孕期“正常”血糖糖尿病酮癥酸中毒的診治進(jìn)展

馮羽,于珊,孫磊 審校

酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是糖尿病的急性并發(fā)癥，發(fā)病率為1.4%，死亡率5%～9%，孕期糖尿病患者若發(fā)生DKA，對母兒生命安全會產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[1-3]。妊娠合并DKA的發(fā)病率為0.36%[4]。孕期糖尿病即妊娠合并糖尿病，分為孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)，90%為GDM；其中，PGDM包括妊娠期顯性糖尿病[5]。由于孕期的一系列特殊生理變化及糖尿病人固有的胰島素缺乏，使孕婦易患“正?！毖翘悄虿⊥Y酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,EDKA)。密切監(jiān)測血糖及酮體的變化，可減少EDKA的發(fā)生。

1 孕期EDKA的概述

2 孕期EDKA的病因及發(fā)生機(jī)制

孕期EDKA常出現(xiàn)于未及時診治的糖尿病患者、胰島素應(yīng)用不及時或用量不足、飲食攝入不足而胰島素用量未下調(diào)、依從性差、感染、應(yīng)用β受體激動劑和糖皮質(zhì)激素、宮縮疼痛刺激或手術(shù)刺激等，糖尿病患者固有的胰島素缺乏或不足加上妊娠特有的生理變化使她們易患EDKA。孕期空腹血糖約降低10%，EDKA孕婦不僅酮癥比非孕期發(fā)生得更快，而且血糖輕度升高即可發(fā)生EDKA，原因如下：① 人胎盤催乳素、胎盤胰島素酶和孕酮在妊娠中晚期達(dá)峰值，抑制母體胰島素的作用，導(dǎo)致相對胰島素缺乏；② 妊娠誘導(dǎo)的呼吸性堿中毒使機(jī)體酸堿緩沖系統(tǒng)代償能力降低；③ 妊娠晚期母體代謝率比孕前平均增加30%，雌激素和孕激素增加母體對葡萄糖的利用；④ 胎兒通過胎盤從母體獲取的葡萄糖是胎兒能量的主要來源，胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在妊娠期間增加，在接受胰島素治療的患者中，這些受體的胎盤表達(dá)進(jìn)一步增加[15]；⑤ 妊娠時血容量增加導(dǎo)致生理性血液稀釋，腎小球?yàn)V過率增加，但腎小管對糖的重吸收率不能相應(yīng)增加；⑥ 禁食、脫水刺激胰高血糖素的分泌增加，導(dǎo)致脂肪分解和酮體生成，而葡萄糖生成減少。

3 孕期EDKA的診斷

3.1 孕期EDKA的臨床表現(xiàn)

孕期有3種不同程度的酮癥狀態(tài)：饑餓性酮癥、糖尿病酮癥(diabetic ketosis,DK)、DKA。盡管EDKA的血糖水平僅有輕度至中度的升高,但其臨床表現(xiàn)與非妊娠婦女相似，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、疲乏，伴有酮癥氣味的酸中毒大呼吸(Kussmaul呼吸)是EDKA的一個典型表現(xiàn)，病情嚴(yán)重時可出現(xiàn)精神狀態(tài)改變；以劇烈腹痛為首發(fā)癥狀的EDKA可被誤診為其他急腹癥，孕婦的腹痛也可表現(xiàn)不明顯。孕期EDKA多發(fā)生于妊娠中晚期，若機(jī)體酸堿平衡處于代償階段，可僅表現(xiàn)為DK。

3.2 孕期診斷EDKA的生化標(biāo)準(zhǔn)

3.3 孕期EDKA緩解的生化標(biāo)準(zhǔn)

3.4 孕期EDKA的酮體監(jiān)測

3.4.1 血酮、尿酮的監(jiān)測 提倡監(jiān)測血酮而不是尿酮，若沒有監(jiān)測血酮的條件時，可測尿酮。血酮下降速度可作為療效的評估指標(biāo)，建議前4～6 h每小時查血糖、血酮及血?dú)夥治?，隨后每 2～4 h測1次電解質(zhì)和血?dú)夥治鲋钡窖D(zhuǎn)陰，每4 h監(jiān)測尿素氮和肌酐水平直至病情穩(wěn)定，并記錄出入量。尿酮評估病情具有滯后性，在尿酮轉(zhuǎn)陰13 h前，患者的血酮體水平已降至正常[17]。

3.4.2 A1級妊娠糖尿病的酮體監(jiān)測(只需單純醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療) 于飲食治療最初1周每天同時監(jiān)測血糖和血酮,孕婦有明顯饑餓感時增加監(jiān)測頻率；每次調(diào)整熱卡攝入時測血酮，若血酮增高則同時測血?dú)夥治觥?/p>

