基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討固本止崩湯對功能失調(diào)性子宮出血的機(jī)制研究

曹一鳴 王悅竹 史亞婷 宮瑋珩 劉雁峰

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討固本止崩湯對功能失調(diào)性子宮出血的可能性機(jī)制。方法：在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺篩選固本止崩湯的活性成分并預(yù)測其潛在作用靶點(diǎn)，將獲得靶點(diǎn)導(dǎo)入U(xiǎn)NIPROT數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因的標(biāo)準(zhǔn)化處理;在GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫查找功能失調(diào)性子宮出血的相關(guān)靶點(diǎn)。運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，將二者交集靶點(diǎn)運(yùn)用STRING平臺分析蛋白間的相互作用關(guān)系。用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）生物功能和富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，并以圖表形式展示。結(jié)果：以口服生物利用度（OB）和類藥性（DL）2個篩選標(biāo)準(zhǔn)得到固本止崩湯中有效活性成分58個，得到靶點(diǎn)135個;在GeneCards和OMIM查找功能失調(diào)性子宮出血靶點(diǎn)共2 164個，韋恩圖獲得藥物與疾病的交集靶點(diǎn)共85個，關(guān)鍵靶點(diǎn)涉及IL6、VEGFA、TP53、TNF、EGF等。以P富集分析得到GO條目135條，其中生物過程38條、分子功能36條、細(xì)胞組分61條，主要涉及對缺氧的反應(yīng)、一氧化氮生物過程的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞外空間、細(xì)胞外區(qū)域、酶結(jié)合、類固醇結(jié)合等;KEGG富集分析得到25條通路（P<0.05，F(xiàn)DR<0，05），靶基因主要富集在癌癥信號通路等信號通路中。結(jié)論：固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供物質(zhì)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);中醫(yī);固本止崩湯;功能失調(diào)性子宮出血;靶點(diǎn);分子機(jī)制;信號通路;富集分析

Study on the Mechanism of Guben Zhibeng Decoction in the Treatment of Dysfunctional Uterine Bleeding Based on Network Pharmacology

CAO Yiming，WANG Yuezhu，SHI Yating，GONG Weiheng，LIU Yanfeng

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101121，China）

Abstract Objective：To explore the possible molecular mechanism of Guben Zhibeng Decoction in the treatment of dysfunctional uterine bleeding by means of network pharmacology.Methods：The active components of Guben Zhibeng Decoction were screened on the platform of pharmacology database of traditional Chinese medicine system and their potential action targets were predicted，and then the obtained targets were imported into UNIPROT database for gene standardization treatment; the related targets of dysfunctional uterine bleeding was searched in GeneCards and OMIM databases.The network diagram of “drug-component-target-disease” was constructed by using Cytoscape 3.7.2 software，and the interaction between proteins was analyzed by using STRING online platform.GO biological function and KEGG pathway enrichment were analyzed by DAVID database，and the results were displayed in graph form.Results：A total of 58 effective active ingredients in Guben Zhibeng Decoction were obtained by OB and DL screening criteria，and 135 targets were predicted.A total of 2 164 targets of dysfunctional uterine bleeding were found in GeneCards and OMIM，and 85 targets of intersection of drugs and diseases were found in Venn diagram.The key targets involved IL6，VEGFA，TP53，TNF，EGF，etc.A total of 135 GO items were obtained by P enrichment analysis，including 38 biological processes，36 molecular functions and 61 cellular components，mainly involving in hypoxia response，positive regulation of nitric oxide biosynthetic process，extracellular space，extracellular region，enzyme binding，steroid binding，etc.A total of 25 pathways were found by KEGG enrichment analysis（P<0.05，F(xiàn)DR<0.05），and the target genes were mainly enriched in cancer signal pathway etc.Conclusion：Guben Zhibeng Decoction has the characteristics of multi-component，multi-target and multi-channel in the treatment of dysfunctional uterine bleeding，and its mechanism is complex，which provides material basis and theoretical basis for subsequent experimental verification.

