中醫(yī)辨證治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞氣滯血瘀證的療效及對(duì)炎癥因子與血管生長(zhǎng)因子的影響

劉珣 周璐

【關(guān)鍵詞】辯證治療;視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞;氣滯血瘀證;臨床療效;細(xì)胞因子

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）是視網(wǎng)膜血流瘀滯而導(dǎo)致出血、滲出、水腫等癥狀，患者可出現(xiàn)急性視力下降，甚至失明[1]。該病在中老年人中發(fā)病率較高，大部分患者單眼發(fā)病，病因主要與靜脈壓迫、血液黏度升高、血管局部炎癥以及血流動(dòng)力學(xué)改變等因素有關(guān)，患者往往合并心腦血管疾病以及代謝性疾病[2]。目前西醫(yī)治療CRVO的主要手段有手術(shù)、激光、藥物治療等，但療效欠理想，且不良反應(yīng)較多[3-4]，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量進(jìn)一步降低。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，CRVO屬于“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，主要由于氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻導(dǎo)致血溢絡(luò)外、蒙蔽神光而致病，臨床治療應(yīng)以活血祛瘀為主要原則[5]。本文探討了CRVO氣滯血瘀癥患者在激光手術(shù)的基礎(chǔ)上，同時(shí)服用中藥湯劑的治療效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2021年2月至2022年2月本院收治的CRVO患者62例（62只眼）。其中觀察組31例（31只眼），男16例，女15例;年齡（50.39±11.44）歲;病程（2.35±1.23）個(gè)月;對(duì)照組31例（31只眼），男18例，女13例;年齡（49.51±12.21）歲;病程（2.52±1.18）個(gè)月。兩組患者一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

CRVO診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《眼科學(xué)》[6]，視網(wǎng)膜中央靜脈或支靜脈發(fā)生迂曲擴(kuò)張，周圍可見出血斑點(diǎn)，主要呈放射狀火焰狀，可同時(shí)存在黃白色滲出。

氣滯血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，主要表現(xiàn)為胸脅脹痛，眼脹、頭痛、食少噯氣，煩躁易怒，舌紫暗、暗紅或伴瘀斑，苔薄白，脈弦或澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）年齡20～70歲;（3）發(fā)病時(shí)間<6個(gè)月;（4）近4周未服用中藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女;（2）過敏體質(zhì)者;（3）伴其他眼部疾病;（4）伴心、肺、肝、腎功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)等功能不全者;（5）合并惡性腫瘤;（6）合并精神障礙性疾病;（7）依從性差或中途退出研究者。

1.2方法

對(duì)照組實(shí)施全視網(wǎng)膜光凝術(shù)+玻璃體腔注藥術(shù)。全視網(wǎng)膜光凝術(shù)：采用局部表面麻醉。治療儀器為532nm激光機(jī)，功率設(shè)定為0.3～0.5W，光斑直徑250～350μm，光斑之間間隔大約300μm，曝光時(shí)間0.2～0.35s。治療時(shí)激光距離斑中心及視乳頭分別為2PD與1PD，盡可能遠(yuǎn)離大血管，避免損動(dòng)靜脈大血管。觀察視網(wǎng)膜光斑反應(yīng)，以反應(yīng)達(dá)到Ⅰ～Ⅲ級(jí)為適宜治療強(qiáng)度。治療結(jié)束后給予普拉洛芬滴眼液，給藥頻率為4次/d。玻璃體腔注藥術(shù)：治療前給予左氧氟沙星滴眼液，給藥頻率Qh/d。術(shù)前進(jìn)行常規(guī)消毒，選取顳下方角膜緣后方大約4mm處為進(jìn)針部位，采用成都康弘生物公司生產(chǎn)的康柏西普眼用注射液（批號(hào)1003b02，規(guī)格10mg/mL，0.2mL），注射劑量為0.05mL，推注藥物后用無菌棉簽輕輕按壓1～2min，觀察到無明顯出血后，采用妥布霉素地塞米松眼膏（廠商為齊魯制藥有限公司，批號(hào)H20020496，規(guī)格3g∶9mg：3mg）均勻涂抹注射部位，并進(jìn)行妥善包扎。術(shù)后1周使用左氧氟沙星滴眼液，用藥頻率為4次/d。每月治療1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)服用活血化瘀湯，組方為桃仁12g，川芎、柴胡、枳殼各10g，赤芍、紅花、桔梗、甘草各9g。水煎成400mL藥液，分兩次服用，每天1劑，療程為16周。

