潛伏性結(jié)核感染診治現(xiàn)狀及學(xué)校衛(wèi)生防控策略

張 靜, 周 瑤

潛伏性結(jié)核感染診治現(xiàn)狀及學(xué)校衛(wèi)生防控策略

張 靜, 周 瑤

（黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，湖北 黃岡 438002 ）

目的 探討學(xué)生衛(wèi)生學(xué)中潛伏性結(jié)核感染防治最佳方法。方法 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，研究潛伏性結(jié)核感染的診斷和治療現(xiàn)狀，總結(jié)潛伏性結(jié)核感染的診斷方法和治療措施，結(jié)合學(xué)生衛(wèi)生防控特點(diǎn)，制定結(jié)核病的學(xué)校防治措施。結(jié)果 潛伏性結(jié)核感染的診斷可采用病史+實(shí)驗(yàn)室檢查等聯(lián)合評分方法進(jìn)行，預(yù)防性治療方案包括首選方案和備選方案兩種；預(yù)防措施包括常規(guī)預(yù)防和聚發(fā)性疫情防控措施。結(jié)論 通過研究潛伏性結(jié)核感染的診治進(jìn)展，能有效開展學(xué)生衛(wèi)生中對結(jié)核防控，有利于提高學(xué)生的身體健康水平。

潛伏性結(jié)核感染；診斷；預(yù)防；學(xué)校衛(wèi)生學(xué)

結(jié)核病是一種自古以來就威脅人類健康的慢性傳染病，全球約有四分之一的人口感染過結(jié)核桿菌，雖然在診治和防控方面已取得長足的進(jìn)展，但仍需要進(jìn)一步提高控制水平。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出，在2035年結(jié)核病的發(fā)病率下降90%（與2015年比較），終止結(jié)核病的流行[1]，據(jù)估計(jì)，未來幾年結(jié)核病發(fā)病率和死亡率可能進(jìn)一步惡化，數(shù)據(jù)顯示多年來下降的患病率在2021年又呈全球性增長[2]。潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指宿主感染結(jié)核分枝桿菌后，無活動性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)、細(xì)菌學(xué)證據(jù)和影像學(xué)改變，但免疫學(xué)檢測為陽性的一種特殊狀態(tài)[1]。LTBI者一生中約有5%～10%的概率會發(fā)展為活動性結(jié)核病患者[3]，成為新的傳染源。中高職學(xué)校學(xué)生正處于發(fā)病率突增的年齡段，需要學(xué)校在衛(wèi)生方面格外重視結(jié)核病防治的有效措施。

1 潛伏性結(jié)核感染診斷進(jìn)展與學(xué)校衛(wèi)生學(xué) 開展策略

我國在2020年發(fā)布了《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020年版）》[4]，把結(jié)核病的預(yù)防工作提到重要位置。結(jié)核病對人類的感染狀態(tài)有活動性結(jié)核（顯性感染）、潛伏性結(jié)核感染等，最容易被忽視的是潛伏性結(jié)核感染。潛伏性結(jié)核感染一旦發(fā)展成活動性結(jié)核病，其個人健康（長于6個月以上的療程）、治療支出、對誤工誤學(xué)的影響均不容忽視。更重要的是活動性結(jié)核傳染性強(qiáng)，有可能威脅到學(xué)校其他師生的健康安全；結(jié)核桿菌耐藥菌株的發(fā)生也越來越普遍，增加了結(jié)核病防治難度；此外，目前HIV（人類免疫缺陷病毒）感染者的流行已從特殊人群轉(zhuǎn)向普通人群，此類患者因免疫功能缺陷更加容易被結(jié)核桿菌感染，因而增加了人群結(jié)核感染的風(fēng)險。

