腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白家族對(duì)炎癥和腫瘤的調(diào)控作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

顧正忠，孫鵬達(dá)，王志成，王旭東

吉林大學(xué)第二醫(yī)院胃腸營(yíng)養(yǎng)及疝外科，長(zhǎng)春 130041

慢性炎癥是腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素之一[1]。細(xì)胞炎癥可由多種因素引起，包括藥物、酒精、病原微生物感染及環(huán)境毒素。細(xì)胞機(jī)制揭示慢性炎癥能夠激活細(xì)胞因子和趨化因子，增強(qiáng)炎癥過程，它們參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2-3]。目前已知腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生成、失調(diào)與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān)，包括阿爾茨海默癥[4]、炎癥性腸病[5]、糖脂代謝紊亂[6]和癌癥[7]。抑制TNF-α介導(dǎo)的炎癥和凋亡相關(guān)生物分子因其與耐藥相關(guān)而在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。重要的是，TNF-α與腫瘤壞死因子受體1型（tumor necrosis factor receptor-1，TNFR-1）和腫瘤壞死因子受體2型（tumor necrosis factor receptor-2，TNFR-2）結(jié)合[8]，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白（TNF-α-induced protein 8 like，TNFAIPL/TIPE）表達(dá)，包括腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白 8（TNF-α-induced protein 8，TNFAIP8）、TNFAIP8 樣 蛋 白 1（TNFAIPL1/TIPE1）、TNFAIP8樣蛋白 2（TNFAIPL2/TIPE2）和 TNFAIP8樣蛋白3（TNFAIPL3/TIPE3）。研究表明，TNFAIP8和TIPE3促進(jìn)細(xì)胞存活和耐藥，是細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素[9]，有著促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用[10]，而TIPE1和TIPE2與細(xì)胞凋亡相關(guān)，起到抑癌作用[11-12]。TIPE2還有著調(diào)節(jié)炎癥的作用，其種系缺失可導(dǎo)致老年129系小鼠發(fā)生全身炎癥[13-14]。TIPE家族在結(jié)構(gòu)上高度同源，顯示出約54%的氨基酸序列同源性和約75%的氨基酸序列相似性[15]，在機(jī)制上TIPE蛋白在參與趨化作用的分子信號(hào)中表現(xiàn)出顯著重疊[16]，TIPE信號(hào)的改變影響著炎癥、腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，然而，各成員在人類癌癥中扮演著高度不同的角色。本文綜述了TIPE信號(hào)改變后小鼠的表型表現(xiàn)，以及TIPE蛋白調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤的細(xì)胞信號(hào)機(jī)制。

1 TNFAIP8是細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)控因子

TNFAIP8最初發(fā)現(xiàn)于轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的TIPE家族蛋白[17]。TNFAIP8在大多數(shù)人體組織中都有表達(dá)，但許多器官中其mRNA表達(dá)水平與蛋白表達(dá)不一致，人類蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)表明，TNFAIP8mRNA和蛋白的表達(dá)主要存在于骨髓、免疫系統(tǒng)、胃腸道、肺和脂肪組織[18]。在男性中，附睪、精囊、睪丸和前列腺組織中均有中等水平的mRNA表達(dá)。在女性中，TNFAIP8mRNA和蛋白在輸卵管、宮頸和子宮內(nèi)膜中均有表達(dá)。在許多人體組織中，如胰腺、唾液腺、甲狀腺、腎臟、肝臟和卵巢，都發(fā)現(xiàn)了較低水平的mRNA和無法檢測(cè)到的蛋白表達(dá)。

