新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥

王志鵬 唐茂 卜晨 崔莉莉 許封菁 高守紅 陶霞 陳萬生

通信作者：陳萬生，博士，教授、主任藥師，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院醫(yī)療保障中心主任、臨床研究中心主任，上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所所長。國家藥典委員會委員、中國藥學(xué)會臨床中藥學(xué)專委會副主任委員、上海市藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專委會主任委員等。先后主持國家科技部重大專項、國家自然科學(xué)基金重點項目等30多項基金課題的研究；發(fā)表研究論文400余篇，其中以第一或通信作者在Nature Communications、Hepatology等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI收錄論文170余篇，他引6000余次；獲國家發(fā)明專利授權(quán)27項，申請國際專利1項；獲4個新藥臨床試驗批文；獲國家科技進(jìn)步二等獎2項（第2、6完成人）、教育部科技進(jìn)步一等獎1項（第1完成人）。先后入選國家杰出青年科學(xué)基金、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人等。

通信作者：陶霞，主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師。海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥劑科主任，主要從事醫(yī)院藥學(xué)、心血管藥理學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等方面的研究。帶領(lǐng)科室團(tuán)隊在臨床藥學(xué)領(lǐng)域尤其精準(zhǔn)藥物治療方面開展了大量的工作，科室所屬學(xué)科被評為上海市重點專科，并且在臨床藥學(xué)的學(xué)科建設(shè)上取定一定成果。先后主持國家科技支撐計劃、國家自然科學(xué)基金等省部級課題13項。第一或通信作者發(fā)表論文28篇，其中SCI16篇，獲得專利授權(quán)2項，計算機(jī)軟件著作權(quán)8項，編寫教材2部，專著2部。榮獲上海市科技進(jìn)步一等獎1項，中國醫(yī)院協(xié)會科技創(chuàng)新獎二等獎1項，上海市藥學(xué)會科技獎二等獎1項，獲得中國藥理學(xué)會第七屆Servier獎，中國藥學(xué)會優(yōu)秀藥師。擔(dān)任上海市藥理學(xué)會臨床藥物評價委員會副主任委員等學(xué)術(shù)職務(wù)。

摘要：新型抗腫瘤藥物是當(dāng)前新藥創(chuàng)制最為活躍領(lǐng)域，大批新藥獲準(zhǔn)上市，如酪氫酸激酶抑制劑和單克隆抗體類藥物，極大地擴(kuò)展了患者的治療方案選擇并顯著延長了患者的生存期，然而，大多數(shù)新型抗腫瘤藥物僅適用于特定患者，甚至部分適用的特定患者也受療效不佳甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)的困擾，呼喚臨床精準(zhǔn)用藥。本文基于近5年研究進(jìn)展，探討影響新型抗腫瘤藥物療效和不良反應(yīng)的因素，以期為提升臨床用藥有效性、安全性提供參考。

關(guān)鍵詞：新型抗腫瘤藥物 酪氨酸激酶抑制劑 單克隆抗體類藥物 臨床應(yīng)用 影響因素

中圖分類號： R969； R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A 文章編號： 1006—1533（2022）S2—0083—09

引用本文王志鵬，唐茂，卜晨，等，新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥[D].上海醫(yī)藥， 2022，43（S2）： 83—91.

Precision medication of new anti-tumor drugs

WANG Zhipeng， TANG Mao， BU Chen， CUI Lili， XU Fengjing， GAO Shouhong， TAO Xia， CHEN Wansheng

[Department of Pharmacy， Second Affiliated Hospital of Naval Medical University （Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT New anti-tumor drugs are currently the most active field of new drug development，and plenty of new drugs have been approved， such as tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibody drugs， which greatly expand the patient's treatment options and significantly prolong the survival of patients. However，most of the new anti-tumor drugs are only suitable for specific patients，and even some of these patients are also plagued by poor efficacy or even serious adverse reactions，calling for clinical precision drugs. Based on the research progress of the past five years，this paper explores the factors affecting the efficacy and adverse reactions of new antitumor drugs， providing a reference for improving the effectiveness and safety of clinical drugs.

