膦甲酸鈉聯(lián)合LEEP治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者的臨床療效

陳昌誼，陳俊宏

（重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401329）

宮頸癌是臨床中發(fā)病率和病死率較高的一種惡性腫瘤。宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變是宮頸癌的癌前病變，因此治療癌前病變具有重要臨床意義[1]。高頻電波刀宮頸電圈切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）是治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變的常用方式，具有很好的臨床效果，但術(shù)后宮頸中可能殘留人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV），造成高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變復(fù)發(fā)[2]，因此，術(shù)后予以有效的抗病毒治療十分必要。膦甲酸鈉是臨床上常用的廣譜抗病毒藥物，可選擇性抑制病毒細(xì)胞特異性DNA 聚合酶結(jié)合位點(diǎn)，直接抑制病毒復(fù)制，從而達(dá)到治療目的[3]?；诖?，本研究旨在探討膦甲酸鈉聯(lián)合LEEP治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年7月本院收治的100例高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組50 例。對(duì)照組年齡21～43 歲，平均（30.42±4.69）歲；病程1～7年，平均（2.64±1.23）年；宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasias CIN）Ⅱ級(jí)37例，CINⅢ級(jí)13例。研究組年齡20～41 歲，平均（31.62±3.55）歲；病程1～7年，平均（2.71±1.19）年；CINⅡ級(jí)36例，CINⅢ級(jí)12例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批注。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)病理診斷為CINⅡ～Ⅲ[4]；分型證實(shí)為高危型[5]；有性生活史；患者對(duì)本研究知情且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖道炎癥；對(duì)膦甲酸鈉過(guò)敏；術(shù)后行全子宮切除；近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗病毒藥物；自身免疫性疾??；合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾??；妊娠或哺乳期。

1.2 方法 對(duì)照組患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d 內(nèi)行LEEP 錐切術(shù)。檔位調(diào)至混切混凝，輸出功率30～40 W，碘不著色區(qū)外3～5 mm，采用三角電極順時(shí)針錐形切除，切除深度為15～20 mm，手術(shù)創(chuàng)面使用電凝止血。將術(shù)中切除組織使用10%甲醛液固定，送檢，檢查結(jié)果顯示切緣陽(yáng)性，則再次進(jìn)行LEEP錐切術(shù)切除邊緣至陰性。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合3.0 g膦甲酸鈉（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030126，規(guī)格：6 g）靜脈滴注治療，每天1次，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況（陰道流血時(shí)間、陰道流液時(shí)間）、HPV轉(zhuǎn)陰情況、HPV再感染情況、宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep liquidbased cytology test，TCT）異常情況及免疫因子[白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）,白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）,和γ 干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）]水平。①HPV再感染判斷標(biāo)準(zhǔn)：HPV型別與前次檢測(cè)不一致或前次檢測(cè)結(jié)果為陰性，再次檢測(cè)為陽(yáng)性；②TCT判斷標(biāo)準(zhǔn)：TCT檢測(cè)結(jié)果≥無(wú)明確意義的非典型細(xì)胞的改變（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US），提示癌前病變[6]。③采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者宮頸口及宮頸表面灌洗液的IFN-γ、IL-4、IL-12水平。④于隨訪3、6、12個(gè)月后，觀察兩組HPV轉(zhuǎn)陰、HPV再感染、TCT異常情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較 兩組陰道流血時(shí)間、陰道流液時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

表1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

?

2.2 兩組治療前后免疫因子水平比較 治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-12水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IL-4水平均低于治療前，IFN-γ、IL-12水平均高于治療前，且研究組IL-4 水平低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-12水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后免疫因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表2 兩組治療前后免疫因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：IFN-γ，γ干擾素；IL-4，白細(xì)胞介素-4；IL-12，白細(xì)胞介素-12

?

2.3 兩組HPV轉(zhuǎn)陰、HPV再感染、TCT異常情況比較術(shù)后3、6、12個(gè)月，研究組TCT異常、HPV再感染率均低于對(duì)照組，HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組TCT異常、HPV轉(zhuǎn)陰、HPV再感染情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of abnormal TCT,HPV negative,and HPV reinfection between the two groups[n(%)]

3 討論

高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的必經(jīng)階段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并加以治療可有效降低其發(fā)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者預(yù)后。LEEP術(shù)是臨床中治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變的常用手術(shù)方式，通過(guò)切除病灶達(dá)到治療的目的，但臨床結(jié)果提示，術(shù)后患者可能存在病灶殘留、持續(xù)高危型HPV感染情況，引起術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，需采取有效的抗病毒治療，以降低LEEP術(shù)后HPV持續(xù)感染及再感染情況。

膦甲酸鈉是臨床上常用的廣譜抗病毒藥物，作為焦磷酸鹽類(lèi)物質(zhì)，可有效抑制人類(lèi)免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒，但目前對(duì)HPV的影響研究較少[8]。

研究[9]表明，是否發(fā)生HPV感染及感染后轉(zhuǎn)歸情況與機(jī)體細(xì)胞免疫密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體局部感染時(shí)，自身免疫反應(yīng)發(fā)揮重要作用。輔助性T淋巴細(xì)胞在控制HPV感染中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)體受HPV持續(xù)感染時(shí)，輔助性T淋巴細(xì)胞受損，免疫抑制造成Th1/Th2 型細(xì)胞因子比例失衡,不利于機(jī)體清除病毒[10]。Th2型細(xì)胞因子具有促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生和生長(zhǎng)的作用，Th1型細(xì)胞因子具有一定抗腫瘤作用[11]。機(jī)體發(fā)生HPV感染時(shí)，Th2型細(xì)胞因子分泌的IL-4水平明顯升高，Th1型細(xì)胞因子分泌的IFN-γ、IL-12水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示，研究組陰道流血時(shí)間和陰道流液時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-12水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IL-4水平均低于治療前，IFN-γ、IL-12水平均高于治療前，且研究組IL-4水平低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-12水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示膦甲酸鈉聯(lián)合LEEP治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染可有效改善Th1/Th2型細(xì)胞因子比例失衡情況。分析原因?yàn)椋⒓姿徕c可選擇性抑制病毒細(xì)胞特異性DNA聚合酶結(jié)合位點(diǎn)，降低干擾酶活性，從而阻斷病毒復(fù)制、合成過(guò)程[12]，降低HPV感染，有效糾正Th1/Th2型細(xì)胞因子比例失衡。

本研究結(jié)果顯示，研究組TCT異常、HPV再感染率均低于對(duì)照組，HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示膦甲酸鈉聯(lián)合LEEP治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者可有效降低HPV再感染風(fēng)險(xiǎn)。分析原因?yàn)?，膦甲酸鈉屬于無(wú)機(jī)焦磷酸鹽類(lèi)似物，作為一種廣譜抗病毒藥物，可選擇性抑制病毒細(xì)胞特異性DNA聚合酶結(jié)合位點(diǎn)，與病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸結(jié)合，阻斷焦磷酸鹽從散磷酸取樣核苷分離和病毒DNA 鏈延長(zhǎng)，直接抑制病毒復(fù)制，降低HPV感染[13]，從而避免HPV再感染。

綜上所述，膦甲酸鈉聯(lián)合LEEP治療高級(jí)別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染效果顯著，可促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，有效降低HPV再感染風(fēng)險(xiǎn)。