基于真實(shí)世界肝炎患者人群特點(diǎn)和茵梔黃顆粒治療的用藥特征分析

張強(qiáng) 王志飛 謝雁鳴 李利尋 莊嚴(yán)

摘要 目的：基于真實(shí)世界電子病歷數(shù)據(jù)分析茵梔黃顆粒治療肝炎患者的人群特點(diǎn)及用藥特征。方法：選取中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于國內(nèi)16家三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的醫(yī)療數(shù)據(jù)集成倉庫，從中抽取2010年6月至2016年6月中至少使用1次茵梔黃顆粒治療肝炎患者的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入1 383例肝炎患者，男女比例約3∶1，年齡45～65歲。在診斷信息顯示乙型病毒性肝炎（675例，61.69%）及濕熱內(nèi)蘊(yùn)證候（67例，53.17%）患者最多。給藥途徑為口服，單日劑量12～18 g，療程為3 d較多。合并西藥主要為甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑聯(lián)合使用，合并中藥主要為苦黃注射液，感冒清熱顆粒、柴胡注射液。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，茵梔黃顆粒+苦黃注射液+甘草酸+胸腺肽用于治療急性黃疸型病毒性肝炎、病毒性肝炎高膽紅素血癥;茵梔黃顆粒+苦黃注射液+甘草酸+亮菌甲素用于肝內(nèi)膽汁淤積肝炎;清熱劑多與肝、膽疾病治療藥，系統(tǒng)抗菌藥，免疫促進(jìn)藥，與胃酸分泌藥，系統(tǒng)抗病毒藥等合并使用。結(jié)論：真實(shí)世界中茵梔黃顆粒常用于中老年人群的病毒性肝炎的治療，臨床可與清熱劑的中藥和肝膽病藥物、抗菌藥、免疫促進(jìn)藥等西藥聯(lián)合使用，對(duì)改善病毒肝炎等臨床癥狀、恢復(fù)肝功能及預(yù)防病并發(fā)癥有明顯療效。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界數(shù)據(jù);茵梔黃顆粒;肝炎;用藥特征;醫(yī)院信息系統(tǒng);電子病歷;關(guān)聯(lián)規(guī)則;中醫(yī)藥

Population Characteristics and Medication Characteristics of Hepatitis Patients Treated with Yinzhihuang Granules Based on the Real World

ZHANG Qiang1，WANG Zhifei1，XIE Yanming1，LI Lixun1，ZHUANG Yan2

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Naval General Hospital of the People′s Liberation Army，Beijing 100048，China）

Abstract Objective：To analyze the population characteristics and medication characteristics of hepatitis patients treated with Yinzhihuang Granules based on real-world electronic medical records.Methods：The present study adopted the integrated warehouse of medical data constructed by the Institute of Basic Research in Clinical Medicine，Chinese Academy of Chinese Medical Sciences based on the hospital information system（HIS） of 16 tertiary hospitals in China，and extracted the information of hepatitis patients who received Yinzhihuang Granules at least once from June 2010 to June 2016 for statistical analysis.Results：A total of 1 383 cases of hepatitis aged 45～65 years were included，with the male to female ratio of 3∶1.As shown in the diagnostic information，the patients with viral hepatitis B（n=675，61.69%） and dampness-heat internal accumulation syndrome（n=67，53.17%） accounted for large proportions.In terms of administration route and dosage，the protocol of oral administration of Yinzhihuang Granules at 12～18 g per day with the course of treatment of 3 days was frequently employed.Yinzhihuang Granules were mainly used in combination with western medicines，such as glycyrrhizic acid，thymosin，and pantoprazole，and Chinese medicines such as Kuhuang Injection，Ganmao Qingre Granules，and Chaihu Injection.According to the association rule results，the drug combination of Yinzhihuang Granules+Kuhuang Injection+glycyrrhizin+thymosin was used against acute icteric viral hepatitis and viral hepatitis hyperbilirubinemia，and Yinzhihuang Granules+Kuhuang Injection+glycyrrhizic acid+armillarisin A against intrahepatic cholestatic hepatitis.Heat-clearing agents were mostly used in combination with drugs for hepatobiliary diseases，systemic antibacterial agents，immune boosters，drugs for gastric acid secretion，and systemic antiviral agents.Conclusion：In the real world，Yinzhihuang Granules are often used in the treatment of viral hepatitis in the middle-aged and elderly people，and show good efficacy in relieving clinical symptoms，improving liver functions，and preventing disease complications in combination with heat-clearing Chinese medicines and western medicines such as drugs for hepatobiliary diseases，antibacterial agents，and immune boosters.

