基于數(shù)據(jù)挖掘分析張紅教授治療月經(jīng)過少用藥規(guī)律

鐘觀蘭，梁 婧，阿依達(dá)娜·毛蘭，劉 琦，張 紅

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)婦科，北京 102618；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科，北京 100053）

月經(jīng)過少指月經(jīng)周期正常，月經(jīng)量明顯減少，或行經(jīng)持續(xù)時間僅1～2 d，甚或點(diǎn)滴即凈者[1]。月經(jīng)過少發(fā)病率約為8.8%[2]，并呈現(xiàn)逐漸增高和年輕化趨勢[3]。若治療不及時，易發(fā)展為閉經(jīng)、不孕、卵巢早衰等，對女性心身健康產(chǎn)生不良影響。目前西醫(yī)將其定義為經(jīng)量少于5 mL[4-5]，未將本病單列疾病，認(rèn)為其只是諸多疾病如宮腔黏連、卵巢早衰等引起的一個臨床癥狀。其主要采取激素周期療法或手術(shù)治療，具有一定的副作用[6-8]，臨床治療效果總體欠佳，且病情易反復(fù)。中醫(yī)學(xué)對本病的治療已形成較為完整的理論體系[9]，在整體觀念的指導(dǎo)下辨證論治，能明顯改善患者的臨床癥狀，具有整體調(diào)控、多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)[10]。張紅教授師承吉林省名中醫(yī)董克勤教授，從事中醫(yī)婦科教學(xué)、臨床工作三十余年，對月經(jīng)過少的治療有獨(dú)到的見解。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺，挖掘總結(jié)張紅治療月經(jīng)過少的用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)治療月經(jīng)過少提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集2019 年9 月－2021 年7 月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院張紅教授門診的月經(jīng)過少患者的處方。

1.2 處方篩選 參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]與《中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)婦科常見病診療指南》[11]中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入處方需診斷明確，方藥完整，醫(yī)案信息齊全。通過篩選，共納入處方205 首，中藥122 味。

1.3 處方錄入與核對 參考《中國藥典》[12]與《中藥學(xué)》[13]對涉及的中藥名稱予以規(guī)范，進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺中“平臺管理系統(tǒng)”的“方劑管理”模塊，逐一錄入處方，錄入完成后由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)核對，確保數(shù)據(jù)的完整性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 進(jìn)入平臺的“統(tǒng)計報表”模塊，統(tǒng)計藥物四氣、五味、歸經(jīng)；進(jìn)入“方劑分析”模塊，對用藥頻次、組方規(guī)律進(jìn)行分析，并通過熵聚類分析，提取核心藥物組合，挖掘新處方。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)過少用藥頻數(shù)統(tǒng)計 用藥頻次＞60 次的藥物，見表1。

表1 月經(jīng)過少用藥頻次統(tǒng)計（＞60 次） 次

2.2 月經(jīng)過少用藥四氣、五味統(tǒng)計 治療月經(jīng)過少的205 首處方中，共用藥122 味。四氣：溫，用藥1 528次，占49.82%；平，用藥950 次，占30.97%；寒，用藥462 次，占15.06%；涼，用藥114 次，占3.72%；熱，用藥13 次，占0.42%。五味：甘，用藥1 894 次，占35.76%；苦，用藥1 556 次，占29.38%；辛，用藥1 478 次，占27.90%；酸，用藥255 次，占4.81%；咸，用藥104 次，占1.96%；澀，用藥10 次，占0.19%。

2.3 月經(jīng)過少用藥歸經(jīng)統(tǒng)計 見表2。

表2 月經(jīng)過少用藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度為 60（占總體數(shù)據(jù) 29%），置信度為 0.9，其高頻用藥模式及頻次（＞80 次），見表3；藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，見表 4。

表3 月經(jīng)過少高頻用藥模式及頻次（＞80 次） 次

表4 月經(jīng)過少藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.9）

2.5 基于熵聚類的藥物核心組合分析 設(shè)置相關(guān)度=8，懲罰度=2，得出18 個藥物核心組合，見表5；新處方9 首，見表6。

表5 基于熵聚類的月經(jīng)過少藥物核心組合

表6 基于熵聚類的治療月經(jīng)過少新方

3 討論

古代醫(yī)家認(rèn)為月經(jīng)過少病機(jī)主要以腎虛、血虛、血瘀、痰濕為多見[14]。張紅結(jié)合多年臨證經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，隨著社會環(huán)境和現(xiàn)代婦女生活方式的改變，現(xiàn)代女性月經(jīng)過少的發(fā)病以肝腎不足為主，多見肝郁脾虛、痰濕阻滯。本研究通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺分析205例月經(jīng)過少患者用藥頻次、用藥規(guī)則及用藥模式，總結(jié)出張紅治療月經(jīng)過少的辨治經(jīng)驗(yàn)和用藥規(guī)律如下。

