突破性水痘患者臨床表現(xiàn)及危險(xiǎn)因素

舒哲 趙文柳 周奕丞 武英

【摘要】? 水痘是具有強(qiáng)傳染性和長潛伏期的兒童常見急性呼吸道傳染病，傳播途徑為直接接觸或呼吸道飛沫傳播。接種水痘疫苗為預(yù)防與控制水痘傳播的有效方法，由于免疫的劑量與次數(shù)、個(gè)體差異等因素，仍有突破性水痘（breakthrough varicella，BV）的發(fā)生，具體為接種水痘疫苗者42天后又患水痘，其危害性等同一般水痘。BV病例臨床表現(xiàn)較輕，發(fā)病早期易被忽略，其癥狀不典型會(huì)影響醫(yī)生臨床診斷，另外未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并隔離病人也是造成水痘感染流行的原因之一。本文探討總結(jié)BV的危險(xiǎn)因素與患者臨床表現(xiàn)，建議將水痘疫苗納入國家免疫規(guī)劃，定期開展宣傳教育，增加群眾對(duì)疾病與疫苗的認(rèn)識(shí)，提高兩劑疫苗接種率，構(gòu)建有效免疫屏障，降低水痘及突破性水痘的發(fā)生，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

【關(guān)鍵詞】? ?突破病例;臨床表現(xiàn);危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)? R511.5? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）21--04

Clinical manifestations and risk factors of breakthrough chickenpox cases Shu Zhe， Zhao Wenliu， Zhou Yicheng， Wu Ying. School of Public Health， North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

【Abstract】? Varicella is a common acute respiratory infection in children with a strong contagious and long incubation period， transmitted by direct contact or respiratory droplet transmission. Varicella vaccination is an effective method to prevent and control the spread of chickenpox， but due to the dosage and frequency of immunization， individual differences and other factors， there are still breakthroughs of chickenpox， specifically， chickenpox after 42 days of vaccination， and its danger is equal to that of general chickenpox. The clinical manifestations of breakthrough varicella cases are mild and easy to be ignored in the early stage of the disease， and their atypical symptoms can affect the clinical diagnosis of physicians. In addition， failure to detect and isolate patients in a timely manner also contributes to the prevalence of chickenpox infection. This paper discusses and summarizes the risk factors and clinical manifestations of patients with breakthrough varicella， and suggests that the varicella vaccine should be included in the national immunization plan， regular publicity and education should be conducted to increase public awareness of the disease and vaccine， increase the vaccination rate of two doses， build an effective immune barrier， reduce the occurrence of varicella and breakthrough varicella， and reduce the socioeconomic burden.

【Key words】? Breakthrough varicella; Clinical presentation; Risk factors

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染引起的急性呼吸道傳染性疾病，傳染性強(qiáng)、潛伏期長，主要臨床表現(xiàn)為全身性丘疹、水皰及結(jié)痂，常見并發(fā)癥為繼發(fā)性肺炎、腦炎等[1]。水痘和帶狀皰疹患者是傳染源，易感人群主要為兒童。目前預(yù)防水痘感染的最經(jīng)濟(jì)有效的措施是接種水痘疫苗[2]。美國加利福尼亞進(jìn)行的一項(xiàng)為期14年的前瞻性研究觀察到1～15歲接種疫苗兒童的發(fā)病率比接種前同年齡段兒童的歷史發(fā)病率低9～10倍[3]。但值得注意的是，在單劑覆蓋率為98.6%的學(xué)校人群中仍會(huì)暴發(fā)水痘，63.2%的兩劑水痘疫苗覆蓋率不足以完全預(yù)防水痘暴發(fā)[4]。突破性水痘（breakthrough varicella，BV）可引起聚集性疫情，使家長、醫(yī)務(wù)人員、防疫人員對(duì)疫苗效果產(chǎn)生質(zhì)疑，這對(duì)免疫規(guī)劃的實(shí)施產(chǎn)生不利影響[5]。本文旨在闡述突破性水痘的危險(xiǎn)因素、患者的臨床表現(xiàn)及研究現(xiàn)狀，進(jìn)而為有效防治水痘及控制疾病傳播提供科學(xué)依據(jù)。

