乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證型與T淋巴細(xì)胞相關(guān)性研究概況

★ 楊麗夢 龔向京（.江西中醫(yī)學(xué)院00級碩士研究生 南昌 330006；.江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 南昌330006）

近年來有關(guān)Th1/Th2（輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2）細(xì)胞的免疫功能變化與慢性乙型肝炎關(guān)系的研究進(jìn)展非常迅速，這些研究初步闡明了人類Th1/Th2細(xì)胞的生理和病理作用，并為Th1或Th2介導(dǎo)的免疫性疾病的臨床提供了理論基礎(chǔ)。如果能人為地選擇性誘導(dǎo)或調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)，促使Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)的動態(tài)平衡，則將十分有利于慢性乙肝轉(zhuǎn)歸。我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者超過3 000萬，其中25%-40%最終發(fā)展成為肝硬化或肝癌[1]。近年來，許多學(xué)者和臨床醫(yī)生對乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證型與T淋巴細(xì)胞的相關(guān)性研究取得了一定的成果，現(xiàn)作一綜述如下。

1 Th1/Th2應(yīng)答與慢性乙型肝炎的關(guān)系

目前研究認(rèn)為，病毒和機(jī)體免疫狀態(tài)是HBV（乙型肝炎病毒）感染人體后病情發(fā)展方向的決定因素，而Th應(yīng)答類型與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。正常情況下，Th1/Th2處于動態(tài)平衡中，Th1/Th2的不平衡激活可造成疾病的不同病理狀態(tài)，Th1/Th2比例是否失衡是制約機(jī)體能否有效清除病毒和病毒感染細(xì)胞的主要因素之一。如果Th1細(xì)胞亞群占優(yōu)勢，將促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活性，從而清除細(xì)胞內(nèi)病毒，同時加重肝細(xì)胞的損傷。如果Th2細(xì)胞占優(yōu)勢，將促進(jìn)體液免疫反應(yīng)，并抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic Tlymphocyte，CTL）活性減弱，肝細(xì)胞損傷減輕。在慢性乙肝中，以Th2應(yīng)答為主，但隨著炎癥活動的加劇，Th1型細(xì)胞因子比例增加。Th1/Th2類細(xì)胞失衡與乙型肝炎的慢性化有關(guān)。影響HBeAg/HBcAg特異性Th1/Th2細(xì)胞平衡因素包括：（1）抗原的結(jié)構(gòu)：Milich等[2，3]在HBV轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)：HB-cAg主要誘導(dǎo)Th1細(xì)胞，HBeAg主要誘導(dǎo)Th2細(xì)胞，HBV的不同抗原成分引起不同的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，針對HBeAg/HBcAg的特異性Th1/Th2淋巴細(xì)胞應(yīng)答狀況與HBV的急慢性感染相關(guān)：（2）T細(xì)胞耐受：血清循環(huán)HBeAg為一種耐受原，選擇性地削弱致炎性HBeAg/HBcAg特異性Th1型細(xì)胞應(yīng)答并使其轉(zhuǎn)向Th2型細(xì)胞應(yīng)答，HBeAg特異性Th2細(xì)胞占優(yōu)勢可導(dǎo)致HBV慢性攜帶狀態(tài)的發(fā)生和維持。循環(huán)HBeAg下調(diào)抗病毒清除機(jī)制主要通過誘導(dǎo)抗炎癥性Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子對病毒的清除，從而導(dǎo)致HBV 慢性感染[3，4]。