TNFAIP8是細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)控因子，具有致癌性。與載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞相比，TNFAIP8在宮頸癌HeLa細(xì)胞中的過表達(dá)減少了凋亡細(xì)胞數(shù)量，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，這表明TNFAIP8是一種抗凋亡分子[19]。在乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞中過表達(dá)TNFAIP8可增強(qiáng)細(xì)胞增殖及致瘤性，并通過上調(diào)Ⅰ型膠原蛋白提高細(xì)胞遷移能力[20]。TNFAIP8還可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的表達(dá)增強(qiáng)MDA-MB-435細(xì)胞的遷移[21]。在乳腺癌患者中，高水平TNFAIP8組與低水平TNFAIP8組相比，腫瘤惡性程度較高，患者生存時(shí)間較短[22]。在前列腺癌中，TNFAIP8的缺失可增加抗增殖及凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，例如白細(xì)胞介素-24（interleukin-24，IL-24）、酰基-?；d體蛋白硫酯酶-3（fatty acyl-Acyl carrier protein thioesterase 3，F(xiàn)AT3）、蛛毒素受體2（recombinant latrophilin 2，LPHN2）和促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞A3（erythropoietin-producing hepatocellular A3，EphA3），通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞存活[23]。TNFAIP8缺失還增加脂肪酸氧化基因的表達(dá)，降低多個(gè)腫瘤基因的表達(dá)，如活化T細(xì)胞核 因 子 5（nuclear factor of activated T-cells 5，NFAT5）、人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal epithelial transition，MET）、叉頭框蛋白 A1（forkhead box protein A1，F(xiàn)OXA1）和鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)TNFAIP8核定位增加及其與核黏附素-α2在細(xì)胞核內(nèi)的相互作用與前列腺癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24]。在非小細(xì)胞肺癌中，與健康的肺組織相比，腫瘤組織中TNFAIP8mRNA水平更高，且TNFAIP8能通過鼠雙微體基因（murine double minute 2，MDM2）/p53通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及對(duì)順鉑耐藥[25]。TNFAIP8能夠抑制肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的表達(dá)，同時(shí)TNFAIP8失活抑制了轉(zhuǎn)移相關(guān)分子MMP1和MMP9的表達(dá)，提示TNFAIP8在肺癌的進(jìn)展中起著重要作用[21]。TNFAIP8與大腫瘤抑制基因1（large tumor suppressor gene 1，LATS1）相互作用調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞Hippo信號(hào)的分子機(jī)制被報(bào)道，TNFAIP8能夠降低LATS1磷酸化水平，使得Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）表達(dá)增加，增強(qiáng)了肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[26]。在肺癌A549細(xì)胞中，TNFAIP8變異體2（TNFAIP8 variant-2，TNFAP8-v2）能夠抑制p53基因，并能阻止p53與其靶基因的結(jié)合[27]；相對(duì)應(yīng)地，TNFAIP8-v2基因敲除后p53表達(dá)顯著增加且與其靶基因結(jié)合活躍，使p21表達(dá)增加，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞DNA損傷，表明TNFAIP8還可通過調(diào)節(jié)p53的功能而影響肺癌的發(fā)展[27]。TNFAIP8在肝癌中的作用尚不明晰，Dong等[28]報(bào)道了TNFAIP8在肝癌中可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，其作用機(jī)制與TNFAIP8通過抑制LATS1磷酸化調(diào)節(jié)YAP蛋白表達(dá)活性而調(diào)控肝癌中Hippo信號(hào)有關(guān)。通過siRNA敲除LATS1或YAP可阻斷TNFAIP的作用，提示TNFAIP8通過LATS1-YAP通路加速肝癌發(fā)展[28]。在胃癌中，miRNA-9的表達(dá)低于癌旁組織，而miRNA-9的過表達(dá)使得TNFAIP8表達(dá)降低，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)和體外增殖受限，提示TNFAIP8同樣促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展[29]。Chen等[30]的研究證實(shí)在胃腺癌中，TNFAIP8的高表達(dá)與浸潤(rùn)深度、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后不良相關(guān)。除了癌癥，Porturas等[31]還揭示了TNFAIP8在感染中的生物學(xué)作用，研究表明TNFAIP8通過抑制Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）調(diào)節(jié)單核細(xì)胞增生性李斯特菌的感染，TNFAIP8缺陷小鼠對(duì)李斯特菌感染抵抗力增強(qiáng)，肝脾的細(xì)菌載量減少[31]。