Keywords Real-world data; Yinzhihuang Granules; Hepatitis; Medication characteristics; Hospital information system; Electronic medical records; Association rule; Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R289.5;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.025

肝炎是全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，嚴(yán)重危害著人類的生命健康[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國各類肝炎病患者累計(jì)人數(shù)達(dá)到近2億人，每年用于診療的費(fèi)用上千億元，約20%存在過度醫(yī)療現(xiàn)象[2]。目前西醫(yī)治療肝炎主要以抗炎、保肝、退黃等對(duì)癥支持治療為主，但因其長期用藥會(huì)導(dǎo)致耐藥性和腎功能損害，疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后也并不理想，因此，尋求更為有效而安全的藥物具有重要意義。

中醫(yī)藥因其個(gè)性化的辨證治療，在肝炎的綜合治療中發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。茵梔黃顆粒是茵陳、梔子、黃芩和金銀花的提取物經(jīng)現(xiàn)代工藝制成的中成藥，具有清熱解毒、利濕退黃之功效，適用于肝膽濕熱所致黃疸以及各種急、慢性肝炎或其他型重癥肝炎的綜合治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茵梔黃顆?？捎行Ц纳聘闻K膽紅素的代謝、降低膽紅素的水平、降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平[3]。在臨床上茵梔黃顆粒被廣泛用于新生兒黃疸、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等肝炎的綜合治療[4-6]。為了充分掌握茵梔黃顆粒在臨床治療肝炎患者的人群和臨床應(yīng)用情況，本文對(duì)真實(shí)世界中茵梔黃顆粒治療肝炎的電子醫(yī)療病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，總結(jié)茵梔黃顆粒治療肝炎臨床應(yīng)用特點(diǎn)，探索聯(lián)合用藥規(guī)律，為該藥的精準(zhǔn)臨床定位、完善說明書內(nèi)容及臨床合理用藥提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 研究數(shù)據(jù)源于全國16家三甲綜合醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2010年6月至2016年6月，從中抽取茵梔黃顆粒治療肝炎的患者信息。患者信息包括住院記錄表、西醫(yī)診斷信息表、中醫(yī)診斷信息表、醫(yī)囑信息表、聯(lián)合用藥表的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化 由于研究使用的數(shù)據(jù)來源于不同的醫(yī)院，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)結(jié)構(gòu)、診斷名稱及單位存在一定差異，為便于統(tǒng)計(jì)分析，需要對(duì)患者的信息進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理。采用人工智能匹配和人工復(fù)核相結(jié)合的方法，對(duì)患者信息進(jìn)行統(tǒng)一編碼，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷表中主要診斷為肝炎的患者;2）至少使用過一次茵梔黃顆粒治療肝炎的患者;3）治療結(jié)局為治愈、好轉(zhuǎn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）提取的關(guān)鍵信息嚴(yán)重缺失的患者;2）數(shù)據(jù)信息明顯錯(cuò)誤的患者。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立與數(shù)據(jù)的規(guī)范