3.4.3 A2級妊娠糖尿病的酮體監(jiān)測(需用胰島素治療) 血糖未達(dá)標(biāo)時,7點(diǎn)法測血糖的同時,酌情增加血酮監(jiān)測，血糖波動較大時也要測血酮。

3.5 酸堿失衡的監(jiān)測

建議使用靜脈pH值來診斷酸中毒[10，17]。如果pH顯示為正常值，陰離子間隙的計(jì)算很重要，陰離子間隙>10～12 mmol/L，表明存在高陰離子間隙代謝性酸中毒[18-19]。因使用過多的0.9%的氯化鈉溶液會導(dǎo)致高氯代謝性酸中毒，所以不僅要監(jiān)測陰離子間隙的變化，還必須注意碳酸氫鹽濃度[20]。陰離子間隙是否作為孕期EDKA診斷標(biāo)準(zhǔn)各國意見不一致[21]。

4 血糖控制目標(biāo)及胰島素的應(yīng)用時機(jī)

4.1 GDM血糖的控制標(biāo)準(zhǔn)

糖化血紅蛋白(HbAlc)宜<5.5%，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)3.3～5.5 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L，夜間血糖不能低于3.3 mmol/L?？刂撇颓昂筒秃? h、夜間血糖值下限均為3.3 mmol/L，上限分別為5.3和6.7 mmol/L，夜間血糖值下限為3.3 mmol/L[5]。

4.2 PGDM血糖的控制標(biāo)準(zhǔn)

HbAlc控制目標(biāo)孕前為<6.5%，妊娠早期血糖控制無須過于嚴(yán)格，以防低血糖發(fā)生；妊娠期FPG、餐前及夜間血糖在宜控制在3.3～5.6 mmol/L，餐后峰值血糖控制在5.6～7.1 mmol/L,HbAlc<6.0%。

4.3 胰島素治療的時機(jī)

無論P(yáng)GDM還是GDM經(jīng)過飲食或運(yùn)動管理3～5 d，血糖控制達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)；或飲食治療致饑餓性酮癥發(fā)生，增加熱量攝入后血糖又升高；或出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥如DKA、嚴(yán)重感染等應(yīng)激狀態(tài)使血糖顯著升高者，則須采用胰島素治療[22]。在患有糖尿病的孕婦中，低胰島素敏感性與固有的胰島素抵抗重疊，為了避免EDKA，從懷孕開始就需要進(jìn)行胰島素治療[10]。

5 孕期EDKA的治療

由于長期的宮內(nèi)高血糖環(huán)境以及EDKA，可導(dǎo)致胎兒畸形、缺氧及酸中毒等，嚴(yán)重時引起胎死宮內(nèi)；妊娠后半期是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要階段，對宮內(nèi)環(huán)境異常敏感，任何不利因素(包括缺氧、高血糖及酮癥等)均可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，影響新生兒的智力[23]。母親孕期患有EDKA，其孩子成年后糖尿病和肥胖發(fā)生率增加。

5.1 DK的處理

因饑餓導(dǎo)致的DK，機(jī)體需求的熱卡滿足后DK會自然緩解，每天攝取熱卡需達(dá)到基于孕前體重推薦的孕婦攝入量[5]；由于胰島素用量不足、血糖偏高，尿糖陽性，一般只需調(diào)整飲食和胰島素，鼓勵飲水,減少酮體產(chǎn)生及加速酮體排出即可[2]。尿酮體只要陽性，就要開始治療[24]。有研究顯示GDM患者的酮癥主要為饑餓性酮癥，即GDM中酮癥是在血糖相對平穩(wěn)且整體水平較低的情況下出現(xiàn)的[25]。

5.2 EDKA的處理

我國尚無專門的孕期EDKA的處理指南。一般處理包括應(yīng)用胰島素、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂等。

5.2.1 胰島素的應(yīng)用 胰島素輸注的初始速率以0.05～0.1 u/kg·h，維持血糖在7.8～11.1 mmol/L，此時也可在補(bǔ)液中按每4 g葡萄糖加入1 u胰島素，直至酮體消退(即<0.3 mmol/L)[2，16，23]。應(yīng)用一定劑量的胰島素，可以抑制酮體產(chǎn)生、降低血糖、改善代謝紊亂；配以5%～10%甚至更高濃度(20%)的葡萄糖液，可預(yù)防血糖過低，提供最低的能量攝入，抑制酮癥的發(fā)生[26-27]。Frise等[28]認(rèn)為對于饑餓性酮癥酸中毒輸注10%的葡萄糖液比5%葡萄糖液更適合補(bǔ)充容量及能量，還可以聯(lián)合含鈉溶液擴(kuò)容，并根據(jù)治療情況加入胰島素效果更好。有研究指出孕期EDKA的胰島素管理遵循與常規(guī)DKA相同的原則，不需要預(yù)注,如果沒有達(dá)到代謝目標(biāo)，則胰島素的輸注增加1 u/h；一旦EDKA緩解，給予皮下注射速效胰島素和第一餐，并在1～2 h后停止胰島素輸注，以免突然停用導(dǎo)致胰島素反跳[29]。胰島素通常通過靜脈注射給藥，靜脈輸注比皮下注射效果好[2，30]，但對于血流動力學(xué)正常的患者，糾正輕、中度EDKA肌肉注射或皮下注射門冬胰島素和地特胰島素替代普通胰島素也是可行的[10，25]。皮下注射胰島素時，既往糖尿病患者可按EDKA發(fā)病前劑量，初診患者起始劑量應(yīng)為0.5～0.8 u/kg·h[22]。