目前，醫(yī)務(wù)人員和相關(guān)工作者對潛伏性結(jié)核感染不夠重視、活動性結(jié)核病發(fā)病率在青少年階段劇增[2]、診斷方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”、患者預(yù)防性治療的依從性差等問題，使得潛伏性結(jié)核感染的防控顯得格外艱難。我國2021年平均結(jié)核發(fā)病率在45.37/10萬[5]。學(xué)生肺結(jié)核平均報(bào)告發(fā)病率為19.26／10萬[6]。下面先探索一下潛伏性結(jié)核感染的診斷措施，試找出較為適合的診斷方法。

1.1 潛伏性結(jié)核感染診斷進(jìn)展

潛伏性結(jié)核感染（LTBI）無結(jié)核病的臨床表現(xiàn)，在細(xì)菌學(xué)、影像學(xué)方面也無結(jié)核活動證據(jù)[7]，其診斷完全依賴于免疫學(xué)檢測[8]，診斷方法有以下幾種。

1.1.1結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（tuberculin skin test，TST）

TST是比較傳統(tǒng)的檢測方法，為廣大醫(yī)務(wù)工作者所熟知。原理是觀察真皮對結(jié)核分枝桿菌抗原產(chǎn)生的反應(yīng)強(qiáng)度來判斷機(jī)體的免疫狀態(tài)，從而判斷感染可能性。常用的檢測抗原是純蛋白衍生物（pure protein derivative，PPD）。我國發(fā)布的《學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場處置專家共識》[9]和《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020年版）》[4]，以及WHO也推薦使用TST進(jìn)行LTBI進(jìn)行篩查結(jié)核菌感染。

其優(yōu)點(diǎn)是：①操作簡單，經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員在一般處置室或注射室即可完成操作；②查看結(jié)果易得，不復(fù)雜；③價格相對低廉。缺點(diǎn)有：①特異性低，PPD抗原復(fù)雜，對已接種卡介菌或環(huán)境中接觸過結(jié)核桿菌，均可出現(xiàn)陽性反應(yīng)，雖然結(jié)核感染和接種卡介苗在TST反應(yīng)上有一定區(qū)別[10]，但仍然存在確診上的困難；②假陰性，結(jié)核感染并發(fā)一些營養(yǎng)不良、老年患者、免疫抑制、低蛋白、發(fā)生細(xì)菌或病毒感染等，TST可表現(xiàn)出假陰性，影響診斷；③假陽性，重復(fù)進(jìn)行TST可致假陽性。

診斷方法[4]：①生活非結(jié)核分枝桿菌感染高發(fā)地區(qū)（查看年鑒[5]）和（或）有卡介苗接種史者，如果TST硬結(jié)平均直徑≥10mm，可診斷；②以下情況且TST硬結(jié)平均直徑≥5mm者可診斷：有密切接觸病原學(xué)證據(jù)陽性肺結(jié)核患者、未接種過卡介苗、HIV陽性、接受免疫抑制劑治療超過１個月等。

1.1.2γ干擾素釋放試驗(yàn)（interferon gamma release assay，IGRA）

IGRA原理是特異性結(jié)核分枝桿菌重組抗原刺激全血標(biāo)本中結(jié)核抗原特異性Ｔ淋巴細(xì)胞（致敏淋巴細(xì)胞），使其產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ），再檢測IFN-γ含量，從而判定是否存在結(jié)核分枝桿菌感染[11]。也是目前指南推薦的篩查辦法[4，9]。

其優(yōu)點(diǎn)是：有良好的敏感度和特異度，較TST診斷的準(zhǔn)確性高。缺點(diǎn)是價格較貴，不適合普遍開展。

1.1.3重組結(jié)核桿菌融合蛋白皮膚試驗(yàn)（EC-ST）

我國研制出來的結(jié)核分枝桿菌重組早期分泌性靶抗原6（ESAT-6）與培養(yǎng)濾液蛋白10（CFP-10）融合蛋白構(gòu)成變態(tài)反應(yīng)原，原理同TST。其優(yōu)點(diǎn)同于TST，并且特異性較TST高，耐受性和安全性均較高。