1.3觀察指標(biāo)

（1）視力改善狀況：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)治療前后視力變化情況。

（2）中心凹厚度（CMT）：治療前后均行OCT檢查，采用D德國(guó)海德堡公司SpectralisOCT掃描儀測(cè)量CMT。

（3）中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，對(duì)胸脅脹痛等各項(xiàng)主要癥狀進(jìn)行評(píng)分，無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分、重度為4分。

（4）臨床療效評(píng)估：按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)。治愈為眼底出血斑點(diǎn)完全消失，眼底靜脈形態(tài)正常，視網(wǎng)膜水腫癥狀消失，視力恢復(fù)至病前水平，且沒有其他并發(fā)癥;顯效為眼底出血斑點(diǎn)基本消失，眼底靜脈形態(tài)與循環(huán)基本正常，視力明顯好轉(zhuǎn)，且沒有其他并發(fā)癥;好轉(zhuǎn)為眼底出血斑點(diǎn)部分消失，眼底靜脈形態(tài)與循環(huán)、視力均有一定改善。無效為眼底出血斑點(diǎn)仍然存在，視力無改善，或出現(xiàn)黃斑囊樣變性等其他并發(fā)癥。

（5）血清及房水生化指標(biāo)：治療前后采集靜脈血4mL，檢測(cè)血管生長(zhǎng)因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）與可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。于第1次、第3次行玻璃體腔注藥術(shù)前抽取房水0.1mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF與TNF-α水平。試劑盒均購自河北博海生物公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS29.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用（x—±s）表示，行t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前后視力及CMT比較比較

治療后觀察組視力優(yōu)于對(duì)照組，CMT小于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2治療前后中醫(yī)癥狀改善情況比較

觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.3血清生化指標(biāo)比較

觀察組治療后炎癥與血管生長(zhǎng)因子水平低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.4房水生化指標(biāo)比較

第3次注藥前觀察組房水血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子αng/L小于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

2.5臨床療效比較

觀察組治愈12例（38.71%），顯效13例（41.94%），好轉(zhuǎn)3例（9.68%），無效3例（9.68%）;對(duì)照組治愈6例（19.35%），顯效8例（25.81%），好轉(zhuǎn)6例（19.35%），無效11例（35.48%），觀察組總有效率90.32%高于對(duì)照組64.52%（χ2=5.905，P=0.015）。

3討論

西醫(yī)認(rèn)為CRVO病因較為復(fù)雜，與眼部解剖結(jié)構(gòu)、血管炎癥、血流動(dòng)力學(xué)異常、血管壁改變等多種因素有關(guān)。視網(wǎng)膜靜脈受阻可引起局部微循環(huán)障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜出現(xiàn)無灌注區(qū)。局部缺血、缺氧進(jìn)一步導(dǎo)致血—視網(wǎng)膜屏障的完整性遭到破壞，造成視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞出現(xiàn)病理變化，這是造成CRVO患者視力障礙的重要因素之一。此外，CRVO常伴有黃斑水腫（ME），隨著視網(wǎng)膜靜脈血液循環(huán)受阻，血管內(nèi)壓力升高，造成微血管破裂出現(xiàn)滲漏，使得血-視網(wǎng)膜屏障受到損傷，引起視網(wǎng)膜組織水腫并使黃斑受累，導(dǎo)致ME，這也是影響CRVO患者視力的重要原因[8]。