5.2.2 補(bǔ)液 因孕期血容量增加，EDKA血容量減少不明顯，補(bǔ)液至1 000 mL/2 h后，再調(diào)整為150 mL/h，維持12～18 h[18，23]。輕中度EDKA時，鼓勵飲水，盡量減少液體靜脈入量是可行的。2018年國際兒童青少年糖尿病協(xié)會(ISPAD)指南[31]指出，開始補(bǔ)液1 h后，再應(yīng)用胰島素效果好，否則過早胰島素給藥會導(dǎo)致血清葡萄糖濃度和滲透壓迅速下降，可能誘發(fā)循環(huán)障礙和靜脈血栓形成；胰島素誘導(dǎo)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)的快速轉(zhuǎn)移會引發(fā)心律失常。

5.2.4 補(bǔ)鉀 當(dāng)血鉀<5.2 mmol/L，尿量≥40 mL/h時，應(yīng)補(bǔ)鉀治療，維持血鉀在正常水平；當(dāng)血鉀<3.3 mmol/L時，應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)鉀，血鉀升至3.5 mmol/L時，方可開始胰島素治療[16]；當(dāng)尿量<30 mL/h 或無尿者暫緩補(bǔ)鉀。補(bǔ)鉀過程中，1/3的量可予磷酸鉀補(bǔ)充，以避免高氯性酸中毒和嚴(yán)重低磷血癥的發(fā)生[32]。能進(jìn)食者，可改為口服補(bǔ)鉀，3～6 g/d，持續(xù)5～7 d[27]。同時糾正其他電解質(zhì)紊亂，監(jiān)測血鈣及磷酸鹽水平，以防低鈣血癥的發(fā)生。

6 圍分娩期的管理

6.1 終止妊娠的時機(jī)

孕期EDKA治療不應(yīng)操之過急，未糾正母體EDKA而緊急剖宮產(chǎn)雖然可能對胎兒有益，但增加母體死亡率和患病率[2]。分娩時機(jī)應(yīng)個體化，并基于對孕婦臨床狀況、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、胎兒胎齡和超聲等的綜合評估[10，33]。若孕周較小，胎兒成活率低，經(jīng)積極處理，一旦高血糖、酸中毒得以糾正，母體狀況趨于穩(wěn)定，胎兒窘迫得到解決，不再需要終止妊娠[34]；但若血糖控制不滿意，伴有嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥，促胎肺成熟治療后應(yīng)終止妊娠。林俊等[33]認(rèn)為胎兒成熟或孕周已達(dá)36周以上者，胎兒發(fā)育已基本成熟，存活率高，宜行剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩。

6.2 經(jīng)陰道分娩的管理

分娩可加重EDKA的病情。分娩時停用皮下注射的胰島素，開通兩條靜脈通道，一條通道補(bǔ)充液體、熱量及電解質(zhì)，另一條通道為輸注胰島素專用。要鼓勵孕婦進(jìn)食，間斷吸氧，持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)，放寬剖宮產(chǎn)指征，專人觀察，記出入量，盡量在12 h內(nèi)結(jié)束分娩[23]，每小時監(jiān)測血糖、尿酮體。若持續(xù)胰島素靜滴>16 h,需要監(jiān)測血鉀水平、化驗(yàn)血常規(guī)及預(yù)防感染。

6.3 剖宮產(chǎn)終止妊娠血糖的管理

手術(shù)日停止皮下注射胰島素[22]，在對癥處理的同時，術(shù)中持續(xù)靜脈滴注胰島素，使血糖維持在6.7～10.0 mmol/L[5]；產(chǎn)后GDM患者可根據(jù)病情停用胰島素，PGDM患者產(chǎn)后繼續(xù)每1～2 h監(jiān)測血糖及尿酮體的變化，及時調(diào)整胰島素靜脈用量。EDKA緩解后，改用皮下注射胰島素，用量應(yīng)減少至分娩前的1/2～1/3量[16]。

綜上所述，EDKA并不少見，容易漏診，必須提高警惕。糖尿病患者即使血糖正常或輕度升高，如出現(xiàn)了代謝性酸中毒的癥狀、尿酮陽性等情況，也要積極排查EDKA，盡早治療，祛除相關(guān)誘因。