診斷方法：紅暈或硬結(jié)較大直徑≥5mm為陽性[12]，凡有水皰、壞死、淋巴管炎等均屬陽性。

1.1.4結(jié)核特異性免疫球蛋白IgG和IgM

使用膠體金法檢測樣本中結(jié)核抗體，其原理是：以斑點(diǎn)免疫膠體金滲濾技術(shù)為基礎(chǔ)，進(jìn)行分離并純化結(jié)核桿菌特異膜蛋白抗原，將其固定在硝酸纖維素膜上，用來捕獲IgG抗體，再與葡萄球菌A蛋白膠體金綴合物發(fā)生反應(yīng)，形成紅色斑點(diǎn)[13]。

其優(yōu)點(diǎn)是簡單、廉價、快捷且重復(fù)性好，缺點(diǎn)是診斷準(zhǔn)確性低，不能做為獨(dú)立診斷方法。

1.1.5 Xpert MTB / RIF技術(shù)

此技術(shù)基于qRT-PCR 技術(shù)，將PCR擴(kuò)增和檢測過程放在同一封閉的反應(yīng)盒中，加注樣品后即可自動完成[14]。其優(yōu)點(diǎn)是快速、安全、不易受污染等優(yōu)點(diǎn)，靈敏度和特異度均較高[15]，在診斷活動性結(jié)核上倍受WHO推薦。缺點(diǎn)是對LTBI診斷欠準(zhǔn)確，難以采集有價值的檢測標(biāo)本，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌核酸成份無法獲取。

1.1.6以上檢測方法的聯(lián)合診斷

如TST聯(lián)合IGRA，TST陽性時追加IGRA，提高診斷率和依從性。TST聯(lián)合EC-ST，意義：①EC-ST陽性，無胸部X線表現(xiàn)，無論TST陽性或陰性，均可考慮診斷LTBI的診斷；②TST強(qiáng)陽性或EC-ST陽性，考慮活動性結(jié)核病的診斷；③TST和EC-ST均陰性，提示為未接種卡介苗，或卡介苗接種陰轉(zhuǎn)后未感染結(jié)核分枝桿菌的人群，可建議接種卡介苗（成人型）；④TST陽性且EC-ST陰性，提示為卡介苗接種后維持陽性的未感染結(jié)核分枝桿菌的人群，可加強(qiáng)免疫用疫苗接種[16]。

1.2 適合學(xué)校衛(wèi)生學(xué)的潛伏性結(jié)核感染診斷

早期篩查LTBI并開展預(yù)防性治療是實(shí)現(xiàn)結(jié)核病消失這一長期目標(biāo)的關(guān)鍵措施之一。學(xué)生入學(xué)體檢是開展?jié)摲越Y(jié)核感染（LTBI）的診斷和活動性結(jié)核診斷的良好機(jī)會。因入學(xué)體檢的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目內(nèi)容的文件規(guī)定，加上學(xué)生的認(rèn)識和依從性差等諸多問題，雖然入學(xué)體檢開展了胸部透視和一般問診，LTBI的診斷仍存在極大困難，造成預(yù)防性干預(yù)極少的現(xiàn)象。活動性結(jié)核診斷基本不存在太大問題，但仍然存在延誤診斷的現(xiàn)象[17]，并且最終造成學(xué)校內(nèi)聚集性感染[18]。要順利完成學(xué)生中潛伏性結(jié)核感染的診斷，需要從學(xué)生依從性及診療價格方面、操作過程等方面進(jìn)行可行性探索。

1.2.1主管部門出臺政策改善學(xué)生依從性

衛(wèi)生行政主管部門聯(lián)合教育系統(tǒng)出臺文件，在診斷要求、體檢項(xiàng)目、收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)等方面予以確定，學(xué)校按要求執(zhí)行，可得到學(xué)生的認(rèn)可和支持。