KEY WORDS new anti-tumor drugs; tyrosine kinase inhibitor; monoclonal antibody drug; clinical application; influencing factors

中國腫瘤年報2022年版顯示，2016年全國新發(fā)腫瘤患者406.4萬，發(fā)病率為186.46／10萬，死亡腫瘤患者241.4萬人，死亡率為105.19／10萬，在過去的10年中，腫瘤的總體發(fā)病率保持穩(wěn)定，而腫瘤的總體死亡率明顯下降。世界范圍內(nèi)，2020年預(yù)計新發(fā)腫瘤患者1930萬和1000萬腫瘤死亡患者，腫瘤仍是重大的公眾健康問題[2]。目前，手術(shù)加放化療、靶向治療、免疫治療是腫瘤治療的主要方式3。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，涌現(xiàn)了一大批新型的抗腫瘤藥物，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和單克隆抗體藥物（monoclonal antibody，MA），有效延長了腫瘤患者的總體生存期。TKI一般通過結(jié)合靶蛋白胞內(nèi)區(qū)域，干擾其同ATP的結(jié)合，阻斷其自身磷酸化，從而抑制下游信號通路，產(chǎn)生抑制腫瘤的效果4]。單抗類藥物通常可阻斷PD-1（programmed death-1）和PD-L1的結(jié)合，或阻斷 CLAT-4同B7分子結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

目前，大部分TKI的給藥方案為通過基因檢測確定合適人群，隨后使用固定劑量或根據(jù)體重計算劑量，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時，一般選擇停藥并可能進(jìn)行對癥治療，待患者恢復(fù)后減量治療6，而MA類藥物同樣大多為固定劑量給藥或僅根據(jù)體重調(diào)整劑量，僅有少部分患者預(yù)先進(jìn)行適用性標(biāo)志物的篩查”。然而，新型抗腫瘤藥物的有效性和不良反應(yīng)具有較大的個體間差異，如吉非替尼姑息性治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者時，總體緩解率僅有67.7％，大于3級的不良反應(yīng)發(fā)生率為31％（8]；在一項針對晚期食管鱗癌患者的研究中，帕博麗珠單抗的總體緩解率僅有17.1％，3～5級的不良反應(yīng)發(fā)生率為20％9。新型抗腫瘤藥物相對固定的給藥方案可能是其療效和不良反應(yīng)未達(dá)到令人滿意程度的因素之一，由此導(dǎo)致的較低緩解率和較高嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率常阻斷其臨床應(yīng)用。精準(zhǔn)用藥，也叫個體化藥物治療，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。有別于傳統(tǒng)的“千人一方”的給藥方案，精準(zhǔn)用藥借助于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、治療藥物監(jiān)測等技術(shù)，評估藥物-機(jī)體間的相互作用，明確藥物作用于機(jī)體的代謝、療效、毒性敏感性差異，基于上述技術(shù)發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，確定藥物適用人群，并對方案做出優(yōu)化，制訂基于單個患者生理病理特征的個體化治療方案，并對有效性和安全性作出預(yù)測。新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥能有效提高藥物療效，并盡可能避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到“量體裁衣”的治療目的。本文總結(jié)了近年來涌現(xiàn)的新型抗腫瘤藥物如TKI和MA的精準(zhǔn)用藥研究，以為更好的臨床應(yīng)用提供參考。

1 TKI

自2001年美國FDA批準(zhǔn)第一種TKI藥物伊馬替尼以[11-01]來，至2022年初共有約56種TKI類藥物被批準(zhǔn)0 TKI的臨床應(yīng)用給患者帶來了更多的藥物選擇，有效延長了總體生存期，但TKI的療效差異大，如吉非替尼姑息性治療EGFR突變的NSCLC患者時，總體緩解率僅有67.7％[8]，奧西替尼治療T790M突變的NSCLC患者時，ORR僅有55％[12]。影響酪氨酸激酶療效的因素眾多，一般可分為影響藥動學(xué)和影響藥效學(xué)兩個方面。①藥動學(xué)影響因素：包括飲食、藥物相互作用、代謝轉(zhuǎn)運酶基因多態(tài)等，除伊馬替尼和舒尼替尼外，大部分的TKI藥物受食物的影響[3]；CYP450酶系是TKI代謝的主要酶，許多藥物可影響CYP450酶的活性，如康唑類抗生素可強(qiáng)烈抑制CYP4503A的活性，抑制TKI的代謝消除，而利福平可強(qiáng)烈誘導(dǎo)CYP4503A酶活性，加速TKI的代謝消除；ABCB1轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)同舒尼替尼的暴露水平、不良反應(yīng)、療效均密切相關(guān)[15]。②藥效學(xué)影響因素：主要包括靶點基因如EGFR的基因突變、腫瘤異質(zhì)性等。

