SATB1與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展*

彭辛欣， 劉浩楠， 肖 燾

（1中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330031；3南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，江西 南昌 330006）

胃癌作為一種多因素、多過程的惡性腫瘤，有著較高的發(fā)病率和死亡率，對人類健康造成嚴(yán)重威脅。依據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）［1］公布的數(shù)據(jù)，2018年全球胃癌發(fā)病數(shù)位列常見惡性腫瘤第五位，同時也是全球第三大癌癥死亡病因，亟需手段改善胃癌的預(yù)防、早期診斷和治療策略，而實(shí)現(xiàn)這些均有賴于胃癌相關(guān)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展。

現(xiàn)有研究已證實(shí)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白能夠調(diào)控包括人腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的真核細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄過程。這些蛋白的調(diào)節(jié)作用不僅影響染色體基因組表達(dá)的數(shù)量，還能影響基因表達(dá)的時空秩序，進(jìn)而導(dǎo)致真核細(xì)胞生物的生長發(fā)育異常。特殊AT富集序列結(jié)合蛋白1（special AT-rich sequence-binding protein 1，SATB1）的基因位于人類第3 號染色體第3 短臂的23 區(qū)，可編碼含有763 個氨基酸的蛋白質(zhì)［2-3］。SATB1 與核基質(zhì)中的堿基非配對區(qū)（base-unpairing region）結(jié)合后可使染色質(zhì)折疊形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)［4］，還可通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；图谆榷喾N途徑對1 000 多個基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控［5-6］。SATB1 最早于2008年被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其后又在皮膚基底癌、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤等多種惡性腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)過表達(dá)并被認(rèn)為能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲行為［7］。近年來SATB1 被報道參與胃癌的多個病程階段，而且與胃癌的臨床診治密切相關(guān)，具備潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。因此，本文將從胃癌的發(fā)生、進(jìn)展、結(jié)局、轉(zhuǎn)歸、診斷、治療等方面，完整介紹SATB1 與胃癌的最新研究進(jìn)展，并總結(jié)現(xiàn)有研究成果，為胃癌的基礎(chǔ)與臨床研究提供新線索。

1 SATB1與胃癌的發(fā)生

胃癌的發(fā)病因素較多，如環(huán)境因素、年齡和性別、遺傳因素、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染、血清胃蛋白酶原、飲食習(xí)慣等［8］。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)SATB1 在胃組織中異常表達(dá)與胃黏膜萎縮、腸上皮化生及HP 感染直接相關(guān)，此外還可能與家族腫瘤史等因素相關(guān)。

1.1 SATB1 表達(dá)異常與胃癌發(fā)生 2012年Zuk 等［9］發(fā)現(xiàn)當(dāng)胃黏膜發(fā)生萎縮和腸上皮化生時，SATB1 mRNA 的表達(dá)顯著升高。而Hedner 等［10］發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤伴腸上皮化生時，SATB1的表達(dá)水平較無腸上皮化生時更低。因此，SATB1在腸上皮化生中的作用仍有爭議，尤其是其參與胃黏膜腸上皮化生的機(jī)制仍需補(bǔ)充研究。值得注意的是，Nakayama 等［11］在利用反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染尾型同源盒蛋白（caudal homeobox protein，CDX）缺陷型胃癌細(xì)胞促進(jìn)CDX 表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，SATB1的表達(dá)水平也隨之上升。鑒于CDX-2異常表達(dá)被認(rèn)為與胃黏膜腸上皮化生密切相關(guān)，這提示SATB1 可能以中間因子形式參與胃黏膜腸上皮化生分子機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌發(fā)生。此外，Zuk等［9］對消化不良患者的胃黏膜進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者有胃癌家族史背景時，HP 感染與胃體標(biāo)本中SATB1 mRNA 表達(dá)水平升高存在明確相關(guān)性。提示SATB1在HP誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的機(jī)制中可能飾演了相關(guān)角色（圖1）。