目前CRVO治療主要采用手術(shù)治療、激光治療以及藥物治療等。全視網(wǎng)膜光凝術(shù)是目前處理CRVO的主流方案，該療法主要利用激光熱效應(yīng)刺激視網(wǎng)膜缺血組織，使缺血組織瘢痕化，從而將發(fā)生滲漏的血管封閉起來，有效減少滲漏。同時(shí)，光凝可造成視網(wǎng)膜色素上皮損傷，這會(huì)刺激視網(wǎng)膜血管發(fā)生增殖，從而重建血-視網(wǎng)膜屏障。經(jīng)光凝術(shù)治療后，視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜明顯變薄，增加了通透性，這對(duì)于改善局部代謝、減輕黃斑水腫具有積極作用。但光凝治療作為有創(chuàng)性操作，存在誤傷黃斑、晶狀體等組織結(jié)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)，可能造成玻璃體出血，甚至引起視網(wǎng)膜脫離;此外，光凝術(shù)對(duì)于中心視力的改善作用較小[9]。已有研究表明，在缺血、缺氧情況下，VEGF表達(dá)水平升高，從而增加血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移與增殖，促進(jìn)血管生成[10]。臨床中應(yīng)用抗VEGF藥物，對(duì)CRVO患者眼部組織VEGF的表達(dá)進(jìn)行抑制，可降低視網(wǎng)膜血管通透性，改善血—視網(wǎng)膜屏障功能，是治療ME的關(guān)鍵靶點(diǎn)，也是當(dāng)前治療CRVO的最流行藥物方案[11]。然而，CRVO發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，單一靶點(diǎn)的治療方案難以獲得理想療效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)采用聯(lián)合治療方案以改善療效。探索安全、有效、經(jīng)濟(jì)的輔助治療方法是目前治療CRVO的重點(diǎn)研究課題之一。中醫(yī)認(rèn)為CRVO是由于氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻導(dǎo)致血溢絡(luò)外、蒙蔽神光而致病。根據(jù)“肝藏血開竅于目”“心主血脈”等中醫(yī)理論，CRVO的發(fā)病與心、肝密切相關(guān)[12]。肝主疏泄，情志失調(diào)，可引起肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，進(jìn)而造成瘀血阻滯;心主血脈，心氣不足則“血管無氣，必停留而致瘀”;血脈瘀滯不暢，血不歸經(jīng)則出現(xiàn)血溢脈外。有研究指出，中醫(yī)“血瘀”的病理變化實(shí)質(zhì)上就是微循環(huán)障礙造成局部組織缺血、缺氧，從而引起組織代謝障礙，導(dǎo)致組織受損[13]。因此，氣血運(yùn)行不暢，阻塞脈道，則導(dǎo)致脈道受損，血溢于脈外，造成出血癥狀。根據(jù)上述原因氣滯血瘀、脈絡(luò)受阻是CRVO的主要病機(jī)，該病的治療關(guān)鍵在于活血化瘀。王霞等[14]采用活血化瘀方治療CRVO，證實(shí)該方劑可有效降低局部血流阻力，加快血液循環(huán)速度，改善視網(wǎng)膜血氧供應(yīng)狀況，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)。有研究認(rèn)為[8]，對(duì)于CRVO合并ME，應(yīng)以行氣活血健脾利水為主要治療原則，其所用組方中，以黃芪、當(dāng)歸共起補(bǔ)中益氣活血之效，同時(shí)防止“氣隨血行”過分耗損正氣;應(yīng)用茯苓、白術(shù)健運(yùn)脾氣，利水滲濕;應(yīng)用川芎、赤芍、桃仁、紅花活血祛瘀，經(jīng)觀察，該療法可明顯提高眼內(nèi)局部血流量，逆轉(zhuǎn)眼底組織缺血、缺氧狀態(tài)，降低CMT，療效顯著。陳帥征等[15]采用芎歸活血方，符郁等[16]采用丹紅化瘀口服液治療本病，均可有效調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微循環(huán)，促進(jìn)黃斑水腫吸收消退，取得較好效果。

本研究在全視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合眼底注射藥物治療的基礎(chǔ)上，加用活血化瘀方。該方包括桃仁、川芎、柴胡、枳殼、赤芍、紅花、桔梗、甘草諸藥。其中桃仁苦甘平，具有破血行滯、活血化瘀的作用;紅花既可活血祛瘀，又具有止痛效果;赤芍、川芎與上述兩藥合用，能夠進(jìn)一步加強(qiáng)活血祛瘀功效;桔梗、枳殼調(diào)節(jié)氣機(jī)，一升一降，共同發(fā)揮寬胸行氣的功效;柴胡疏肝解郁、升

