善。

2016年及2017年水稻季各處理全生育期Kc多數(shù)在1.1左右，W1N1F2和W1N1F1處理的Kc在1.0左右。N0處理下2016年水稻季的Kc大于2017年水稻季，而N1處理下則小于2017年水稻季。而不同灌溉模式和施肥次數(shù)對Kc的影響則沒有一定的規(guī)律。

2.4 其他機制 其他研究顯示，除上述可能機制外，VNS可能通過激活神經(jīng)元和星形膠質細胞、增加腦缺血半暗帶miR-210表達，從而抑制腦細胞凋亡和氧化應激反應起到神經(jīng)保護作用

。研究發(fā)現(xiàn)，VNS還可能增強生長分化因子11、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和血管內(nèi)皮生長因子等血管生成因子的表達，誘導內(nèi)皮細胞增殖，刺激血管生成，增加腦血流量，從而縮小梗死體積，改善神經(jīng)功能

。

3 VNS的優(yōu)勢與不足之處

VNS用于腦卒中康復治療具有獨特的優(yōu)勢。首先，VNS不僅有助于腦卒中后運動、吞咽、感覺功能的恢復

，對腦卒中意識

、認知障礙

，乃至焦慮抑郁可能也具有潛在的應用價值

，具有單一靶點刺激，多重獲益的優(yōu)勢。其次，VNS具有抗癲癇療效，對合并癲癇的腦卒中患者友好

。

然而，VNS用于腦卒中康復治療仍存在一些問題。首先，傳統(tǒng)的VNS系有創(chuàng)手術，技術要求高、并發(fā)癥多，臨床應用受限

；非侵入性VNS依然昂貴，且技術尚不成熟

；迷走神經(jīng)磁刺激雖是有益的嘗試，但僅是個案報道，相關機制、安全性與有效性均需進一步探討。其次，雖然有部分研究已證實了VNS有助于改善患者運動、吞咽與感覺功能，但療效評價多局限于半定量指標，相關療效還缺乏神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像等定量指標的進一步證實。再次，如其它神經(jīng)調控技術一樣，不同的刺激參數(shù)的VNS所發(fā)揮的療效可能不同

，不同類型的腦卒中功能障礙的最佳刺激參數(shù)，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見，仍有待更多研究繼續(xù)探討。

4 小結

綜上，盡管在臨床應用方面還有很多問題亟待解決，但現(xiàn)有的研究表明VNS有助于改善腦卒中患者的功能障礙，提高患者生活質量。傳統(tǒng)的VNS因其固有的劣勢，臨床使用受限，非侵入性VNS與迷走神經(jīng)磁刺激是未來更具潛力的發(fā)展方向。隨著上述技術的發(fā)展與成熟，VNS有望成為腦卒中康復領域又一有效的輔助策略，使這項經(jīng)典的神經(jīng)調控技術在新的領域煥發(fā)出新的活力。

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