1.2 SATB1 與胃癌發(fā)生的分子機(jī)制 2013年Tracz等［12］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有胃癌家族史的消化不良患者感染HP且出現(xiàn)胃黏膜可逆的組織病理變化時，SATB1 和c-Myc 表達(dá)水平顯著升高。但無論患者是否有胃癌家族史，HP 清除前后的c-myc基因表達(dá)并無明顯變化。目前已知當(dāng)染色體易位、基因重排或擴(kuò)增引起DNA損傷時，c-myc基因被激活，其編碼的蛋白過表達(dá)可引起腫瘤形成［13］，因此進(jìn)一步研究SATB1與c-Myc的關(guān)系有利于深入了解胃癌發(fā)生的分子機(jī)制（圖1）。

Figure 1. SATB1 is up-regulated in different stages of gastric carcinogenesis.圖1 SATB1在胃癌發(fā)生的不同階段表達(dá)上調(diào)

2 SATB1與胃癌進(jìn)展

胃癌的疾病進(jìn)展方式主要有直接浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和腹膜種植性轉(zhuǎn)移，上述轉(zhuǎn)移方式都與胃癌細(xì)胞的侵襲與增殖能力密切相關(guān)，現(xiàn)有研究證實(shí)SATB1 能夠增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的侵襲能力，提高胃癌細(xì)胞的增殖活性。

2.1 SATB1 異常表達(dá)與胃癌進(jìn)展 大量研究發(fā)現(xiàn)SATB1 在胃癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)存在異常升高現(xiàn)象，而且SATB1 在不同細(xì)胞株中的表達(dá)情況也有所差別。成超等［14］發(fā)現(xiàn)胃癌組織中SATB1 mRNA 的表達(dá)顯著上調(diào)，且與其蛋白表達(dá)水平具有較好的一致性；羅林艷等［15］觀察到SATB1 蛋白及mRNA 在胃癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，而且SATB1 在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)與腫瘤大小、浸潤深度、TNM 分期及分化程度密切相關(guān)；劉科［16］的研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SATB1在高侵襲性的AGS 胃癌細(xì)胞中表達(dá)水平高于低侵襲性的SGC-7901 細(xì)胞；而張麗娜［17］還觀察到SATB1在MGC-803細(xì)胞中的表達(dá)增高可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞遷移。

此外，有多項(xiàng)研究結(jié)果表明SATB1 可能與其他相關(guān)因子共同參與胃癌的疾病進(jìn)展。Cheng 等［18］發(fā)現(xiàn)SATB1 與乙酰肝素酶的表達(dá)與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。SATB1 和乙酰肝素酶同為陰性患者的5年生存率高于二者同為陽性的患者，SATB1 可能與乙酰肝素酶共同促進(jìn)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移（圖2）。楊飛等［19］發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1α 與SATB1 在胃癌組織中的表達(dá)與浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（圖2B）。胃癌組織中SATB1 的表達(dá)水平還與HER2 有關(guān)，Yuan 等［20］對60 例胃癌樣本檢測后發(fā)現(xiàn)SATB1 與HER2 表達(dá)呈正相關(guān)，二者皆與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)（圖2A）。

眾所周知，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌的一種重要轉(zhuǎn)移方式，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)加氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在胃癌組織中的異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，且SATB1 與二者呈正相關(guān)［21-22］。而Chen 等［23］和Liu 等［24］的研究表明，在胃癌細(xì)胞系SGC7901中，COX-2、NF-κB和上皮鈣黏素（E-cadherin）之間存在調(diào)節(jié)關(guān)系，抑制COX-2或干擾NF-κB 的表達(dá)可使E-cadherin 表達(dá)上調(diào)，且COX-2 是NF-κB 的上游信號，這提示SATB1 可能與COX-2 和NF-κB 共同調(diào)節(jié)E-cadherin 的表達(dá)，通過調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）影響胃癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2B）。

綜上所述，SATB1 可增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖與侵襲能力促進(jìn)胃癌的疾病進(jìn)展，而且SATB1 與多種腫瘤相關(guān)蛋白表達(dá)正相關(guān)，可能與這些腫瘤相關(guān)因子聯(lián)動促進(jìn)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移。