Keywords Network pharmacology; Traditional Chinese Medicine; Guben Zhibentang; Dysfunctional uterine bleeding; Target; Molecular mechanism; Signal pathway; Enrichment analysis

中圖分類號：R285.5;R271.12;R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.009

功能失調(diào)性子宮出血是青春期和絕經(jīng)期發(fā)病率較高的婦科疾病[1]，患者主要表現(xiàn)為經(jīng)血淋漓不盡、經(jīng)期紊亂等癥狀[2]，嚴(yán)重影響患者的身心健康。功能失調(diào)性子宮出血多由于營養(yǎng)不良以及精神壓力過大等因素誘發(fā)。目前在臨床中多采用激素和刮宮治療功能失調(diào)性子宮出血，激素療法不良反應(yīng)較大，且不適用于有迫切生育要求女性，刮宮療法對患者子宮內(nèi)膜的創(chuàng)傷較大，可能對患者的生育產(chǎn)生影響[3]。隨著中醫(yī)藥的不斷深入研究和發(fā)展，中藥在治療功能失調(diào)性子宮出血的療效顯著，可以有效調(diào)節(jié)患者的內(nèi)分泌功能[4]，進(jìn)而緩解患者的臨床癥狀和促進(jìn)月經(jīng)周期的恢復(fù)。

固本止崩湯來源于《傅青主女科》，藥物組成包括熟地黃、白術(shù)、黃芪、人參、當(dāng)歸、黑姜，具有補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血的功效[5]。其中，熟地黃具有滋陰補(bǔ)血之功效;白術(shù)和黃芪可以補(bǔ)氣健脾、益氣攝血，引離經(jīng)之血?dú)w經(jīng);人參可以大補(bǔ)元?dú)?當(dāng)歸具有調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血之功效;黑姜可以溫中止痛、溫經(jīng)散寒[6]。楊梅花[7]在觀察固本止崩湯加減治療98例無排卵性功能失調(diào)性子宮出血發(fā)現(xiàn)，固本止崩湯加減治療功能失調(diào)性子宮出血可以提高血紅蛋白指標(biāo)，改善凝血功能，促使疾病的轉(zhuǎn)歸。邱嘉菡等[6]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)固本止崩湯能有效縮短凝血酶原時間，能夠有效止血，因此能夠有效治療患者的功能失調(diào)性子宮出血。固本止崩湯在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療患者的功能失調(diào)性子宮出血，但其作用機(jī)制尚不明確，因此本文運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探究固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的作用機(jī)制，以期為固本止崩湯的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)成功應(yīng)用于“目標(biāo)藥物-疾病-基因”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和數(shù)據(jù)的可視化處理[8]，這有助于從多維度角度和分子機(jī)制探討藥物治療疾病的作用機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可用于預(yù)測藥物活性成分的靶點(diǎn)和相對應(yīng)的靶向疾病途徑[9]，因此越來越廣泛地應(yīng)用于預(yù)測藥物的活性成分及潛在靶基因。本文運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，通過預(yù)測固本止崩湯的活性成分及潛在靶點(diǎn)，并構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，從分子水平上闡述了固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的潛在作用機(jī)制，為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 固本止崩湯活性成分收集 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）分別檢索熟地黃、白術(shù)、黃芪、人參、當(dāng)歸、黑姜的活性成分，以口服利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18為篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到固本止崩湯的有效活性成分。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫預(yù)測所有活性成分的潛在靶點(diǎn)。

1.2 收集功能失調(diào)性子宮出血靶點(diǎn) 在OMIM和GeneCards數(shù)據(jù)庫以“Dysfunctional uterine bleeding”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，得到功能失調(diào)性子宮出血的疾病相關(guān)靶點(diǎn)。

1.3 韋恩圖構(gòu)建 借助Venn2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）在線平臺將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，獲得固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的關(guān)鍵靶點(diǎn)，以韋恩圖展示。

1.4 構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖 將固本止崩湯的活性成分及對應(yīng)靶點(diǎn)、藥物與疾病的映射靶點(diǎn)賦值后導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中，構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖。利用軟件中的“Network Analyzer”功能進(jìn)行分析，并根據(jù)Degree值篩選出關(guān)鍵活性成分及靶點(diǎn)。其中節(jié)點(diǎn)代表藥物、成分、靶點(diǎn)與疾病，邊代表藥物活性成分與靶點(diǎn)以及靶點(diǎn)與疾病之間的相互作用關(guān)系。

1.5 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建 將藥物與疾病的交集靶點(diǎn)上傳至STRING（http：//string-db.org）在線數(shù)據(jù)庫平臺，并將物種設(shè)置為人（“Homo sapiens”），構(gòu)建藥物與疾病之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)圖。將STRING數(shù)據(jù)庫得到的數(shù)據(jù)信息導(dǎo)入至Cytoscape 3.7.2軟件中，并以度值大于平均值為篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的核心靶點(diǎn)。