2 乙型肝炎與T細(xì)胞的相關(guān)性研究

胡氏等[5]認(rèn)為在乙型肝炎、麻疹病人，鼠流感、鼠單純皰疹模型中均發(fā)現(xiàn)Th2漂移；CHB存在的高病毒量和高滴度HBsAg抑制Th1類細(xì)胞因子應(yīng)答，但可增強(qiáng)Th2類細(xì)胞因子反應(yīng)，肝組織損害重的CHB病人，其外周血單個核細(xì)胞（PBMC）分泌IL-10（白細(xì)胞介素-10）的能力較弱，Th1類細(xì)胞因子反應(yīng)增強(qiáng)是CHB病人出現(xiàn)肝功能損害的原因之一。Wang等[6]檢測了不同HBV感染階段患者PBMC亞群情況，發(fā)現(xiàn)CD3+，CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞數(shù)，CD4+/CD8+細(xì)胞比例，mIL-2（膜白細(xì)胞介素2）受體的水平在乙型肝炎的不同發(fā)展階段顯著不同，提示HBV選擇性的侵犯PBMC亞群，乙肝患者細(xì)胞和體液的免疫功能紊亂，與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。Zhang等[7]觀察替比夫定治療HBeAg陽性CHB發(fā)現(xiàn)在完全反應(yīng)組Th1分泌IL-2，IFN-γ（干擾素-γ），TNF-α（腫瘤壞死因子-α）的水平高于其他部分反應(yīng)組和無反應(yīng)組，然而，Th2型細(xì)胞因子（IL-4，IL-6，IL-10）水平呈相反的趨勢，給予抗病毒治療12周后，在完全陽性反應(yīng)組IL-2，IFN-γ，TNF-α的水平高于基線。在無陽性反應(yīng)組中，給予替比夫定治療24周后IL-6和IL-10高于基線值。趙氏[8]等用CD3，CD28mAb直接刺激T淋巴細(xì)胞，慢性HBV感染者PBMC中HBV DNA陽性組和陰性組IL-10及IFN-γ水平未見顯著差異；而用LPS（脂多糖）刺激PBMC后，慢性HBV感染者PBMC中HBV DNA陽性組IL-10水平顯著高于HBV DNA陰性組，IL-12，IFN-γ水平低于HBV DNA陰性組但未見統(tǒng)計學(xué)差異，提示HBV侵犯PBMC與Th1/Th2應(yīng)答改變有關(guān)。毛氏等[9]研究發(fā)現(xiàn)，慢性重型肝炎患者存在明顯的細(xì)胞免疫功能紊亂，而隨著ALSS（非生物型人工肝支持系統(tǒng)）治療的進(jìn)行，患者的Th1、Th2、Tc1、Tc2細(xì)胞的百分比以及Th1/Th2、Tc1/Tc2的比值均更接近于對照組，提示ALSS治療可以改善慢性重型乙型肝炎患者Th1/Th2、Tc1/Tc2亞群的平衡。陳氏等[10]通過CD4+細(xì)胞表達(dá)IFN或IL2的情況，探討了外周血Th1細(xì)胞類型與乙型肝炎疫苗無應(yīng)答間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎疫苗無應(yīng)答者Th1細(xì)胞數(shù)與乙型肝炎疫苗應(yīng)答者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明乙型肝炎疫苗無應(yīng)答者Th1細(xì)胞數(shù)明顯減少，導(dǎo)致IFN、IL2分泌量下降，從而造成乙型肝炎疫苗的無、弱應(yīng)答。梁氏等[11]發(fā)現(xiàn)CHB患者在輕、中度組與肝硬化組血清中3種Th1型細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、IL-12水平普遍較低，而3種Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10水平各組均較高?；颊?種細(xì)胞因子水平與ALT值均呈正相關(guān)。