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所采用多源異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的抽取、轉(zhuǎn)換和加載技術(shù)，將各醫(yī)院數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行離散標(biāo)準(zhǔn)化，進(jìn)一步形成一體化數(shù)據(jù)倉庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)的規(guī)范 西醫(yī)疾病診斷名稱參照WHO制定的《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD10）編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。中醫(yī)證候參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化?；瘜W(xué)藥品名稱采用藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類法編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。中成藥名稱參照《國家醫(yī)保藥品目錄》編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)患者的基本信息、診斷信息、給藥信息等進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析。通過Apriori算法構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)模型，運(yùn)用Clementine 12.0軟件對(duì)合并藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法，找到使用頻率較高的肝炎人群合并用藥方案。在以下2種中西藥聯(lián)合用藥模式中，每種模式按支持度進(jìn)行排序。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法，找到使用頻率較高的合并用藥藥物類別的規(guī)律。在以下2種中西藥聯(lián)合用藥藥物類別模式中，每種模式按支持度進(jìn)行排序。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 茵梔黃顆粒治療肝炎的患者共1 383例，缺失47例，男女比例約3∶1。患者年齡最小不滿1歲，最大為86歲，平均年齡（46.98±16.21）歲，中位數(shù)50歲?；颊吒髂挲g段都有分布，以45～65歲為最多，514例，占37.17%，其次為18～45歲，351例，占25.38%。在入院方式中，門診患者最多，共1 214例，占肝炎總?cè)藬?shù)的87.78%，其次為急診患者141例，占肝炎總?cè)藬?shù)的10.20%。在入院病情中，病情一般者841例，占60.81%，其次為病情急者278例，占20.10%，病情為危者有80例，占肝炎總?cè)藬?shù)的5.78%，可見肝炎患者入院病情多數(shù)為一般，由門診入院治療。見表1。

2.2 診斷信息 在真實(shí)世界中茵梔黃顆粒治療肝炎的西醫(yī)診斷中，診斷較多的是乙型病毒性肝炎（61.69%）、丙型病毒性肝炎（10.23%），其次藥物性肝炎、肝炎后肝硬化和酒精性肝炎。而肝炎的中醫(yī)證候中以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證最多。見表2。

2.3 給藥信息 在給藥途徑上，茵梔黃顆粒說明書中給藥途徑為口服，在本研究中用藥途徑為口服者最多，共1 345例（97.32%），符合說明書要求，而通過胃管注入途徑給藥者僅有3例（2.68%）。在給藥劑量上，單次給藥量平均（6.32±11.53）g，中位數(shù)為6 g，小于6 g者占最多，共1 300例（96.65%）;單日給藥量平均為（12.11±7.73）g，中位數(shù)為9.50 g，12～18 g最多，共516例（38.36%）;茵梔黃顆粒肝炎患者平均用藥療程（5.22±7.02）d，中位數(shù)為2 d，小于3 d的患者最多，共674例（50.22%）。茵梔黃顆粒單次給藥量為6 g（2袋），單日劑量2～3袋，用藥療程為一般在3 d以內(nèi)。

2.4 合并藥物分析 在肝炎人群的藥物治療中，納入合并用藥的西藥、中藥頻數(shù)排名前20位藥物。通過分析可知，茵梔黃顆粒主要與西藥甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑、熊去氧膽酸、奧美拉唑、前列地爾等合并使用，與中藥苦黃注射液、感冒清熱顆粒、柴胡注射液、消癌平注射液、槐耳顆粒等合并使用。見表3。

2.5 茵梔黃顆粒合并用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 聯(lián)合2種中西藥物最常見組合為：苦黃注射液+甘草酸、苦黃注射液+胸腺肽。聯(lián)合3種中西藥物最常見組合為：甘草酸+胸腺肽+苦黃注射液、甘草酸+亮菌甲素+苦黃注射液。見表4～5。

2.6 茵梔黃顆粒合并用藥的藥物類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 聯(lián)合2種藥物類別，最常見組合為：清熱劑+肝、膽疾病治療藥、清熱劑+系統(tǒng)用抗菌藥。聯(lián)合3種藥物類別，最常見組合為：肝、膽疾病治療藥+系統(tǒng)抗菌藥+清熱劑和清熱劑+免疫促進(jìn)藥+肝、膽疾病治療藥。見表6～7。

3 討論

本研究基于全國16家三甲綜合醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫對(duì)真實(shí)世界使用茵梔黃顆粒治療肝炎人群、診斷和用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)茵梔黃顆粒治療肝炎臨床應(yīng)用特點(diǎn)，探索聯(lián)合用藥規(guī)律，為茵梔黃顆粒的后續(xù)研究和臨床應(yīng)用提供參考和證據(jù)。