達(dá)清陽，同時(shí)應(yīng)用桔梗、枳殼，可增強(qiáng)理氣行滯效果，氣行則血行，從而促進(jìn)血液循環(huán);桔梗還能夠載藥上行，可作為使藥。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，川芎、赤芍可有效有擴(kuò)張血管，同時(shí)抑制血小板聚集、降低毛細(xì)血管通透性等作用，有助于對(duì)抗?jié)B出、促進(jìn)出血吸收、消除水腫等[17]。因此活血化瘀方具有明顯調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜的血液循環(huán)、促進(jìn)受損視網(wǎng)膜修復(fù)的功效。本研究治療后觀察組視力恢復(fù)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，CMT小于對(duì)照組，且中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組，表明加服活血化瘀方可促進(jìn)患者視力恢復(fù)，減輕黃斑水腫，同時(shí)改善各項(xiàng)相關(guān)全身癥狀。如前所述，VEGF在CRVO的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，此外，還有多種細(xì)胞因子與CRVO密切相關(guān)。CRVO患者由于視網(wǎng)膜靜脈血循環(huán)障礙，局部組織缺氧誘發(fā)多種細(xì)胞因子水平升高，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷血視網(wǎng)膜屏障，加重黃斑水腫。已有研究表明，CRVO患者黃斑水腫嚴(yán)重程度與房水VEGF水平存在相關(guān)性，局部缺氧可刺激視網(wǎng)膜細(xì)胞，使其合成大量VEGF，使肌動(dòng)蛋白纖維重塑和內(nèi)皮通透性增加[18]。TNF-α作為一種重要促炎因子，其在CRVO患者房水中呈異常高表達(dá)，與血-視網(wǎng)膜障礙有關(guān)，是影響CRVO病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的重要因素。TNF-α還能夠誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管外基質(zhì)大量分泌，引起血管壁細(xì)胞增生，加速新生血管形成;其能作用于巨噬細(xì)胞，使其分泌更多炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步增強(qiáng)眼部炎癥反應(yīng);TNF-α還可造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞異常凋亡[19]。MCP-1在缺血性視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用，已有研究檢測(cè)CRVO患者M(jìn)CP-1水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其明顯高于正常對(duì)照組，并與網(wǎng)膜血管通透性以及黃斑水腫嚴(yán)重程度存在相關(guān)[20]。MCP-1可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其過量表達(dá)黏附因子，提高其對(duì)粒細(xì)胞的黏附作用，引起血管閉塞，促進(jìn)微血栓形成，加重血管損傷;同時(shí)還能夠激活單核巨噬細(xì)胞，使其產(chǎn)生更多TNF-α因子;在誘導(dǎo)血管外基質(zhì)過量合成與血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖方面也有正向作用，是新生血管形成的促進(jìn)因素[20]。ICAM-1水平在CRVO患者中異常升高，是反映黃斑水腫程度的重要指標(biāo)[21]。ICAM-1可介導(dǎo)炎癥因子，使其聚集于血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成炎癥性損傷，增加血管通透性，是加重視網(wǎng)膜病理變化的重要因素[21]。檢測(cè)房水細(xì)胞因子水平，可客觀反映視網(wǎng)膜靜脈的炎癥狀況采集房水需進(jìn)行角膜穿刺，作為有創(chuàng)操作，患者較難以接受，且每次穿刺采集的房水量有限，因此本研究?jī)H對(duì)VEGF、TNF-α兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè);且為提高患者的接受度，本研究?jī)H在第1、第3次行玻璃體腔注藥術(shù)之前采集房水。關(guān)于房水炎癥指標(biāo)的更多數(shù)據(jù)，還需以后研究進(jìn)一步收集與探討。本研究中，治療后隨著病情好轉(zhuǎn)，兩組血清VEGF、TNF-α、MCP-1、ICAM-1等各項(xiàng)指標(biāo)以及房水VEGF、TNF-α均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，表明上述細(xì)胞因子與CRVO的發(fā)病以及轉(zhuǎn)歸存在密切相關(guān);治療后觀察組上述細(xì)胞因子水平低于對(duì)照組，表明加服中醫(yī)藥活血化瘀方具有下調(diào)上述細(xì)胞因子的作用，這可能是活血化瘀方改善CRVO療效的機(jī)制之一，但其具體的作用機(jī)制還需更多研究繼續(xù)深入探討。

綜上，CRVO患者接受全視網(wǎng)膜光凝術(shù)的同時(shí)服活血化瘀方用中醫(yī)活血化瘀湯能夠明顯改善治療后視力及黃斑水腫狀況，減輕相關(guān)軀體癥狀，并有利于抑制炎癥與血管生長(zhǎng)因子水平，提高療效，值得臨床推廣應(yīng)用。