2 TIPE1是細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)劑

TIPE1在開發(fā)出該蛋白的特異性抗體后，于2011年被首次發(fā)現(xiàn)。TIPE1在多種組織中表達(dá)，包括神經(jīng)元、肝細(xì)胞、肌肉組織、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞，但在成熟B細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)缺失[32]。在肝癌中，TIPE1與Rac1的相互作用能夠抑制p65和c-Jun N端激酶，并激發(fā)細(xì)胞凋亡蛋白酶（caspase）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，TIPE1的表達(dá)活性與肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者死亡率相關(guān)[11]。在帕金森病模型中，氧化應(yīng)激促進(jìn)TIPE1表達(dá)，而TIPE1可通過與結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）競(jìng)爭(zhēng)F-box/WD重復(fù)序列包含蛋白5（F-box and WD repeat domain containing 5，F(xiàn)BXW5）的結(jié)合穩(wěn)定TSC2，所以TIPE1的過表達(dá)可導(dǎo)致TSC2的累積，而TSC2是雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）的負(fù)調(diào)節(jié)因子，引起MTOR表達(dá)受限，因此，TIPE1可導(dǎo)致大鼠神經(jīng)元細(xì)胞的自噬與調(diào)亡[33]。有研究表明TIPE1異位過表達(dá)可通過調(diào)控cyclin D1、cyclin B1、caspase 8、caspase 3、MMP2和MMP9的表達(dá)，使細(xì)胞增殖能力降低，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34]。在Bal b/c肺癌模型中，TIPE1抑制了移植瘤重量和體積的增長(zhǎng)，表明TIPE1能夠抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展[34]。在胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）發(fā)揮重要作用，在胃癌中TIPE1介導(dǎo)的WNT/β-catenin信號(hào)是將TIPE1與抑制EMT聯(lián)系起來的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，更為重要的是，MMP2和MMP9被證明參與了EMT，而TIPE1顯著抑制了MMP2和MMP9的表達(dá)和活性，這進(jìn)一步佐證了TIPE1對(duì)EMT的抑制作用，TIPE1在胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著抗腫瘤分子的作用[35]。TIPE1在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中同樣起著負(fù)調(diào)控作用，研究表明TIPE1在體內(nèi)和體外都能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[36-37]。TIPE1通過下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）通路磷酸化抑制EMT，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[36-37]。此外，乳腺癌組織中TIPE1的表達(dá)較鄰近正常組織減少，且其表達(dá)水平與患者生存期呈正相關(guān)，TIPE1可能是一種新的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)和乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)[36]。在骨肉瘤研究中，TIPE1通過抑制骨肉瘤細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）基因的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞在骨肉瘤中的浸潤(rùn)，從而抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖，起到抗腫瘤作用[38]。此外，在血液系統(tǒng)疾病中，研究人員在RAW264.7細(xì)胞中觀察到TIPE1可通過上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）家族促凋亡成員的表達(dá)水平，促進(jìn)RAW264.7細(xì)胞凋亡，抑制小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[39]。但也有學(xué)者提出，TIPE1并不總是在發(fā)揮腫瘤負(fù)調(diào)控作用，在宮頸癌中，TIPE1可與p53結(jié)合并通過抑制p53乙?；档推浠钚裕瑥亩岣邔m頸癌細(xì)胞的致瘤性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，表明TIPE1在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中起到了致癌基因的作用，TIPE1可能成為宮頸癌治療的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)，并可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[40]。雖然TIPE1被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間不長(zhǎng)，但大量的研究表明TIPE1在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中起到了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，但也有研究顯示TIPE1在宮頸癌模型中起到了促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用，所以未來仍需更多研究進(jìn)一步探索TIPE1在腫瘤中的具體作用及其作用機(jī)制。但總體來說，TIPE1在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中有著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