2.2 SATB1 與胃癌進(jìn)展的分子機(jī)制 目前SATB1與胃癌進(jìn)展的分子機(jī)制研究主要集中于EMT和胃癌細(xì)胞凋亡。

Figure 2. SATB1 cooperated with heparanase，HER2，HIF-1α，COX-2 and NF-κB to promote the progression of gastric cancer. A：hematogenous metastasis；B：lymphatic metastasis.圖2 SATB1協(xié)同乙酰肝素酶、HER2、HIF-1α、COX-2和NF-κB促進(jìn)胃癌進(jìn)展

EMT 是胃癌進(jìn)展中的重要環(huán)節(jié)，可由PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)，在此過程中上皮細(xì)胞黏附連接丟失，其關(guān)鍵蛋白E-cadherin 轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Ncadherin［25］。路春陽等［26］的研究表明，胃癌細(xì)胞中SATB1 和N-cadherin 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平均上調(diào)，N-cadherin 在胃癌細(xì)胞AGS中表達(dá)水平隨SATB1的上調(diào)而增加?，F(xiàn)有研究提示長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）UCA1（urothelial carcinoma-associated 1）與Akt 可能是SATB1 影響EMT的關(guān)鍵中介因子。

Sun等［27］發(fā)現(xiàn)，SATB1在胃癌組織中通過與miR-495-3p 和lncRNA-UCA1 協(xié)同作用，共同促進(jìn)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移，由此可推測SATB1 參與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制可能與EMT 相關(guān)（圖3）。此外，2019年張麗娜等［17］發(fā)現(xiàn)，在MGC-803 細(xì)胞中沉默SATB1或使SATB1 過表達(dá)，胃癌細(xì)胞增殖活性及Akt 和p-Akt 蛋白水平均出現(xiàn)相應(yīng)的降低或升高。而Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為PI3K 的下游分子參與該信號通路，可通過上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子等誘導(dǎo)EMT［28］。這提示SATB1 或可介導(dǎo)PI3K/Akt 通路通過EMT 促進(jìn)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移（圖3）。除此外，SATB1還接受其他細(xì)胞因子調(diào)控進(jìn)而影響胃癌進(jìn)展，Han 等［29］在研究miR-1224 時發(fā)現(xiàn)，miR-1224 可能通過調(diào)控SATB1表達(dá)影響胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力，而且Wnt/βcatenin通路可能為其調(diào)控的下游機(jī)制。

細(xì)胞凋亡異常也是胃癌進(jìn)展的重要分子機(jī)制基礎(chǔ)，劉科等［16］的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)沉默SATB1的表達(dá)后，AGS 胃癌細(xì)胞增殖活性減弱，出現(xiàn)G0/G1期阻滯，凋亡比例增加，細(xì)胞侵襲能力下降。這說明SATB1 可能作用于細(xì)胞的G0/G1期，抑制其表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。

Figure 3. The pathways of SATB1 affecting epithelial-mesenchymal transition.圖3 SATB1影響上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的通路

3 SATB1與胃癌的診斷和治療

3.1 SATB1 與胃癌的診斷 胃癌當(dāng)前的主要診斷方法包括電子胃鏡、X 線鋇餐及CT 檢查，相比之下，體液診斷更為簡便。袁春鑾等［30］的研究表明，胃癌組織與外周血中SATB1 mRNA 表達(dá)呈正相關(guān)，檢測胃癌患者外周血中SATB1的表達(dá)可能在一定程度上間接反映胃癌組織中SATB1 的表達(dá)狀況。SATB1 或可作為篩選胃癌高危轉(zhuǎn)移患者的潛在指標(biāo)。