近5年來，許多研究從代謝酶、轉(zhuǎn)運體、靶點的基因多態(tài)分析其同TKI藥物療效和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)其在一定程度上可預(yù)測特定TKI藥物使用后的療效和不良反應(yīng)。Cargnin等[16]的一項meta分析，納入了5項研究，706例使用伊馬替尼的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP3A5rs776746位點，G等位基因同更高的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解有關(guān)（GG＋AG vsAA，P＝0.024）），在分析SLC22A1 rs628031A等位基因（納入642例CML患者）和SLC22A1 rs683369G等位基因（納人427例CML患者）時，發(fā)現(xiàn)二者均同伊馬替尼治療CML的療效有關(guān)（均P＜0.05）。Goey等分析了使用維莫非尼治療的97例黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)CYP3A415389C＞T多態(tài)改變同大于3級的惡心相關(guān)（P＝0.033），也同高膽紅色血癥有關(guān)（P＝0.006），該多態(tài)位點可能用于預(yù)警黑色素瘤患者使用維莫非尼后的不良反應(yīng)；此外，ABCB1 rs1045642 C＞T可用于預(yù)警大于3級的不良反應(yīng)（P＝0.012）。在一項伊馬替尼的生物等效性試驗[18]中，26名健康志愿者使用伊馬替尼后，CYP3A4＊20或＊22等位基因攜帶者相較于＊1／＊1等位基因攜帶者，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。同樣在伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的一項研究中，CYP1A2 rs762551 CC 和 ABCG2 rs223137A等位型的患者同伊馬替尼的不良反應(yīng)后減量使用有關(guān)。另有一項伊馬替尼治療間質(zhì)瘤的研究（20]中，納入49例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP11B1 rs7003319TT、CYP7B1 rs6987861GG、ABCB4 rs1202283CC、ABCC2 rs2273697GG、ABCG1 rs1541290GG基因型患者均同更短的無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)（均P＜0.05）。在一項阿法替尼治療NSCLC的研究2中，ABCG2 rs2231142C＞ A突變患者具有更高的阿法替尼暴露濃度和腹瀉發(fā)生率（P＜0.05）。在一項針對舒尼替尼的研究221中，納入79例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)ABCG2rs2231142CC患者的促甲狀腺激素出現(xiàn)升高的時間（11個周期vs5個周期，P＝0.001）和甲狀腺激素出現(xiàn)降低（未檢測到vs 10個周期，P＝0.01）的時間顯著短于CA基因型攜帶者，同時，CYP3A5 rs776746GG攜帶者的促甲狀腺激素升高的時間顯著長于GA基因型攜帶者（11個周期vs5個周期，P＝0.007）。在一項對瑞戈非尼不良反應(yīng)同有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體1B1基因多態(tài)關(guān)聯(lián)的研究中，Maeda等[23]發(fā)現(xiàn)其＊1b等位基因攜帶的惡性腫瘤患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率遠(yuǎn)低于不攜帶＊1b的患者。