3 TIPE2是炎癥和免疫的負(fù)調(diào)控因子

TIPE2是目前研究較多的TIPE家族成員之一，其在2008年被首次報(bào)道，其作用主要與炎癥和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。研究表明，TIPE2主要在骨髓和免疫系統(tǒng)中表達(dá)，是炎癥和免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子[15]，但其在T細(xì)胞中表達(dá)，而在B細(xì)胞中幾乎不表達(dá)[41]。在小鼠中敲除TIPE2基因可導(dǎo)致小鼠對(duì)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）發(fā)生超敏反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)多器官炎癥、脾大，甚至死亡[13]。但另有研究表明人組織中的TIPE2表達(dá)與小鼠不同，其可表達(dá)于大量非造血細(xì)胞類型，且表達(dá)于分化型鱗狀上皮細(xì)胞中，而不在祖細(xì)胞中表達(dá)[42]。目前已有研究表明TIPE2mRNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和哮喘患者外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PMBC）中表達(dá)降低[43-44]。在這些人類疾病中，TIPE2的下調(diào)提高了IL-6、IL-17和IL-21的水平[44]。TIPE2的表達(dá)也調(diào)節(jié)慢性乙型肝炎病毒感染，TIPE2表達(dá)下調(diào)與病毒載量和血清肝炎標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)[45]。在原發(fā)性膽道硬化患者的PBMC中觀察到TIPE2同樣表達(dá)降低[46]。在心肌缺血/再灌注損傷中，TIPE2抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2（nucleotide binding oligomerization domain-2，NOD2），下調(diào)促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和 NF-κB 信號(hào)負(fù)調(diào)控NOD2介導(dǎo)的炎癥信號(hào)[47]。

在癌癥中，TIPE2在肝癌[14]、胃癌[48]、非小細(xì)胞肺癌[49]和食管癌[50]中表達(dá)降低。但與此同時(shí)，在腎癌中觀察到TIPE2表達(dá)增高，且與TNM分期呈正相關(guān)[51]。在結(jié)腸癌組織中同樣觀察到了TIPE2表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌癥Duke分期呈正相關(guān)[52]。在肝癌細(xì)胞中敲除TIPE2可激活Ral和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）信號(hào)，增強(qiáng)細(xì)胞抵抗力及遷移能力，并促進(jìn)失調(diào)外囊復(fù)合體的形成，相對(duì)應(yīng)地，過表達(dá)TIPE2可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞調(diào)亡，并能抑制Ras誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生[14]。在胃癌細(xì)胞中，TIPE2還可通過上調(diào)N-Ras和p27表達(dá)水平以及抑制AKT與ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱細(xì)胞增殖能力，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡[48,53]。在非小細(xì)胞肺癌中，TIPE2可通過降低Rac1活化以及VEGF表達(dá)抑制腫瘤血管生成，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[49]。有臨床研究表明TIPE2還可通過MTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬減少非小細(xì)胞肺癌中順鉑耐藥的發(fā)生[54]。TIPE2在食管癌的發(fā)生發(fā)展中通過抑制WNT/βcatenin信號(hào)通路起負(fù)調(diào)控的作用也有報(bào)道[50]。

TIPE2與caspase 8結(jié)合并激活caspase 8，促進(jìn)Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制NF-κB激活caspase 1[13,52]。在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中敲除TIPE2可降低細(xì)胞表面分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、叉頭框蛋白3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）[55]。這些修飾可導(dǎo)致IL-2的失調(diào)，增強(qiáng)活化T細(xì)胞的NF-κB活性以及促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化[56]。類似地，在TIPE2基因敲除的髓樣細(xì)胞中，多肌苷酸-多胞苷酸可導(dǎo)致下游細(xì)胞因子介導(dǎo)的TIPE2表達(dá)下調(diào)[57]。此外，研究顯示TIPE2是miRNA-21抑制T細(xì)胞凋亡的分子橋梁，而miRNA-21被發(fā)現(xiàn)是NF-κB的直接靶點(diǎn)，從而能夠降低TIPE2的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡抵抗發(fā)生[58]。