1.6 富集分析 將藥物與疾病的交集靶點(diǎn)上傳至DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/）在線數(shù)據(jù)庫平臺，將物種設(shè)置為人（“Homo sapiens”），并將篩選條件設(shè)置為官方基因（Official Gene Symbol）。進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，以P<0.05和FDR<0.05為篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到固本止崩湯對功能失調(diào)性子宮出血的生物功能注釋，包括生物過程（Biological Process，BP）、細(xì)胞組分（Cellular Component，CC）、分子功能（Molecular Function，MF）3個部分，并進(jìn)行數(shù)據(jù)的可視化處理;以同樣的方法進(jìn)行KEGG通路富集分析，得到固本止崩湯作用于功能失調(diào)性子宮出血的主要通路，并以表格形式展示。

2 結(jié)果

2.1 固本止崩湯活性成分篩選 在TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索得到固本止崩湯所有藥物活性成分，以O(shè)B≥30%和DL≥0.18為篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到固本止崩湯有效活性成分58個，其中熟地黃2個、白術(shù)7個、黃芪20個、人參22個、當(dāng)歸2個和炮姜5個;預(yù)測得到固本止崩湯靶點(diǎn)共139個。

2.2 藥物與疾病靶點(diǎn)交集韋恩圖 通過檢索OMIM和GeneCards數(shù)據(jù)庫，刪除重復(fù)值后共得到疾病靶點(diǎn)2 164個，將固本止崩湯的潛在作用靶點(diǎn)映射到疾病靶點(diǎn)中，共得到85個交集靶點(diǎn)，制成韋恩圖。見圖1。

2.3 “藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖 利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖共有201個節(jié)點(diǎn)，其中藥物活性成分51個、藥物與疾病節(jié)點(diǎn)7個、靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)143個;其中紅色代表白術(shù)活性成分、紫色代表熟地黃活性成分、藍(lán)色代表靶點(diǎn)、淺藍(lán)色代表黃芪活性成分、黃色代表人參活性成分、綠色代表藥物與疾病名稱，以及淺綠色代表炮姜活性成分，當(dāng)歸的活性成分β-谷甾醇（MOL000358）、豆甾醇（MOL000449）與人參中的活性成分重復(fù)，故圖中未單獨(dú)列出。根據(jù)Degree值篩選，其中豆甾醇（MOL000449）、β-谷甾醇（MOL000358）、山柰酚（MOL000442）、槲皮素（MOL000098）的度值分別為180、156、112、88，以上活性成分在藥物治療疾病過程中作用較為重要。見圖2。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)圖與核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及分析 將藥物與疾病的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入SRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖共有85個節(jié)點(diǎn)，927條邊，平均節(jié)點(diǎn)數(shù)為21.8;其中節(jié)點(diǎn)代表靶蛋白，邊代表靶蛋白質(zhì)之間的相互作用關(guān)系。見圖3。將STRING數(shù)據(jù)庫得到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入至Cytoscape 3.7.2軟件中，以Degree>22為篩選條件，得到藥物治療疾病的核心靶點(diǎn)，其中Degree值排名前10的有白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）A、TP53、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）、促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK）1、Jun激酶、表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、雌激素受體（Estrogen Receptor，ESR）1、MAPK8，以上靶點(diǎn)在固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血起到關(guān)鍵作用。見圖4。

2.5 GO功能結(jié)果分析 利用DAVID數(shù)據(jù)庫對固本止崩湯作用于功能失調(diào)性子宮出血的有效作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析。以P<0.05和FDR<0.05為篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到135條GO條目，其中BP相關(guān)條目38條。主要涉及對缺氧的反應(yīng)（Response to Hypoxia）、一氧化氮生物合成的正調(diào)節(jié)（Positive Regulation of Nitric Oxide Biosynthetic Process）等;CC相關(guān)條目36條，主要涉及細(xì)胞外空間（Extracellular Space）、細(xì)胞外區(qū)域（Extracellular Region）等;MF相關(guān)條目61條，主要涉及酶結(jié)合（Enzyme Binding）、類固醇結(jié)合（Steroid Binding）等。見圖5～7。

2.6 KEGG結(jié)果分析 利用DAVID在線數(shù)據(jù)庫對固本止崩湯作用于功能失調(diào)性子宮出血的有效作用靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析。以P<0.05和FDR<0.05為篩選標(biāo)準(zhǔn)，取排名前20條通路，以表格形式展示。靶基因主要富集在癌癥通路等信號通路上，固本止崩湯可能通過以上通路參與治療功能失調(diào)性子宮出血。見表2。