3.1 茵梔黃顆粒功效及藥理作用 茵梔黃顆粒是以中藥茵陳、梔子、黃芩、金銀花為原料，經(jīng)水提醇沉工藝而制成的顆粒劑，全方具有清熱解毒、利濕退黃的功效。方中茵陳為君藥，清利濕熱，利膽退黃，為治黃疸之要藥;黃芩清熱燥濕，瀉火解毒;梔子瀉火除煩，通利三焦，與黃芩合用清熱散結(jié)，蕩滌熱毒;金銀花既能疏散在表之風(fēng)熱，更善于清解在里之熱毒;黃芩、梔子、金銀花與茵陳合用，既可清熱解毒以祛邪，又可清利肝膽濕邪以退黃。藥理研究表明，茵梔黃顆粒有退黃、保肝利膽、治療肝炎、治療肝纖維化、治療肝內(nèi)膽汁淤積、抗菌、利尿的廣泛藥理作用。茵梔黃顆粒的主要有效成分是對(duì)羥基苯乙酮、梔子苷、黃芩苷、綠原酸，其作用機(jī)制主要通過干預(yù)機(jī)體炎癥反應(yīng)、抗肝細(xì)胞損傷和保護(hù)肝細(xì)胞[7-8]。藥理研究證明茵梔黃不僅能降低血液中的膽紅素，治療膽紅素升高引起的黃疸，還能促進(jìn)膽汁分泌、排泄，具有抑制金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌等抑菌作用，常用于治療新生兒黃疸、肝炎、肝纖維化、膽汁淤積等各種肝炎病癥[9]。

3.2 茵梔黃顆粒治療肝炎的基本特征 本研究表明肝炎的發(fā)病率在青中年人較高，這與青中年人不良的生活習(xí)慣、藥物損害、情緒變化等誘發(fā)因素高于兒童和老年人相關(guān)[10]。大多數(shù)肝炎患者以門診入院，病情一般，而少數(shù)以急診入院，病情相對(duì)危重，說明肝炎的早期癥狀缺乏一定的特異性，多為輕度、中度，少數(shù)可出現(xiàn)急重型肝炎或并發(fā)癥。在肝炎的西醫(yī)診斷中頻率較高的有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、藥物性肝炎、肝炎后肝硬化及酒精性肝炎。乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的患病率與我國人口基數(shù)大、疾病自身的隱匿性、低診斷率、低治療率有一定關(guān)系。在肝炎的中醫(yī)證候中，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證最多。肝炎的發(fā)生外因可歸于感受濕熱之邪或脾虛水濕內(nèi)生，日久化熱，內(nèi)因可歸于長期過食肥甘厚味，嗜煙酗酒，生濕助熱，內(nèi)外因綜合影響肝膽功能所致。在臨床給藥方面，本研究中有1 345例肝炎患者采用口服途徑給藥，而有3例肝炎患者通過胃管注入途徑給藥，可見多數(shù)肝炎患者服用茵梔黃顆粒的給藥途徑符合說明書要求，而經(jīng)胃管注入給藥的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。茵梔黃顆粒治療肝炎以單次用藥劑量不超過6 g，單日劑量為12～19 g為宜。但本研究分析人群小于12歲極少，未能較好地體現(xiàn)用藥特點(diǎn)，臨床上用量須根據(jù)實(shí)際病情及說明書酌情減量。

3.3 茵梔黃顆粒治療肝炎的合并用藥分析

在合并用藥情況中，茵梔黃顆粒主要與西藥甘草酸、胸腺肽、泮托拉唑、熊去氧膽酸、奧美拉唑、前列地爾、凝血酶等合并使用;主要與中藥苦黃注射液、感冒清熱顆粒、柴胡注射液、消癌平注射液、槐耳顆粒等合并使用。在藥物類別方面多與清熱劑、肝、膽疾病治療藥、系統(tǒng)用抗菌藥合并使用。通過對(duì)真實(shí)世界中茵梔黃顆粒中西藥合并常用的藥物及類別的關(guān)聯(lián)分析，得出以下組合方案。