1.2.2提高學(xué)校防治工作的診療水平

開展相關(guān)培訓(xùn)，形成診斷標(biāo)準(zhǔn)和管理流程。快速檢測制劑和可疑潛伏結(jié)核性感染患者的排查，是工作中的重要環(huán)節(jié)。以下情況可列為潛伏性結(jié)核感染患者的排查的對象：①與活動性肺結(jié)核患者有密切接觸史的學(xué)生；②免疫缺陷病患者（如HIV感染者、艾滋病患者）；③長期使用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑者；④接受抗腫瘤壞死因子治療；⑤透析、接受器官或血液移植；⑥矽肺患者；⑦嚴(yán)重營養(yǎng)不良；⑧惡性腫瘤等[3]。

1.2.3 LTBI診斷的簡易評分辦法，見表1。

表1 潛伏性結(jié)核感染（LTBI）評分診斷辦法

注：1分列為監(jiān)測對象；2分及以上均考慮LTBI的擬診斷；3分及以上開展預(yù)防性治療。

2 LTBI預(yù)防性治療方案

一旦診斷或擬診斷為LTBI應(yīng)進(jìn)行合理干預(yù)，以降低學(xué)生發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。預(yù)防治療的對象通過上述診斷策略，可在學(xué)生、家長知情同意的前提下商量可行性，采取預(yù)防性治療方案：（1）6 INH方案：即異煙肼（INH）單藥6個月方案。是全球最常用的預(yù)防性治療方案，受WHO推薦。此方案優(yōu)點(diǎn)是效果較好，結(jié)核病發(fā)病率比不用藥物預(yù)防要高10倍以上[19]。缺點(diǎn)是用藥時間長，依從性差?？勺鳛閭溥x方案；（2）3～4INH+RFP方案：即異煙肼（INH）和利福平（RFP）聯(lián)合使用3～4個月。此方案優(yōu)點(diǎn)是依從性好，且對肝功能影響較小，藥物的其他副作用也輕微。可作為首選方案，有條件可以推薦[20]；（3）3H-L方案：即異煙肼（INH）和利福噴?。↙）聯(lián)合使用3個月。此方案優(yōu)點(diǎn)同上，每周服藥一次，也容易被接受?？勺鳛槭走x方案，強(qiáng)烈推薦；（4）1H－L方案：即異煙肼（INH）和利福噴丁（L）聯(lián)合使用1個月。此方案只需用藥一個月，但每天需要服藥1次；（5）4R方案：使用利福平4個月的?？勺鳛槭走x方案，強(qiáng)烈推薦。

3 學(xué)校結(jié)核病的預(yù)防策略

學(xué)校開展結(jié)核病的防治，包括常規(guī)預(yù)防控制措施和聚發(fā)性疫情的防控措施，需多項(xiàng)措施齊抓共管，方能起到明顯作用。