3 Th1/Th2平衡與中醫(yī)證的本質(zhì)關(guān)系

中醫(yī)辨證首辨實證與虛證：疾病初期正氣未衰，邪正相爭，表現(xiàn)為實證；中后期正氣漸衰，邪氣入內(nèi)，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實；疾病晚期或大傷氣血津液，陽損及陰或陰損及陽，陰陽失衡致亡陰亡陽，表現(xiàn)為一派虛象。從分子免疫學(xué)角度Th1細(xì)胞主要反映的是細(xì)胞免疫，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢時，表現(xiàn)促炎為主，具有清除多種致病原的作用，主要抑制感染的發(fā)展，有助于病情康復(fù)或慢性感染的建立[12]；Th2細(xì)胞主要反映的是體液免疫，Th2細(xì)胞占優(yōu)勢時，表現(xiàn)抗炎為主，產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物，傾向于引起嚴(yán)重的病理改變。Th1/Th2失衡能夠反映機(jī)體免疫功能狀態(tài)的改變。實驗研究發(fā)現(xiàn)，實證與虛證時的Th1/Th2失衡狀態(tài)具有一定的規(guī)律。楊氏等[13]發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證模型大鼠IL-4 mRNA表達(dá)明顯降低（P＜0.05），IFN-mRNA表達(dá)則明顯升高（P＜0.05），Th前體細(xì)胞向Th2的分化途徑受抑制，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢。經(jīng)用柴胡疏肝散治療后，IL-4mRNA表達(dá)上調(diào)，IFN-mRNA表達(dá)下調(diào)，與正常組比較基本恢復(fù)了正常水平，Th1/Th2趨于平衡狀態(tài)。鄭氏等[14]研究四君子湯治療脾虛證模型大鼠時，觀察到IFN-mRNA表達(dá)水平明顯低于正常對照組、IL-4 mRNA表達(dá)水平則明顯增高（P＜0.05），Th2細(xì)胞占優(yōu)勢。經(jīng)四君子湯治療后，IFN-mRNA表達(dá)水平上調(diào)，IL-4 mRNA表達(dá)水平下調(diào)恢復(fù)正常。補(bǔ)中益氣湯已被證實通過削減Th2優(yōu)勢影響機(jī)體Th1/Th2平衡，從而在治療中氣虛等證中發(fā)揮重要作用[15]。肺癌患者主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，蘇氏等[16]學(xué)者證實肺癌患者血清中Th1/Th2失調(diào)，表現(xiàn)為Th2占優(yōu)勢，提示肺癌患者體液免疫功能亢進(jìn)，細(xì)胞免疫功能受抑制。王氏等[17]認(rèn)為多器官功能障礙綜合征免疫抑制階段存在急性虛證，它與中醫(yī)亡陰亡陽臨床表現(xiàn)很相近，當(dāng)Th1向Th2漂移時，提示免疫抑制與急性虛證存在。很多研究證明系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以Th1細(xì)胞下降，Th2細(xì)胞相對占優(yōu)勢的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實[18]。在疾病的不同階段，Th細(xì)胞平衡紊亂的類型也不同，表現(xiàn)為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂也各異，這與中醫(yī)學(xué)“同病異證”一致。Th細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期為Th1型，以關(guān)節(jié)腫痛明顯等實證表現(xiàn)為主；晚期為Th2型，以關(guān)節(jié)畸形、腫痛不顯等本虛標(biāo)實證表現(xiàn)為主。李氏等[19]研究發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣患者不同病程中的外周血Th細(xì)胞亞群不同，短病程時機(jī)體呈現(xiàn)Th1型反應(yīng)，而長病程后則以Th2型反應(yīng)為主，存在Th1型反應(yīng)向Th2型反應(yīng)切換的現(xiàn)象。尖銳濕疣患者在早期主要表現(xiàn)為局部疼痛、瘙癢等實證表現(xiàn)，后期則表現(xiàn)為潰爛、經(jīng)久不愈等虛象。