3.2 SATB1 與胃癌的治療 胃癌的治療策略以外科手術(shù)為主，但對于不能進(jìn)行根治手術(shù)的患者則有賴于綜合治療?，F(xiàn)有研究表明，SATB1 可與多柔比星、CD44 抗體或哌立福新共同用于胃癌治療，且SATB1與化療和靶向藥抵抗耐藥機(jī)制有關(guān)。2014年P(guān)eng 等［31］研究發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)傳遞相比，通過熱敏磁性陽離子載藥系統(tǒng)共傳遞多柔比星及SATB1shRNA，在體內(nèi)和體外均能更強(qiáng)地抑制胃癌細(xì)胞的增殖活性。Yang 等［32］的研究表明利用CD44 抗體與SATB1siRNA 共同構(gòu)建的免疫脂質(zhì)體能抑制SATB1 的表達(dá)，并優(yōu)先消除CD44+的胃癌起始細(xì)胞，其治療效果優(yōu)與非靶向脂質(zhì)體。秦玉萍等［33］的研究表明利用SATB1siRNA 轉(zhuǎn)染凋亡抵抗AGS 細(xì)胞能抑制其SATB1 的表達(dá)，同時能抑制凋亡抵抗AGS 細(xì)胞的增殖活性，而且下調(diào)SATB1 能增強(qiáng)哌立福新介導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制的作用。這說明抑制SATB1表達(dá)可阻止胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，SATB1 或可成為新的治療靶點(diǎn)，可能與其他化療、靶向藥物以及免疫抗體一齊發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

腫瘤細(xì)胞的化療耐藥可能導(dǎo)致治療失敗，探究化療藥耐藥機(jī)制有助于改善胃癌患者的生存。Sun等［34］發(fā)現(xiàn)，SATB1 表達(dá)水平與胃癌耐藥情況呈正相關(guān)，其促進(jìn)多藥耐藥的機(jī)制為抑制長春新堿在胃癌細(xì)胞中的蓄積并阻止其誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。此外，SATB1 還與靶向藥物腫瘤抵抗耐藥機(jī)制密切相關(guān)。Jenke 等［35］發(fā)現(xiàn)，在使用c-Met 抑制劑引發(fā)胃癌細(xì)胞抵抗耐藥時會出現(xiàn)HER3 表達(dá)水平的顯著升高，但在經(jīng)SATB1siRNA 預(yù)處理后HER3 表達(dá)出現(xiàn)補(bǔ)償性的降低，而且PKC 可能參與了SATB1 導(dǎo)致的HER3代償性上調(diào)。因此推斷，干擾SATB1/PKC 相關(guān)的信號通路可能有助于防止胃癌細(xì)胞在c-Met 抑制劑使用后出現(xiàn)腫瘤耐藥，而聯(lián)合HER3/MET 抑制可作為克服MET抑制劑耐藥的胃癌治療策略［35-36］。

4 SATB1與胃癌的預(yù)后

多項(xiàng)對胃癌患者生存情況的研究表明，SATB1陽性表達(dá)時患者的遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。苗雨莉等［37］指出在胃癌患者中，SATB1 陰性組整體生存情況優(yōu)于SATB1 陽性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而劉淮東等［38］發(fā)現(xiàn)，SATB1 陽性患者的中位總生存時間較陰性患者更短，且腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子KISS1 與SATB1 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；袁春鑾等［39］發(fā)現(xiàn)SATB1 陰性表達(dá)患者的中位總生存期長于陽性表達(dá)者；Hedner等［10］認(rèn)為，SATB1 對于行根治性切除術(shù)的患者是一個獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志，并與更短的總生存時間和無復(fù)發(fā)生存時間有關(guān)。此外，meta 分析也證實(shí)胃癌患者總生存期較差與SATB1高表達(dá)有關(guān)［40］。

綜上所述，SATB1 陽性表達(dá)或高表達(dá)患者在中位生存時間、無復(fù)發(fā)生存時間與總生存時間等各項(xiàng)生存指標(biāo)上均不佳，提示SATB1 可作為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素為臨床應(yīng)用。

5 總結(jié)