1? BV患者的臨床表現(xiàn)

1.1? 發(fā)熱比例少

目前大量文獻(xiàn)[5-11]已經(jīng)證實(shí)BV組發(fā)熱人數(shù)明顯少于無疫苗接種史病例組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chaves 等[10]的研究顯示，與未接種疫苗的病例相比，BV報(bào)告發(fā)熱的可能性降低了3.5倍。常州市武進(jìn)區(qū)水痘監(jiān)測(cè)分析顯示突破病例中發(fā)熱人數(shù)占比31.51%，但是兩者發(fā)熱病例中腋下體溫相同，均為38.5℃[11]。

1.2? 出疹部位少、皮疹個(gè)數(shù)少

蔣靜鳳等[9]的研究表明BV患者的皮疹數(shù)量少于無水痘免疫史病例（Z=-2.05，P<0.05），BV患者多數(shù)病例的皮膚出現(xiàn)皰疹。另一項(xiàng)回顧性調(diào)查顯示[6]BV患者全身皮疹為9～200個(gè)，皮疹<50個(gè)的病例占比例較多（P<0.01），且皮疹向心性分布，很快出現(xiàn)結(jié)痂并脫落，部分病例全程僅軀干散在出現(xiàn)10余個(gè)皮疹。黃美林等[5]、張磊等[12]的病例對(duì)照研究也表明BV較無免疫史病例出疹個(gè)數(shù)少、出疹部位數(shù)少，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3? 病程較短

Qin等[8]研究顯示與未接種疫苗的病例相比，接種疫苗的學(xué)生疾病的中位持續(xù)時(shí)間短。蔣靜鳳等[9]的研究顯示BV與無免疫史病例結(jié)痂時(shí)間分別為6.12±4.66天、7.67±5.43天，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Chaves等[10]的研究顯示與未接種疫苗的病例患者相比，BV病程縮短了一半。楊英等[6]對(duì)遵義市1起小學(xué)暴發(fā)疫情水痘突破病例研究表述水痘突破性病例病程為4～10天，與無水痘免疫史病例相比，病程>7天占比較少，（P<0.05）。

1.4? 中、重度病例少

Qin等[8]的病例對(duì)照研究顯示與未接種疫苗的病例相比，BV組中、重度水痘的發(fā)病率較低（14.0% vs 60.0%，P<0.001）。Fu等[13]的研究顯示單劑疫苗預(yù)防所有水痘的疫苗有效性為84.5%，預(yù)防中、重度水痘的疫苗有效性為92.2%。Chaves等[10]的研究顯示未接種疫苗的病例發(fā)展為中、重度水痘的可能性是突破性水痘病例的13倍。

1.5? 并發(fā)癥少且輕

許多回顧性調(diào)查文獻(xiàn)顯示BV并發(fā)癥少，常見并發(fā)癥為皮膚感染[6，11，14-15]。Leung等[14]回顧了34篇BV相關(guān)文章，住院治療的突破性水痘患者主要癥狀除皮膚感染外，還出現(xiàn)了肺炎、腦炎、血液系統(tǒng)等系統(tǒng)并發(fā)癥，但并不常見。土耳其Dinleyici等[15]的一項(xiàng)前瞻性全國兒科水痘住院研究顯示在2008至2013年間有1939名兒童因水痘感染住院，其中36人是突破性水痘病例。BV的嚴(yán)重并發(fā)癥比未接種疫苗的患者更少，大多數(shù)水痘住院患者均未接種過疫苗。Chaves等[10]的研究顯示，與未接種疫苗的病例相比，接種疫苗的病例常見并發(fā)癥的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