3.3.1 茵梔黃顆粒中西藥合并常用的藥物分析?? 茵梔黃顆粒+苦黃注射液+甘草酸+胸腺肽，苦黃注射液中含大青葉、茵陳、柴胡等成分，通過調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)，清除氧自由基，抑制補(bǔ)體激活，保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝內(nèi)膠原纖維增生，促進(jìn)修復(fù)和再生，有效促進(jìn)膽汁分泌，增加膽紅素排泄量[11]。甘草酸通過參與免疫細(xì)胞調(diào)控，增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞、預(yù)防肝纖維化[12]。免疫力低下既是肝炎的誘因，亦是致病結(jié)果。胸腺肽具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，在重癥肝炎的輔助治療和機(jī)體恢復(fù)有重要作用。組合應(yīng)用在干預(yù)急性黃疸型病毒性肝炎、病毒性肝炎高膽紅素血癥能明顯改善癥狀、降低血清炎癥介質(zhì)、改善肝功能指標(biāo)水平[13-14]。茵梔黃顆粒+苦黃注射液+甘草酸+亮菌甲素，亮菌甲素不僅能夠促進(jìn)膽汁分泌，調(diào)節(jié)膽道壓力，促進(jìn)膽道內(nèi)容物排出并減輕肝內(nèi)膽汁淤積，而且還能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或淋巴細(xì)胞，調(diào)整機(jī)體的免疫力，促進(jìn)受損肝組織修復(fù)再生[15]。研究表明，亮菌甲素聯(lián)合異甘草酸鎂對(duì)于慢性乙肝合并肝內(nèi)膽汁淤積可有效縮短病程及黃疸持續(xù)的時(shí)間，改善肝功能，提高臨床療效[16]。茵梔黃顆粒聯(lián)合亮菌甲素對(duì)膽汁淤積性肝炎可有效降低總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶水平[17]?？帱S注射液聯(lián)合復(fù)方甘草酸二銨注射液治療黃疸型肝炎對(duì)改善肝功能、臨床癥狀（乏力、惡心嘔吐、肝區(qū)不適、腹脹）有較好的臨床效果[18]。

3.3.2 茵梔黃顆粒中西藥合并常用的藥物類別分析 肝、膽疾病治療藥+清熱劑+系統(tǒng)抗菌藥/免疫促進(jìn)藥/與胃酸分泌藥/系統(tǒng)抗病毒藥。中醫(yī)認(rèn)為，肝炎的發(fā)生是由毒、痰、熱、瘀、濕、虛綜合發(fā)展，多種病機(jī)交織纏綿貫穿于該病的全過程[19]。根據(jù)中醫(yī)證候，濕熱蘊(yùn)結(jié)證居多，在中醫(yī)用藥上以清熱劑為主，采用茵梔黃顆粒、苦黃注射液等。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床上，病毒性肝炎可合并慢性膽囊炎，出肝區(qū)不適，右脅疼痛，故采用治療肝膽疾病用藥及抗菌藥物治療，如亮甲菌素;肝炎長期慢性遷延，免疫力功能不足，加用免疫促進(jìn)藥胸腺肽，以增加對(duì)肝臟和機(jī)體的保護(hù)作用，提高機(jī)體免疫能力，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)。在病毒性肝炎的治療中，抗病毒藥物是治療的關(guān)鍵，輔助以泮托拉唑抑制胃酸分泌，可有效抑制血清中病毒的DNA水平，降低病毒活性并預(yù)防肝腹水的發(fā)生[20]。

綜上所述，本研究基于真實(shí)世界電子病歷數(shù)據(jù)，真實(shí)地反映了茵梔黃顆粒治療肝炎在臨床實(shí)際中人群特點(diǎn)、用藥特征。在茵梔黃顆粒治療肝炎的聯(lián)合用藥上，通過數(shù)據(jù)挖掘探索了茵梔黃顆粒在治療不同類型肝炎的常用治療藥物的組合方案，對(duì)臨床合理用藥的提供證據(jù)。然而本研究設(shè)計(jì)為回顧性的真實(shí)世界研究，使用的數(shù)據(jù)來源不同，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異，混雜因素、數(shù)據(jù)值缺失等問題，使得研究結(jié)果與結(jié)論的外推性受限[21]。今后，可在本研究基礎(chǔ)上針對(duì)用藥組合方案開展高質(zhì)量的前瞻性研究加以驗(yàn)證，以獲得更多高級(jí)別的循證證據(jù)。

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（2021-06-15收稿 本文編輯：張雄杰）