針對TKI靶點蛋白，許多研究報道了多態(tài)位點同TKI療效和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，甚至包括一些固定檢測位點。在一項包含10個EGFR多態(tài)位點的meta分析[24]中，作者納入了11項研究，分析多態(tài)位點同吉非替尼和厄洛替尼療效的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅rs712829（-216G＞T）和rs11568315（CA）同兩種TKI的治療效果有關(guān)（P＜0.05）。Winther-Larsen等[25]測定了73例使用厄洛替尼治療的晚期NSCLC患者的EGFR181946C＞T多態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT基因型的患者PFS顯著長于CC基因型的患者（49.9個月vs11.1個月，P＝0.02），在總生存期（OS）上，CT基因型的患者也有明顯優(yōu)勢（65.6個月vs 31.2個月，P＝0.019）；在厄洛替尼／吉非替尼治療的NSCLC中，EGF啟動子多態(tài)rs4444903A＞G變異同TKI治療后的疾病穩(wěn)定（SD）時間有關(guān)（P＝0.02），但同OS和無進(jìn)展生存期（PFS）無關(guān)[26]。Pilotto等[27]比較了EGFR常見突變del19和非常規(guī)突變患者使用TKI后的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)常見突變可獲得較好的治療效果，而非常規(guī)突變患者的治療效果變異較大，非常規(guī)突變對TKI治療結(jié)局的影響仍需進(jìn)一步評估。在一項吉非替尼治療NSCLC的研究中，Tsui等（28]持續(xù)監(jiān)測了43例患者血漿中的ctDNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿中ctDNA檢測可檢測到許多不同種類的變異，其中，基線TP53和EGFR雙變異患者的預(yù)后結(jié)果更差，持續(xù)監(jiān)測ctDNA可能及時發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制。在達(dá)沙替尼治療的CML患者中，NKG2D HNK1／HNK1單倍型患者達(dá)到MR4.5的時間顯著短于其他患者（P＝0.004），HNK1等位基因攜帶患者的vav鳥嘌呤核苷酸交換因子呈現(xiàn)出更高的磷酸化水平[29]。Xie等[30]的meta研究分析了伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)9號外顯子突變患者使用舒尼替尼治療后比11外顯子突變有更長的PFS（P＝0.001），但總體OS無明顯差異。活化T細(xì)胞上的FASL基因多態(tài)844T＞C同伊馬替尼的更低的耐藥發(fā)生相關(guān)31]。另有研究32]顯示，EGFR rs10258429T＞C 和 SLC22A1 rs683369G＞C是伊馬替尼引發(fā)結(jié)膜出血的危險因素，而SLC22A5 rs274558A＞G和ABCB1 rs2235040C＞T是其引發(fā)眶周水腫的保護(hù)因素。

除基因多態(tài)外，近年來，許多研究報道了TKI藥物體內(nèi)暴露濃度同療效和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。在一項對克唑替尼和阿來替尼的研究中，Groenland等發(fā)現(xiàn)，克唑替尼Cmn≥235ng／mL可提升NSCLC患者的中位PFS（5.7個月vs 17.4個月，P＝0.08），而阿來替尼的Cm≥435ng／mL時可顯著延長患者中位PFS（12.6個月vs未隨訪到，P＝0.004），對兩種藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）可能提高其治療效果。在一項針對培唑帕尼的臨床研究中，561例晚期腎細(xì)胞癌患者使用培唑帕尼進(jìn)行治療，培唑帕尼Croug＞20.5μg／mL的晚期腎細(xì)胞癌患者具有更好的無病生存期（DFS）（未隨訪到vs 29.5個月，P＝0.006），且不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯升高。Verheijen等35同樣評估了培唑帕尼在腎細(xì)胞癌患者中的暴露-效應(yīng)關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培唑帕尼Cmogh＞20μg／mL同更長的PFS明顯相關(guān)（25周vs 8.8周，P＝0.012），但在培唑帕尼治療的肉瘤患者中，未發(fā)現(xiàn)Cgb同療效的關(guān)聯(lián)。Noda等36進(jìn)一步確認(rèn)了在使用培唑帕尼的腎細(xì)胞癌患者中，Comgh＜20.5μg／mL的患者（n＝3）無效，且發(fā)生≥3級不良反應(yīng)患者的明顯高于trough未發(fā)生≥3級不良反應(yīng)的患者，通過受試者工作特征曲線計算截斷值，認(rèn)為Cg應(yīng)＜50.3μg／mL以防止≥3級不良反應(yīng)的發(fā)生。在舒尼替尼治療的腎細(xì)胞癌中，Takasaki等37]發(fā)現(xiàn)舒尼替尼濃度小于50ng／mL可能對OS、PFS有益，其治療濃度范圍可能小于50～100ng／mL。在一項針對瑞戈非尼治療晚期結(jié)直腸癌患者的研究中，Suzuki等[38]發(fā)現(xiàn)血清非結(jié)合瑞戈非尼和代謝產(chǎn)物的總濃度同瑞戈非尼的最嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)（AEs≤2級vs AEs＞2級，P＝0.035）。Noda等39通過納入20例索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，索拉非尼濃度≥3.45μg／mL可用于預(yù)警≥3級的不良反應(yīng)，而濃度小于1.40μg／mL時可區(qū)分患者是否緩解，建議索拉非尼治療肝細(xì)胞癌時暴露范圍應(yīng)在1.40～3.45μg／mL。