目前各地水痘暴發(fā)疫情分析報(bào)道較多，但結(jié)合病例臨床表現(xiàn)的研究較少[6]。綜上所述，BV的臨床表現(xiàn)通常是輕微的，低熱或不發(fā)熱、出疹個(gè)數(shù)少、出疹部位數(shù)少、病程短、并發(fā)癥少，但也有嚴(yán)重病例的報(bào)道。BV臨床表現(xiàn)均較原發(fā)病例輕，這表明單劑量疫苗接種策略的主要好處似乎是預(yù)防嚴(yán)重病例或其并發(fā)癥[5，8，12，16]。另外有研究表明接受疫苗單劑和雙劑的突破性水痘者的臨床表現(xiàn)沒有明顯差異[4]。臨床上根據(jù)臨床表現(xiàn)及接觸史即可確診，但其癥狀較輕且不典型，易產(chǎn)生誤診漏診，需與蚊蟲叮咬、皮炎、蕁麻疹、單純皰疹、手足口病等相鑒別，有時(shí)需要實(shí)驗(yàn)室方法輔助診斷。接種過兩劑疫苗突破性水痘患者臨床表現(xiàn)輕微，但同樣具有傳染性[4]，家長、老師若無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)，易造成疫情在學(xué)校傳播[13]，這提示應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)學(xué)生家長和老師關(guān)于水痘知識(shí)的宣傳，提高警惕以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)病例，立即將患者隔離，避免水痘傳播[17]。

2? 突破性水痘的危險(xiǎn)因素

2.1? 初次免疫年齡<15月齡

國內(nèi)外多項(xiàng)研究[6，12，18]表明初次接種疫苗年齡<15月齡是發(fā)生BV的危險(xiǎn)因素。Galil等[18]的研究顯示，小于15個(gè)月的兒童接種疫苗時(shí)年齡越小，未來患BV的風(fēng)險(xiǎn)就越高，可能原因?yàn)槟冈纯贵w的存在降低了疫苗的效力，且兒童免疫系統(tǒng)在年齡較小時(shí)發(fā)育尚未成熟。

2.2? 接種間隔>5年

已有多項(xiàng)研究證明接種年限>5年是發(fā)生突破病例的危險(xiǎn)因素[5-7，12]。胡昱等[19]的meta分析顯示，接種疫苗5年后BV發(fā)病率比接種疫苗3年內(nèi)高出42.73%。楊英等[6]人病例對(duì)照研究得出水痘疫苗初次免疫后≥5年發(fā)生BV的風(fēng)險(xiǎn)升高（OR=5.01，95%CI：1.67～15.05）。接種疫苗后BV年發(fā)病率隨接種時(shí)間的延長而增加，主要原因可能是水痘病毒的抗體隨接種時(shí)間延長衰減。

2.3? 單劑接種

美國的大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究已證實(shí)，健康成人易感者接種1劑次水痘疫苗的血清抗體轉(zhuǎn)陽率較低[20]，需要接種2劑次水痘疫苗才能確保血清抗體轉(zhuǎn)陽率≥90[21]。中國的一項(xiàng)研究證實(shí)接種1劑次國產(chǎn)或進(jìn)口水痘疫苗的免疫原性無顯著性差異[22-23]。單劑水痘疫苗的有效率逐年下降，接種1年后抗體水平明顯低于接種后6周，接種3年以上疫苗有效率可下降至43.0%～61.0%，甚至喪失保護(hù)作用[24]。意大利的一項(xiàng)研究表明單劑疫苗接種的BV感染比例（15.0%）遠(yuǎn)高于雙劑疫苗接種的BV感染比例（6.0%）[25]。胡昱等[19]的研究分析顯示接種1劑次水痘疫苗后BV的發(fā)病率為12.4/1000人年，接種2劑次水痘疫苗后BV的發(fā)病率為0.2/1000人年。因此，接種兩劑次疫苗可提供更好的保護(hù)。

