卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療及TC化療方案治療晚期宮頸癌患者的療效評(píng)價(jià)

黃好亮

(鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院 婦科，河南 洛陽(yáng) 471000)

宮頸癌是生殖道常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高且呈年輕化趨勢(shì)，每年全球約52萬(wàn)人被確診為宮頸癌，以疼痛﹑陰道流血﹑排液為早期主要癥狀，隨著病情持續(xù)發(fā)展，易出現(xiàn)直腸﹑膀胱等器官壓迫癥狀，導(dǎo)致貧血﹑下肢腫痛及尿毒癥發(fā)生，嚴(yán)重危害女性生命健康，且晚期預(yù)后效果不佳。目前治療晚期宮頸癌主要采取放療和TC化療方案治療，但生存率約為50%；紫杉醇屬于抗微管化療藥物，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞功能發(fā)生障礙，從而殺滅癌細(xì)胞，進(jìn)而提升治療效果；卡鉑可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制及表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，但用于晚期宮頸癌患者5年生存率僅為5%。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)PD-1可表達(dá)于多種淋巴組織﹑惡性腫瘤細(xì)胞﹑實(shí)體器官，其PD-1抑制劑可應(yīng)用于癌癥，作為抗腫瘤藥物安全有效?？ㄈ鹄閱慰故嵌喟悬c(diǎn)單克隆抗體，可有效抑制PD-1通路，阻礙其信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤效果，但其在晚期宮頸癌中應(yīng)用尚未可知。本研究將卡瑞利珠單抗﹑放療及TC化療方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期宮頸癌患者，分析其對(duì)疾病治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取本院2019年1月至2020年5月診治的120例晚期宮頸癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，各60例。對(duì)照組年齡42～54歲，平均年齡(47.78±2.68)歲；臨床分期：IIIb期44例，IV期16例。研究組年齡43～55歲，平均年齡(48.74±2.86)歲；臨床分期：IIIb期47例，IV期13例。兩組一般資料年齡﹑臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理證實(shí)為晚期宮頸癌；(2)自愿參加本次研究，并簽署知情同意書；(3)意識(shí)清晰，溝通交流能力正常，依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哺乳期﹑妊娠期；(2)合并嚴(yán)重心﹑肝﹑腎功能異常。

1.3 治療方法

兩組均給予降低疼痛﹑保護(hù)肝臟﹑控制嘔吐﹑抗感染等常規(guī)治療。對(duì)照組采用放療+紫杉醇(吉斯美(武漢)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20058368)+卡鉑(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20020181)治療，放療采用盆腔三維適形(美國(guó) Varian公司 Varian2300C/D醫(yī)用直線加速器)放療+腔內(nèi)后裝(HM-HDR 型后裝治療機(jī)﹑KXO-50N模擬定位機(jī))治療，采用6 MV X盆腔三維適形放療，每次劑量180 cGy/次，5次/周，總放射劑量4 500 cGy，計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外放8 mm；第4周，腔內(nèi)后裝采用Ir放射源進(jìn)行腔內(nèi)后裝治療，每次劑量600 cGy/次，總劑量3 000 cGy，放療需在8周內(nèi)結(jié)束：化療方案：化療前30 min，注射苯海拉明(貴州光正制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)H52020826)40 mg；紫杉醇，每次劑量135 mg/m，靜脈滴注，d1；卡鉑每次劑量80 mg/m，靜脈滴注，d2。3周為1化療周期。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20190027)治療，100 mL生理鹽水+200 mg卡瑞利珠單抗，靜脈滴注，滴注完30 min后再進(jìn)行化療。3周為1個(gè)化療周期。

兩組均治療3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組治療有效率，療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為靶病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間＞4周；部分緩解(PR)為靶病灶體積減小≥50%；病情穩(wěn)定(SD)為靶病灶體積減?。?0%或靶病灶體積增大＜25%；疾病進(jìn)展(PD)為出現(xiàn)新病灶或靶病灶體積增加＞25%。CR﹑PR計(jì)入治療有效率；(2)治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min離心取血清，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定糖鏈抗原19-9(CA19-9)﹑糖鏈抗原125(CA125)﹑惡性腫瘤特異生長(zhǎng)因子(TSGF)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)；(3)治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心取血清，采用ELISA法檢測(cè)成熟CD3T(淋巴細(xì)胞)﹑CD4(誘導(dǎo)性T細(xì)胞)﹑CD8(抑制性T細(xì)胞)，計(jì)算CD4/CD8比值；(4)治療過(guò)程中統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)，包括骨髓抑制﹑嘔吐惡心﹑胃腸道反應(yīng)﹑放射性肺炎；(5)采取生命質(zhì)量核心30問(wèn)卷調(diào)查表(EORTCQLQ-C30)評(píng)估比較兩組治療前后生存質(zhì)量，包括軀體﹑角色﹑認(rèn)知﹑情緒及社會(huì)功能等5個(gè)維度，評(píng)分越低則表現(xiàn)為生存質(zhì)量越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