3.1 學(xué)校對結(jié)核病的常規(guī)防控措施

預(yù)防學(xué)校結(jié)核病疫情發(fā)生的基礎(chǔ)是學(xué)校衛(wèi)生中結(jié)核病的常規(guī)防控工作。學(xué)校、醫(yī)院（結(jié)防院或指定醫(yī)療單位）、衛(wèi)生計(jì)生和教育行政部門應(yīng)當(dāng)聯(lián)合履行結(jié)核病管理各級職責(zé)，落實(shí)措施，建立聯(lián)防聯(lián)控，召開部門間協(xié)調(diào)會。措施如下。①做好入學(xué)、入教健康體檢：學(xué)校按相關(guān)規(guī)定將結(jié)核病檢查列為入學(xué)體檢和教職員工常規(guī)體檢項(xiàng)目。一旦發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)核病情況或接觸開放肺結(jié)核患者的情況，應(yīng)進(jìn)一步明確診斷；②學(xué)校做好專題健康教育工作，可以通過主題班會、講座、新媒體、墻報(bào)等方式，向在校生和教職工開展結(jié)核病防治的核心知識和重要性進(jìn)行宣傳，提升師生對結(jié)核病的認(rèn)知水平，增強(qiáng)防護(hù)意識，及時開展診治，減少不必要的誤工誤學(xué)，加強(qiáng)對結(jié)核病患者的人文關(guān)懷，減少歧視；③加強(qiáng)學(xué)校環(huán)境衛(wèi)生管理，尤其是宿舍區(qū)衛(wèi)生，學(xué)校應(yīng)當(dāng)按照《國家學(xué)校體育衛(wèi)生條件試行基本標(biāo)準(zhǔn)》等關(guān)于學(xué)校衛(wèi)生的規(guī)范和要求，在使用面積、通風(fēng)換氣條件、環(huán)境衛(wèi)生等方面，提出規(guī)范要求，尤其宿舍衛(wèi)生、教室衛(wèi)生，衛(wèi)生死角極容易造成結(jié)核病的長期傳播；④監(jiān)測與報(bào)告，輔導(dǎo)員和任課老師首先要學(xué)習(xí)結(jié)核病的常見癥狀，對學(xué)生的健康情況有一般檢視，出現(xiàn)結(jié)核病的一般癥狀如長期咳嗽、咳痰、咯血或血痰、發(fā)熱、盜汗等可疑癥狀，應(yīng)及時報(bào)送。對學(xué)生因病缺勤應(yīng)進(jìn)行病因追查。診療機(jī)構(gòu)應(yīng)有傳染直報(bào)網(wǎng)絡(luò)，對疑似病例或確診病例應(yīng)及時網(wǎng)報(bào)，接受監(jiān)測。各級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)要定期開展學(xué)校肺結(jié)核的疫情監(jiān)測和匯總分析，然后根據(jù)情況開展對應(yīng)防控工作，避免發(fā)生聚集性感染（突發(fā)公共衛(wèi)生事件）。

3.2 學(xué)校結(jié)核病聚發(fā)性疫情的防控措施

同一學(xué)校同一學(xué)期發(fā)現(xiàn)2例及以下患者，疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時向患者所在學(xué)校反饋；發(fā)現(xiàn)3例及以上有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的患者時，應(yīng)當(dāng)向同級衛(wèi)生計(jì)生行政部門、上級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和學(xué)校報(bào)告、反饋并開展患者密切接觸者篩查。對接受預(yù)防性治療的在校學(xué)生，校醫(yī)或班主任應(yīng)當(dāng)在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下督促其按時服藥、定期到結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)隨訪復(fù)查。對休學(xué)在家的病例，居住地的疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)組織落實(shí)治療期間的規(guī)范管理；對在校治療的病例，學(xué)校所在地的疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)與學(xué)校共同組織落實(shí)治療期間的規(guī)范管理，校醫(yī)或班主任應(yīng)當(dāng)協(xié)助醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)督促患者按時服藥并定期復(fù)查。疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)要指導(dǎo)學(xué)校做好疑似病例的隔離工作,學(xué)校協(xié)同醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行休復(fù)學(xué)管理。

4　結(jié)語

本文通過對潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，結(jié)合我國學(xué)校結(jié)核病防控工作的實(shí)踐、經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)意見，找出適用于學(xué)生衛(wèi)生學(xué)的診斷方法、治療方案和預(yù)防措施。在各級衛(wèi)生行政主管部門、教育部門、學(xué)校、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)等協(xié)同努力下，提高對學(xué)生衛(wèi)生學(xué)中潛伏性結(jié)核感染的診治和預(yù)防水平，規(guī)范學(xué)校結(jié)核病整體防控工作，降低學(xué)生的結(jié)核發(fā)病率，避免學(xué)校結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件，提高學(xué)生身體素質(zhì)水平。

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R52

A

1672-1047（2023）05-0124-04

10.3969/j.issn.1672-1047.2023.05.32

2023-09-08

黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院科研課題“大學(xué)生潛伏結(jié)核感染（LTBI）現(xiàn)狀及防治研究”（2022C2012106）。

張靜，女，湖北羅田人，碩士，副教授，醫(yī)藥學(xué)院副主任。研究方向：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)職業(yè)教育。

[責(zé)任編輯：曾華]