胃癌作為一種常見消化道惡性腫瘤，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，臨床上常出現(xiàn)門診患者確診后其病程已處中晚期，對于這類患者一部分可以施行轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會，但仍有不少患者只能行姑息性治療。近年來分子靶向治療在惡性腫瘤中的應(yīng)用為許多患者帶來明顯生存獲益，但目前臨床常見的分子靶向治療藥物在胃癌的應(yīng)用效果上并不理想。因此，無論是研發(fā)新的靶向治療藥物，還是改善胃癌化療藥物耐藥，都離不開胃癌的分子機(jī)制研究。值得注意的是，在通覽現(xiàn)有SATB1 與胃癌相關(guān)文獻(xiàn)后，我們發(fā)現(xiàn)SATB1 與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療以及結(jié)局預(yù)后密切相關(guān)，可能為胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究提供重要線索。

首先，SATB1 可能參與了胃黏膜的腸上皮化生，并在HP 感染與腫瘤家族史誘導(dǎo)的胃癌發(fā)生機(jī)制中飾演了相關(guān)角色；其次，SATB1 被明確認(rèn)定能夠調(diào)控胃癌細(xì)胞的增殖與侵襲能力，與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。值得注意的是，SATB1 對EMT 的調(diào)控和SATB1 抑制胃癌細(xì)胞凋亡可能是SATB1 參與胃癌轉(zhuǎn)移分子機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。而SATB1在胃癌轉(zhuǎn)移中的正向調(diào)控因子背景可能是其影響患者預(yù)后的關(guān)鍵基礎(chǔ)，因此SATB1 可被認(rèn)定為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。最后，需要特別指出的是，最新研究提示SATB1 在胃癌的治療領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。SATB1 不僅與胃癌的化療耐藥相關(guān)，還與c-Met 抑制劑類靶向藥物的抵抗耐藥機(jī)制密切相關(guān)。部分研究還發(fā)現(xiàn)在化療、靶向治療或是免疫治療的同時，施加沉默SATB1表達(dá)的處理措施可以顯著提高藥物的抗腫瘤效果。綜上所述，SATB1 作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，全程參與了胃癌發(fā)生發(fā)展過程，尤其在胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制中可能扮演了重要角色。

縱覽SATB1 與胃癌的相關(guān)研究，自2010年起目前已逾十年，研究歷程主要分為三個歷史階段。2010年～2013年間，SATB1 胃癌相關(guān)研究尚且粗淺，主要還集中在現(xiàn)象研究層面，從SATB1 與臨床病理資料關(guān)系到SATB1在體外實(shí)驗(yàn)中對胃癌細(xì)胞株的增殖、凋亡及生物學(xué)行為進(jìn)行相關(guān)研究，雖然未能闡明機(jī)制，但呈現(xiàn)了SATB1在胃癌研究中的價值；第二個階段（2014～2017年），部分學(xué)者開始對SATB1 與一些信號通路的重要相關(guān)因子結(jié)合起來研究，試圖為SATB1 與胃癌相關(guān)的分子機(jī)制研究尋找有潛力的研究路徑。值得注意的是在這個階段已有部分學(xué)者開始探索SATB1 在胃癌藥物治療中的臨床應(yīng)用價值，但這一階段系統(tǒng)化的機(jī)制研究尚未出現(xiàn)；第三階段（2018年至今），研究者開始對SATB1 在胃癌的分子機(jī)制中作用開始系統(tǒng)性的研究，尤其是在藥物治療領(lǐng)域開始出現(xiàn)一些高水平的研究成果，這也充分證明SATB1在胃癌相關(guān)分子機(jī)制研究上的臨床轉(zhuǎn)化價值。從整體研究現(xiàn)狀看，鑒于SATB1 的核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子身份，目前尚未從核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的方向去厘清SATB1 在胃癌相關(guān)分子機(jī)制中的作用。未來在這一方向上完成原創(chuàng)性的系統(tǒng)研究可能更具有深遠(yuǎn)的影響和科學(xué)價值，相信相關(guān)研究成果將有助于在胃癌藥物研發(fā)上實(shí)現(xiàn)突破性的進(jìn)展。