2.4? 接觸史

水痘是一種高度傳染性疾病，可通過人與人的直接接觸或通過空氣中的氣溶膠傳播，傳染源主要為水痘患者，接觸水痘病例與BV的發(fā)生相關(guān)[16]。王海立等[17]、張磊等[12]人應(yīng)用Logistic回歸分析顯示校外托管是發(fā)生BV的危險(xiǎn)因素。由于私人托管機(jī)構(gòu)生源來自不同的年級(jí)、班級(jí)，增加了發(fā)病與未發(fā)病學(xué)生的接觸機(jī)會(huì)，可導(dǎo)致疫情跨班級(jí)、年級(jí)傳播。此外，參加校外“小飯桌”[17]（OR=5.50，95%CI 1.03-29.48）、參加課外輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)[12]（OR=2.40，95%CI 1.1～4.9）也是發(fā)生BV的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[7]顯示教師感染水痘后仍帶病上課，學(xué)生接觸教師病例會(huì)導(dǎo)致疫情擴(kuò)散，因此學(xué)校要做好學(xué)生及教師的健康監(jiān)測(cè)。

2.5? 其他因素

患有哮喘[8，26]、抗體效價(jià)降低[2]、接種水痘疫苗時(shí)同時(shí)接種其他疫苗[8，27]、高強(qiáng)度暴露[8]、流動(dòng)人口相對(duì)于常住人口都會(huì)增加BV的風(fēng)險(xiǎn)。此外，學(xué)生自身抵抗力差、防病意識(shí)薄弱、衛(wèi)生習(xí)慣差也容易患病[11]。

國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)BV進(jìn)行了大量研究，BV的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與初次免疫年齡、接種年限、接種劑次、接觸史等有關(guān)，但其危險(xiǎn)因素尚未被完全闡述。目前我國對(duì)BV病原學(xué)研究并不多見，在關(guān)注水痘疫苗免疫效果的同時(shí)，應(yīng)注重探索BV的危險(xiǎn)因素和成因。

3? 現(xiàn)狀與展望

目前已有18個(gè)發(fā)達(dá)國家將水痘減毒活疫苗（varicella attenuated live vaccine，VarV）納入國家免疫規(guī)劃，水痘相關(guān)發(fā)病率和死亡率顯著下降[6，28-29]。在我國除天津、上海等地將VarV納入免疫規(guī)劃，其他大部分地區(qū)水痘疫苗仍屬于自愿自費(fèi)接種的第二類疫苗[30]，家庭平均經(jīng)濟(jì)收入低是第二類疫苗接種的重要阻礙因素[24]，不同地理區(qū)域的兒童疫苗接種率差別很大。相對(duì)于美國、西班牙等發(fā)達(dá)國家來說，中國VarV接種率仍處于較低水平[1，31]。

世界衛(wèi)生組織建議，通過常規(guī)水痘疫苗接種計(jì)劃，保持85%或更高的覆蓋率將具有最佳效果[25]。研究顯示，高單劑水痘疫苗接種率、中等劑量的兩劑疫苗覆蓋率在降低水痘發(fā)病率方面是有效的，卻仍不足以預(yù)防水痘暴發(fā)[4，13，17]。因此，預(yù)防水痘暴發(fā)可能需要高覆蓋率的雙劑水痘疫苗接種[4]，建議有條件的地區(qū)將兩劑次水痘疫苗納入擴(kuò)大免疫程序或?qū)⑵浼{入基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍，降低疫苗接種成本，或給予接種補(bǔ)貼，減少人民花銷，從而提高疫苗接種率。由于接種間隔大于5年增加BV發(fā)病率，建議第2劑次應(yīng)與第1劑次疫苗接種間隔3～4年，這與美國免疫規(guī)劃專家咨詢委員會(huì)建議基本一致[19]，這將有效保護(hù)受種者，并減輕病情。在相應(yīng)措施實(shí)施后，應(yīng)采用分析性或?qū)嶒?yàn)性研究繼續(xù)開展水痘疫苗保護(hù)效果監(jiān)測(cè)評(píng)估工作，以論證兩針法的有效性，為科學(xué)調(diào)整免疫策略提供有力論證。

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[2022-07-20收稿]