2 MA

1992年，Golstain及其同事40發(fā)現(xiàn)并命名CTLA-4受體，并認(rèn)為其是正向的免疫調(diào)節(jié)因子，但隨后Sharpe和Bluestone 證實阻斷CTLA-4可激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)，干擾CTLA-4基因可致小鼠死亡[41-43]。第一個靶向CTLA-4的單抗類藥物伊匹單抗于2011年被FDA批準(zhǔn)上市，在治療黑色素瘤中展現(xiàn)了良好的效果4]。Honjo及其同事在1992年發(fā)現(xiàn)PD-15，隨后在1999年，陳列平發(fā)現(xiàn)PD-1的配體PD-L1（曾命名為B1-H7），并證明PD-L1可能是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵途徑46-47]。PD-1／PD-L1抑制劑是目前應(yīng)用最廣泛的免疫類藥物，至2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了6種不同的PD-1／PD-L1藥物，而在國內(nèi)，已有4種PD-1抑制劑被批準(zhǔn)使用[48]。同傳統(tǒng)小分析藥物不同，大分子單抗類藥物的代謝消除常通過非酶途徑，楊云云等（49]總結(jié)了8種MA類藥物發(fā)現(xiàn)，患者年齡、性別、種族和腫瘤負(fù)荷等因素均不影響藥物的清除，但體重同MA類藥物的清除效率有關(guān)，大部分的MA類藥物藥動學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為清除率低、分布容積小和半衰期長等特點。

有研究顯示，伊匹單抗給藥劑量在0.3～10mg／kg范圍內(nèi)為線性／非時間依賴的PK模型，其分布半衰期為27.4h，消除半衰期為14.7d，其劑量和暴露水平成正比關(guān)系[5051]。伊匹單抗的C．同腫瘤患者的部分緩解率、總緩解率、OS及免疫不良事件相關(guān)[52-53]。無論是3mg／kg還是10mg／kg的劑量，黑色素瘤患者體內(nèi)伊匹單抗的平均C．．均超過10μg／mL（范圍：18.7～57μg／mL）[54]，超過了體外實驗中伊匹單抗有效抑制CTLA-4受體的濃度（1～10μg／mL）[55]，隨著伊匹單抗劑量的增加，在延長OS的同時，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度也隨之增加。明確伊匹單抗的暴露-效應(yīng)關(guān)聯(lián)并對其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測可能提高療效并降低不良反應(yīng)。

納武利尤單抗劑量在0.1～20mg／kg時，其PK參數(shù)為線性，但清除率隨時間變化，體內(nèi)暴露水平在治療后16周達(dá)到穩(wěn)態(tài)[56-57]。體外研究顯示，納武利尤單抗同PD-1靶點具有高親和力，且同劑量無關(guān)，在其濃度超過0.04μg／mL后即可抑制超過70％的PD-1靶點，增加劑量也無法使其同靶點的結(jié)合達(dá)到100％（58]。納武利尤單抗的暴露水平同療效和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)仍不明確，在NSCLC患者中，隨著納武利尤單抗的濃度逐步增加至3mg／kg，腫瘤的進(jìn)展率隨劑量的增加而降低，緩解患者比非緩解患者具有更高的納武利尤單抗暴露量4]。近期有幾項研究顯示，納武利尤單抗的清除率同OS、死亡率高度相關(guān)，低清除率同更高的緩解率和更長的生存率有關(guān)[59-60]。納武利尤單抗的PK參數(shù)同治療效應(yīng)和不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步評價。