4 乙型肝炎中醫(yī)證型與T淋巴細(xì)胞亞群關(guān)系的相關(guān)性

高氏等[20]觀察了CHB脾虛氣弱型與肝膽濕熱型患者的CD4+/CD8+值。結(jié)果：全部患者無一例高于正常，比較而言，脾虛氣弱型CD4+/CD8+值明顯低下，為 0.90±0.14；肝膽濕熱型 CD4+/CD8+正?；蚪咏?，為1.44±0.22，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，有非常顯著性差異（P＜0.01）。認(rèn)為CHB患者屬脾虛氣弱型者，免疫狀態(tài)明顯低下；屬肝膽濕熱型者，免疫狀態(tài)正?；蚪咏?。周氏等[21]通過對364例CHB患者T淋巴細(xì)胞亞群變化與中醫(yī)各證型的臨床研究表明，T淋巴細(xì)胞亞群與中醫(yī)證候密切相關(guān)，按肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽虛型順序，CD4+/CD8+漸次降低，在肝郁脾虛型和濕熱中阻型中CD4+/CD8+雖降低但不倒置，從瘀血阻絡(luò)型往后各型CD4+/CD8+倒置并逐漸加重。施氏等[22]對CHB和肝硬化活動期患者82例、正常對照人群20例的外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD28+分子表達(dá)測定，結(jié)合中醫(yī)辨證分析，從免疫學(xué)角度討論兩者相互關(guān)系。發(fā)現(xiàn)CHB的外周血T細(xì)胞CD28+表達(dá)與中醫(yī)證型有一定的關(guān)系。CD28+、CD8+可能代表細(xì)胞免疫應(yīng)答程度，故其升高常表現(xiàn)為ALT升高，同時機(jī)體對HBV抗原的免疫清除也增強(qiáng)：肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡(luò)型與正常組相似，濕熱中阻型CD28+、CD8+明顯升高。楊氏等[23]將76例CHB患者分為實證、虛實夾雜、虛證3組，檢測T淋巴細(xì)胞亞群，結(jié)果各組患者CD4+水平明顯降低，CD4+/CD8+存在明顯差異，CD4+/CD8+比值虛證組＞虛實夾雜組＞實證組，認(rèn)為CHB患者存在著免疫調(diào)節(jié)紊亂，CD4+/CD8+可作為虛實變化的參考指標(biāo)，CD8+可能是虛證的參考指標(biāo)。徐氏等[24]觀察CHB肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、瘀血阻絡(luò)型及健康對照者CD80+、CD28+表達(dá)率，發(fā)現(xiàn)CD80+表達(dá)率依次為瘀血阻絡(luò)型＞肝膽濕熱型＞肝郁脾虛型，各型與對照組比較均存在非常顯著性差異（P＜0.01）；肝郁脾虛型與肝膽濕熱型、瘀血阻絡(luò)型均存在顯著性差異（P＜0.05）；CD28+表達(dá)率依次為肝郁脾虛型＞肝膽濕熱型＞瘀血阻絡(luò)型，各型與對照組比較均存在顯著性差異（P＜0.05）；肝郁脾虛型與肝膽濕熱型、瘀血阻絡(luò)型亦均存在顯著性差異（P＜0.05）。楊氏等[25]將60例CHB患者分為3組檢測T細(xì)胞亞群，3組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著下降，CD8+升高，以正虛為主者最顯著，邪實正虛并重者次之，邪實者更次之。龔氏等[26]研究發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)型患者細(xì)胞免疫功能高于正常，肝郁脾虛、脾腎陽虛者細(xì)胞免疫功能低下。朱氏等[27]也發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)型患者免疫功能較脾腎陽虛和肝郁脾虛亢進(jìn)，肝細(xì)胞炎癥較活動，更從免疫學(xué)角度為清熱利濕法治療病毒性肝炎提供了依據(jù)。趙氏等[28]通過觀察CHB不同證型的ANAE（酸性α-乙酸萘酯酶）、C3b受體等指標(biāo)變化，研究發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)型組C3b受體較正常組為低，而肝郁脾虛組無明顯變化（P＞0.05）。肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛組ANAE較正常人為低，（P＜0.01），而濕熱中阻、肝郁脾虛組無明顯變化（P＞0.05）。