研究組治療有效率76.67%高于對(duì)照組58.33%表示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組CA125、CA19-9、TSGF、SCC-Ag指標(biāo)比較

治 療 前，兩 組CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCCAg指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCC-Ag指標(biāo)研究組低于對(duì)照組(＜0.05)。見表2。

表2 兩組CA125、CA19-9、TSGF、SCC-Ag指標(biāo)比較(± s )

2.3 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

治療前，兩組CD3﹑CD4﹑CD8﹑CD4/CD8水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，CD4/CD8比值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，研究組CD3﹑CD4水平高于對(duì)照組，CD8水平低于對(duì)照組(＜0.05)。見表3。

表3 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較(± s )單位：%

2.4 毒副反應(yīng)

治療過(guò)程中，觀察出現(xiàn)3例骨髓抑制，6例嘔吐惡心，6例胃腸道反應(yīng)，7例放射性肺炎，毒副反應(yīng)發(fā)生率為36.67%(22/60)；對(duì)照組出現(xiàn)7例骨髓抑制，7例嘔吐惡心，8例胃腸道反應(yīng)，9例放射性肺炎，毒副反應(yīng)發(fā)生率為51.67%(31/60)。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=2.737，=0.098)。

2.5 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組軀體﹑角色﹑認(rèn)知﹑情緒及社會(huì)功能分?jǐn)?shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，研究組軀體﹑角色﹑認(rèn)知﹑情緒及社會(huì)功能分?jǐn)?shù)均高于對(duì)照組(＜0.05)。見表4。

表4 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較(± s )單位：分

3 討 論

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，機(jī)制尚未明確，常見于女性50～60歲，發(fā)病率占全球30%，與未育﹑不孕﹑早育及年齡等因素有關(guān)，單純化療治療能抑制腫瘤進(jìn)展，但也加大并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且宮頸癌對(duì)多數(shù)化療藥物敏感性低于15%，晚期患者腫瘤細(xì)胞易發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲，治療效果一般，無(wú)法滿足臨床所需。

隨著科技發(fā)展，放療聯(lián)合TC化療方案成為宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，晚期治療主要以放療為主，整體效果表現(xiàn)一般，易引起胃腸道反應(yīng)﹑放射性腸炎等并發(fā)癥發(fā)生。紫杉醇可改善微管蛋白聚集，抑制解聚反應(yīng)，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而滅殺癌細(xì)胞，卡鉑具有多種優(yōu)點(diǎn)，對(duì)腎小管不產(chǎn)生毒副作用，還可減輕胃損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生，依從性好。兩者聯(lián)合可改善患者臨床癥狀，提高局部控制率，提升患者生存率，減小腫瘤病灶體積，但仍有＞35%發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此，找尋能夠有效提升治療和預(yù)防宮頸癌的方案特別重要?？ㄈ鹄閱慰篂镻D-1抑制劑，可通過(guò)作用于PD-1受體，干預(yù)PD-1﹑PD-L1兩者結(jié)合，改善T細(xì)胞增殖及分化，減少T細(xì)胞凋亡和失活，從而加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，改善機(jī)體免疫系統(tǒng)。同時(shí)可破壞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻礙腫瘤血管形成，提高抗腫瘤作用。血清腫瘤標(biāo)志物可作為衡量腫瘤醫(yī)治效果的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果表明，治療后，研究組治療效果76.67%高于對(duì)照組58.33%，CA125﹑CA19-9﹑TSGF﹑SCC-Ag低于對(duì)照組(＜0.05)，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療及TC化療方案治療宮頸癌患者效果明顯，有效減少血清標(biāo)志物含量。分析認(rèn)為可能與紫杉醇﹑卡鉑破壞細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄，減慢細(xì)胞增值率，卡瑞利珠單抗可有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，減少腫瘤血管形成，提高機(jī)體抗癌基因表達(dá)，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移，從而提升抗腫瘤治療效果有關(guān)。

有研究表明，高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染與持續(xù)放療﹑化療引起機(jī)體免疫功能下降兩者相互作用，促進(jìn)宮頸癌發(fā)生﹑發(fā)展。T細(xì)胞是反映機(jī)體細(xì)胞免疫情況重要指標(biāo)。CD4水平過(guò)度減少，可抑制多種細(xì)胞因子表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體不能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，CD8水平過(guò)多可殺傷細(xì)胞，造成機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，促使機(jī)體免疫力下降，CD4/CD8比值下降預(yù)示機(jī)體免疫功能失調(diào)，可作為人體免疫情況評(píng)估指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療后，研究組CD3﹑CD4水平高于對(duì)照組，CD8水平低于對(duì)照組，生存質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組(＜0.05)，提示三者聯(lián)合可有效改善免疫功能，提高生存質(zhì)量，可作為治療晚期宮頸癌方案之一。分析認(rèn)為可能與卡瑞利珠單抗可抑制PD-1產(chǎn)生，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸監(jiān)管，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，從而提升機(jī)體免疫功能有關(guān)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療及TC化療方案治療晚期宮頸癌患者，效果確切，改善患臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物含量，改善免疫功能。