關(guān)于MA類藥物的PK參數(shù)同療效和不良反應(yīng)的研究仍然較少，部分已報道的研究顯示帕博麗珠單抗、西米普利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗等的PK參數(shù)同其療效和不良反應(yīng)均無顯著關(guān)聯(lián)[61-65.49]。目前，部分基于腫瘤實體本身的測定指標(biāo)可在一定程度上預(yù)測MA類藥物的療效。PD-L1是抗PD-1治療的第一個檢測指標(biāo)，其陽性表達(dá)是帕博麗珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌的基礎(chǔ)[66]。此外，納武利尤單抗治療頭頸部癌時PD-L1的表達(dá)也同更好的預(yù)后相關(guān)[67]，在胃腸道腫瘤中，低PD-L1表達(dá)預(yù)示著加用納武利尤單抗無更多獲益，但PD-L1的表達(dá)受干擾素等多種免疫信號通路的調(diào)節(jié)[68-69]，此外，還有許多因素如組蛋白去乙?；?、基因組改變、EGFR基因突變重排等均可能影響PD-L1表達(dá)[70]。治療過程中密切監(jiān)測PD-L1的表達(dá)可能有助于MA類藥物的更好應(yīng)用。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB），即腫瘤樣本中，每百萬堿基中的總突變數(shù)，是預(yù)測免疫治療的又一指標(biāo)，已有多個臨床研究證實高TMB腫瘤可從免疫治療中獲益，高TMB意味著更高的腫瘤免疫原性和腫瘤T細(xì)胞浸潤[71-72]。錯配修復(fù)基因（MMR）是基因自我修復(fù)的一組基因，如發(fā)生缺失稱為林奇綜合征，此類患者因錯配修復(fù)基因缺失也常帶有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）和錯配修復(fù)缺陷（dMMR）（73]，是II期結(jié)直腸癌的預(yù)后指標(biāo)之一。dMMR和MSI-H是免疫治療預(yù)后指標(biāo)之一，多個研究顯示攜帶dMMR／MSI-H的患者可從免疫治療中獲益[7475]。FDA在2017和2018年曾連續(xù)批準(zhǔn)了帕博麗珠單抗和納武利尤單抗用于治療dMMR和MSI-H的結(jié)直腸癌患者。新抗原（neoantigens）是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一類特異性抗原，一般由于腫瘤細(xì)胞的基因突變引發(fā)錯誤表達(dá)的蛋白，此類抗原不在正常組織表達(dá)[76]。由于新抗原的數(shù)量和種類有待進(jìn)一步研究，靶向新抗原的免疫治療仍未實現(xiàn)，目前，新抗原主要用于支持其他預(yù)測指標(biāo)如TMB、dMMR等（m]。循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是從循環(huán)血液中檢測到的腫瘤細(xì)胞中的DNA。通過連續(xù)監(jiān)測ctDNA可了解腫瘤細(xì)胞的基因突變圖譜與頻率，從而為腫瘤的治療提供參考。一項臨床研究[78]顯示，5種不同類型的腫瘤在使用帕博麗珠單抗治療時，ctDNA的水平同治療效果相關(guān)，ctDNA可能是腫瘤治療的一種生物標(biāo)志物。

3推進(jìn)新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥

劉昌孝院士于2016年提出“精準(zhǔn)藥學(xué)”的概念[7]，其核心主要包括藥物研發(fā)和臨床用藥兩方面的內(nèi)容，針對臨床用藥，即為特定患者特定疾病正確的診斷，在正確的時間給與正確的藥物與劑量，以達(dá)到精準(zhǔn)用藥的目的。美國個性化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟將帶有特定生物標(biāo)志物標(biāo)簽并附有特定診斷工具的藥物稱為精準(zhǔn)藥物，在2014-2022年間，美國FDA批準(zhǔn)的精準(zhǔn)藥物比例從21％上升至40％[80]，主要集中于NSCLC、CML、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）以及黑色素瘤等疾病的治療。新型抗腫瘤藥物的臨床使用同基因組學(xué)的關(guān)聯(lián)十分密切，F(xiàn)DA每年均更新使用前需進(jìn)行基因檢測的“個體化藥物列表”，包含超過200種藥品[81]。

大量的研究評估了TKI藥物代謝酶和靶點蛋白基因多態(tài)同其療效和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，特定基因位點的多態(tài)同TKI的療效和不良反應(yīng)具有顯著相關(guān)性，也可在一定程度上優(yōu)化TKI藥物的使用。但Marquart等[82]的一項研究顯示，自2006年至2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的31種需進(jìn)行基因檢測的藥物中，大部分藥物為TKI類藥物，受益的患者從0.7％增加到了6.6％。至2020年，獲益患者僅上升至7.04％[83]；對于MA類藥物，有研究[84]統(tǒng)計了6種藥物，但僅有12.46％的患者在接受治療后獲益。仍有大部分患者未從基因或生物標(biāo)志物的檢測中獲益。其可能的主要原因包括：已知基因或生物標(biāo)志物狀態(tài)同藥物治療效果關(guān)聯(lián)未完全明確，缺乏大樣本研究或前瞻性研究對生物標(biāo)志物進(jìn)行評價或發(fā)現(xiàn)更靠的生物標(biāo)志物、檢測項目成本過高、取樣偏移、不能正確理解或解讀檢測結(jié)果、單次檢測難以反映整個治療過程[85]。解決上述問題，可能更好地利用基因多態(tài)推進(jìn)新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥。