5 乙型肝炎肝硬化與T淋巴細(xì)胞的相關(guān)性研究

鐘氏等[29]研究表明乙型肝炎肝硬化患者的外周血單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CP3-CDl6+CD56+NK細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞和CD4+CD8+T細(xì)胞比值，均與正常對照組無顯著性差異（P＞0.05）；但淋巴細(xì)胞凋亡率明顯低于對照組（P＜0.01）。章氏[30]等研究表明在慢性乙肝或肝硬化中，CD8+CTL通過表達(dá)FasL（細(xì)胞表面誘導(dǎo)凋亡的分子配體）和釋放穿孔素誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡和壞死。肝組織內(nèi)由HBV表位肽段誘導(dǎo)的特異性CD41 Thl細(xì)胞在疾病發(fā)展中，通過釋放的功能性細(xì)胞因子IFN-γ對CD8+CTL的增殖及向肝臟募集的數(shù)量進(jìn)行調(diào)控。本研究中，存在活動性炎癥的肝硬化患者Thl細(xì)胞數(shù)量和IFN-γ表達(dá)水平均較健康者明顯增加。王氏等[31]對92例不同中醫(yī)證型肝硬化患者進(jìn)行研究表明氣滯濕阻型患者NK細(xì)胞明顯低于對照組，差異有顯著性意義（P＜0.05）；肝脾血瘀型患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于正常對照組，差異有非常顯著性意義（P＜0.01），NK細(xì)胞顯著低于正常對照組，差異有顯著性意義（P＜0.05）；脾腎陽虛型患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞均顯著低于正常對照組，差異有非常顯著性意義（P＜0.01）；肝脾血瘀型、脾腎陽虛型患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯低于氣滯濕阻型，差異有非常顯著性意義（P＜0.01）；脾腎陽虛型患者外周血NK細(xì)胞明顯低于氣滯濕阻型、肝脾血瘀型，差異有顯著性意義（P＜0.05）。冀氏等[32]研究T細(xì)胞亞群與證型的關(guān)系表明，CD3、CD4水平在肝腎陰虛型中最低，與肝氣郁結(jié)型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型差異顯著（P＜0.05，P＜0.01），脾虛濕盛型次之，與濕熱內(nèi)蘊(yùn)型差異顯著（P＜0.05，P＜0.01）；CD8在濕熱內(nèi)蘊(yùn)型中最高，與其它型差異顯著（P＜0.01）。CD4/CD8在各型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。免疫球蛋白加補(bǔ)體與證型的關(guān)系。IgA水平在肝氣郁結(jié)型中最低，與其它型差異顯著（P＜0.05，P＜0.01），濕熱內(nèi)蘊(yùn)型次之，與脾虛濕盛、肝腎陰虛2型差異顯著（P＜0.01）；IgM在肝氣郁結(jié)型中最高，與其它型差異顯著（P＜0.01）。IgG、C3、C4在各型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。武氏[33]研究肝炎后肝硬化患者血清IL-1β、IL-18和γ-IFN的臨床意義。方法：80例肝炎后肝硬化患者根據(jù)Child-Pugh分級分為A（35例）、B（30例）、C（15例）3個組，正常對照組為80例正常人。采用ELISA雙抗體夾心法檢測血清IL-1β、IL-18和γ-IFN水平。結(jié)果：肝炎后肝硬化組血清IL-1β和IL-18水平較正常對照組明顯升高（P＜0.05）；γ-IFN水平較正常對照組明顯降低（P＜0.05），A、B、C3 組各指標(biāo)組間比較有顯著性差異（P＜0.05），Child-Pugh分級C組IL-1β和IL-18指標(biāo)最高，γ-IFN指標(biāo)最低。王氏[34]等觀察乙肝肝硬化患者CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中IFNγ+和IL 4+細(xì)胞的百分率，發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化患者外周血T細(xì)胞亞群發(fā)生Th1類偏移。

綜上可知，T淋巴細(xì)胞是近年來免疫學(xué)研究的熱點之一，其在乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視，通過大量的研究表明T淋巴細(xì)胞與乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證型有著一定的相關(guān)性，并取得了一定的研究成果。但對于外周血Th1/Th2免疫平衡與乙型肝炎肝硬化的研究相對而言還有研究的廣泛前景，深入研究可為乙型肝炎肝硬化預(yù)后及治療方面探索新的思路。

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