3 討論

功能失調(diào)性子宮出血在中醫(yī)學(xué)上屬于“崩漏”范疇，多是由于經(jīng)血失調(diào)、沖任二脈受損所致[10]。脾腎虧虛，致陰陽失衡、氣血失調(diào)，氣不攝血，易導(dǎo)致崩漏。因此在治療原則上應(yīng)補(bǔ)腎健脾，固沖攝血。固本止崩湯具有補(bǔ)腎健脾、益氣攝血的功效，且在臨床中常用于治療崩漏患者[5]，療效較好。血為氣之母，氣有所依，氣旺血生，現(xiàn)代研究表明，黃芪能夠增強(qiáng)骨髓造血能力，改變血液流變學(xué)[11]，為各種貧血的治療提供理論依據(jù)。肖曉玲[12]觀察56例固本止崩湯治療氣虛型功能失調(diào)性患者，總有效率94.64%，說明固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血療效顯著，值得在臨床中推廣和應(yīng)用。

通過篩選得到固本止崩湯中的活性成分主要有槲皮素、豆甾醇、人參皂苷、β-谷甾醇、山柰酚、異鼠李素等，說明以上活性成分可能是固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的物質(zhì)基礎(chǔ)。通常認(rèn)為下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)是功能失調(diào)性子宮出血最主要的發(fā)病原因[13]，槲皮素可以降低下丘腦-垂體-卵巢軸中雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）α，ERβ和孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)血清中促卵泡激素和黃體生成素水平的分泌[14]，促進(jìn)卵巢功能和月經(jīng)周期的恢復(fù)，減輕功能失調(diào)性子宮出血患者的臨床癥狀。人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2相關(guān)因子的表達(dá)，作用于子宮內(nèi)膜上的孕激素受體，激發(fā)孕激素受體的活性[15]，從而控制出血。說明固本止崩湯可以通過多成分調(diào)節(jié)激素水平的分泌，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)，緩解功能失調(diào)性子宮出血患者的臨床癥狀。

本研究通過構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，篩選得到固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的核心靶點(diǎn)主要有IL6、VEGFA、TP53、TNF、EGF、MAPK1、JUN、EGFR、ESR1、MAPK8等。TNF作為炎癥介質(zhì)之一，不僅能夠抗腫瘤，還能夠誘導(dǎo)卵細(xì)胞凋亡，損傷內(nèi)皮細(xì)胞影響卵巢血供，進(jìn)而影響激素的分泌[16]，導(dǎo)致經(jīng)期紊亂和子宮出血，因此抑制TNF炎癥的激活可以有效減少出血量，抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)[17]。EGF和VEGFA作為血管內(nèi)皮生長因子，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和血管新生[18]，并且可以修復(fù)創(chuàng)面，起到止血的作用[19]。ESR1作為雌激素受體靶點(diǎn)，可以有效改善患者的月經(jīng)周期，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[20]，減少子宮出血量。進(jìn)一步說明固本止崩湯中治療功能失調(diào)性子宮出血具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。

GO生物過程治療功能失調(diào)性子宮出血主要涉及對缺氧的反應(yīng)、一氧化氮生物合成的正調(diào)節(jié)、細(xì)胞外空間、細(xì)胞外區(qū)域、酶結(jié)合、類固醇結(jié)合等。通過KEGG通路富集分析，靶基因主要富集在癌癥通路等信號通路中。PI3K-AKT信號通路作為經(jīng)典信號通路，可以通過上調(diào)其上游信號因子磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和抑制其下游信號因子蛋白激酶B（Protein Kinase B，AKT）的表達(dá)，調(diào)節(jié)卵泡的生長發(fā)育，改善卵巢功能和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期[21]，減輕患者出血的癥狀。雌激素受體信號通路及其通路中的基因可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，調(diào)節(jié)雌激素水平，減緩子宮內(nèi)膜的生長速度[22]，修復(fù)創(chuàng)面，從而減少患者的子宮出血量。固本止崩湯可以有效調(diào)節(jié)患者的雌激素和孕激素水平，降低患者的子宮內(nèi)膜厚度[5]，減輕患者的子宮出血癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。說明固本止崩湯可以通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療功能失調(diào)性子宮出血。

綜上所述，本文運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的靶點(diǎn)及其潛在作用機(jī)制進(jìn)行了分析與探討，揭示了固本止崩湯可以通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同作用于功能失調(diào)性子宮出血。由以上證實(shí)固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的作用機(jī)制較為復(fù)雜，為進(jìn)一步探討固本止崩湯治療功能失調(diào)性子宮出血的機(jī)制，仍需要后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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（2020-08-24收稿 本文編輯：蒼寧）