TIPE2也是TLR誘導(dǎo)的吞噬和氧化爆發(fā)的負(fù)調(diào)控因子，敲除TIPE2基因的小鼠對(duì)銅綠假單胞菌感染的抵抗力增強(qiáng)[59]。TIPE2也可能是動(dòng)脈粥樣硬化形成的負(fù)調(diào)節(jié)因子，因?yàn)門IPE2抑制平滑肌的增殖與分化，TIPE2缺失則能促進(jìn)新生內(nèi)膜的生成[60]。此外，在氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OX-LDL）的刺激下，敲除TIPE2基因的巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激增強(qiáng)，促炎因子釋放增加，JNK、NF-κB和p38信號(hào)增強(qiáng)[61]。與這一發(fā)現(xiàn)相吻合的是，對(duì)骨髓中缺乏TIPE2的LDLR（?/?）小鼠喂食高脂飲食加重了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，OX-LDL下調(diào)了TIPE2mRNA的表達(dá)[61]。在RAW264.7細(xì)胞中阿托伐他汀能夠增強(qiáng)脂多糖介導(dǎo)的TIPE2表達(dá)，使得下游炎性介質(zhì)表達(dá)減少，包括一氧化氮合酶和NF-κB[62]。

4 TIPE3是脂質(zhì)第二信使的致癌轉(zhuǎn)移蛋白

TIPE3主要在分泌型上皮組織中表達(dá)，其生物學(xué)作用尚不明晰。目前少數(shù)研究表明TIPE3是一種致癌分子，TIPE3表達(dá)增加存在于結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌和惡性膠質(zhì)瘤，敲除TIPE3基因可以抑制腫瘤增殖，而其過表達(dá)則可增強(qiáng)腫瘤的增殖和侵襲[63-64]。TIPE3調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT信號(hào)，PI3K可以將磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol bisphosphate，PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇三磷酸（phosphatidylinositol trisphosphate，PIP3），起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。研究表明，TIPE3將PIP2和PIP3穿梭到質(zhì)膜上，可以增強(qiáng)PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[65]。在胃癌發(fā)生發(fā)展中，TIPE3激活PI3K/AKT通路提高腫瘤細(xì)胞增殖和遷移能力[66]。TIPE3可通過激活A(yù)KT和NF-κB信號(hào)促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移[67]。TIPE3還可通過抑制p38磷酸化以及負(fù)調(diào)節(jié)p38-MAPK通路抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)展[68]。但也有報(bào)道顯示TIPE3能顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[69]。

5 小結(jié)與展望

TIPE家族代表了十多年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)全新蛋白質(zhì)組。組織表達(dá)分析表明這些蛋白之間存在一定的相似性和差異性，TNFAIP8和TIPE1是表達(dá)最廣泛的家族成員，存在于多種類型組織中，而TIPE2和TIPE3分別在鱗狀上皮細(xì)胞和分泌型上皮細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)。研究表明TNFAIP8和TIPE3促進(jìn)細(xì)胞存活和耐藥，是細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素，有著促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用，而TIPE1和TIPE2與細(xì)胞凋亡相關(guān)，起到抑癌作用，TIPE2還有著調(diào)節(jié)炎癥的作用。但就現(xiàn)有研究來看，對(duì)TIPE蛋白質(zhì)家族的了解仍不夠全面，需要進(jìn)一步去探索TIPE蛋白質(zhì)家族的未知奧秘。了解TIPE蛋白質(zhì)家族的結(jié)構(gòu)、功能及其作用機(jī)制，對(duì)預(yù)防和治療包括惡性腫瘤和自身免疫性疾病在內(nèi)的廣泛的人類疾病具有極其重要的意義。