在對新型抗腫瘤藥物精準(zhǔn)用藥的研究中，TDM也發(fā)揮了越來越重要的作用，其可對治療指數(shù)窄，毒性大，個體差異大的藥物進(jìn)行監(jiān)測。通過監(jiān)測藥物的體內(nèi)暴露濃度（如坪濃度、峰濃度、谷濃度、藥-時曲線下面積等），能夠預(yù)先判斷是否存在治療失敗、療效不佳甚至中毒等情況，經(jīng)過調(diào)整治療方案，可獲得一個理想的暴露水平[86]。TKI大部分為口服藥物，MA則同普通小分子藥物體內(nèi)處置過程差異較大，合并用藥、飲食差異、機(jī)體生理病理差異等均可能對TKI和MA類藥物的體內(nèi)暴露產(chǎn)生影響，從而影響其療效和不良反應(yīng)。目前，研究發(fā)現(xiàn)部分TKI藥物和MA藥物的體內(nèi)暴露同其療效和不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，但仍有許多的TKI和大部分MA類藥物未明確其暴露和治療效果的關(guān)聯(lián)。其原因可能包括取樣困難、檢測困難、研究不系統(tǒng)不能得出藥物治療窗、不能正確理解或解讀檢測結(jié)果、單次檢測無法反映多次給藥后藥物濃度的改變等。明確暴露水平同療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，建立治療窗，能更好地利用TDM幫助新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥。

除上述已報道的基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、TDM標(biāo)志物外，進(jìn)一步明確現(xiàn)存生物標(biāo)志物對于新型抗腫瘤藥物的意義并尋找新的生物標(biāo)志物仍是其精準(zhǔn)用藥的重要方向。生物標(biāo)志物從發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用一般需要經(jīng)歷如下幾個階段：①發(fā)現(xiàn)階段，通過比較生物樣本不同疾病狀態(tài)或處理階段，采用各種技術(shù)，如基因組、蛋白組、代謝組等比較差異，發(fā)現(xiàn)具有差異的基因、蛋白、代謝物等物質(zhì)，作為候選生物標(biāo)志物。②驗證階段，基于發(fā)現(xiàn)階段的實驗設(shè)計，重新收集樣本，對候選生物標(biāo)志物進(jìn)行大樣本的、定量的驗證。③確認(rèn)階段，通過多中心、大樣本的研究，最終確證生物標(biāo)志物的重復(fù)性及實用性[87]。而生物標(biāo)志物的選擇也要注意：①臨床是否可精確、高通量的測定，能否為臨床所用；②生物標(biāo)志的可靠性，一般需多次獨立的實驗進(jìn)行確認(rèn)[88-89]。綜合利用上述方法及原則。有助于推動基于生物標(biāo)志物的新型抗腫瘤藥物精準(zhǔn)用藥。

4總結(jié)

新型抗腫瘤藥的精準(zhǔn)用藥正處于初步階段，臨床檢測的生物標(biāo)志物受多種因素的影響，受益于精準(zhǔn)用藥生物標(biāo)志物的患者仍然較少，綜合應(yīng)用基因組、蛋白組、代謝組等發(fā)現(xiàn)及進(jìn)一步明確生物標(biāo)志物，可彌補當(dāng)今“反復(fù)摸索”的臨床藥物使用模式，完善創(chuàng)新治療藥物與腫瘤患者人群的精確匹配，實現(xiàn)以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的精準(zhǔn)用藥是新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的重要方向。作為藥學(xué)工作者，利用自身學(xué)科優(yōu)勢，推進(jìn)新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)用藥，為臨床提供更好的治療方案，可使更多的患者獲益。

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（收稿日期：2022-10-13）