3.1 調(diào)肝為要：以腎為主，以脾為輔 《傅青主女科》曰：“經(jīng)水出諸腎”，后世醫(yī)家在此影響下，主要從腎虛論治月經(jīng)過少，同時相關(guān)文獻(xiàn)及臨床研究表明[15-18]，本病證型以腎虛為主。張紅認(rèn)為，腎為先天之本，經(jīng)水之源，脾為后天之本，氣血生化之源。婦女以血為本，應(yīng)以補(bǔ)腎為主，以健脾為輔，先后天同治，使經(jīng)水化生有源。但是女子亦以肝為先天，正如唐容川所說“調(diào)經(jīng)肝為先，肝疏經(jīng)自調(diào)”，調(diào)肝亦具有非常重要的意義，治療應(yīng)以調(diào)肝為要。肝藏血，腎藏精，肝腎同居下焦，共寄相火，乙癸同源，精血互生，是月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝腎為沖任之本；同時肝主疏泄，腎主閉藏，一開一合共同配合調(diào)節(jié)子宮，使藏瀉有序，經(jīng)量如?！，F(xiàn)代女性因房勞過度、宮腔操作或流產(chǎn)手術(shù)等均可損傷肝腎之精及沖任之脈，導(dǎo)致肝腎不足，沖任虧虛，發(fā)為月經(jīng)過少。故應(yīng)主以調(diào)補(bǔ)肝腎以養(yǎng)沖任，予滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰柔肝、滋水涵木，促進(jìn)精血互生。肝主疏泄，性喜條達(dá)沖和，肝氣平和，氣機(jī)條暢，則血脈流通?，F(xiàn)代女性承受的生活、社會壓力逐漸增大，導(dǎo)致肝失疏泄，木郁乘土，脾氣虧虛，導(dǎo)致氣血化生乏源，加上飲食結(jié)構(gòu)的改變，嗜食肥甘厚膩之品偏多，損失脾胃，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，阻于沖任，血海不足，氣血運(yùn)行不暢，發(fā)為經(jīng)水澀少，故應(yīng)輔以調(diào)和肝脾，予疏肝氣、柔肝陰、平肝陽配合健脾燥濕、運(yùn)脾化濕、醒脾利濕以生氣血。

3.1.1 調(diào)補(bǔ)肝腎以益精血 從用藥頻次來看，排名在前20 次的藥物中，補(bǔ)肝腎藥物10 種，疏肝藥3 種，健脾、化濕藥6 種，活血藥1 種，結(jié)合藥物歸經(jīng)來看，其用藥主歸肝經(jīng)，腎經(jīng)次之，可見其以調(diào)肝為要。張紅常用菟絲子、桑寄生、山藥平補(bǔ)肝腎。從用藥模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則來看，菟絲子-續(xù)斷-香附-桑寄生的置信度為1，為張紅化裁張錫純治療滑胎名方壽胎丸，易阿膠為香附所成，是其臨床上調(diào)補(bǔ)肝腎的核心處方。方中菟絲子、桑寄生性平而陰陽雙補(bǔ)、益肝腎填精；續(xù)斷性微溫，取“少火生氣”之妙，且能固沖任；香附味辛微苦微甘，入肝、脾、三焦經(jīng)，善于行氣解郁，同時入血分，可氣血同調(diào)。四者配伍補(bǔ)肝腎、益精血、疏肝氣，體現(xiàn)其異病同治、益腎勿忘調(diào)肝、治肝必及腎的思路?，F(xiàn)代藥理研究表明，菟絲子可增加雌激素水平和改善內(nèi)分泌系統(tǒng)[19-20]，與續(xù)斷、桑寄生組合可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長及成熟卵泡發(fā)育[21-22]，緩解月經(jīng)過少的癥狀。

3.1.2 調(diào)和肝脾以生氣血 從用藥頻次來看，張紅常用香附、柴胡疏肝，對于肝郁化火者喜用夏枯草清肝，因其味辛、苦，性寒，《本草正義》言其“苦能泄降，辛能疏化……善于宣泄肝膽木火之郁窒，而順利氣血之運(yùn)行”。常用炒白術(shù)，茯苓、石菖蒲、蒼術(shù)、陳皮以健脾、運(yùn)脾、醒脾，其中白術(shù)甘溫和中，健脾益氣，燥濕利水，補(bǔ)中有利；茯苓，甘淡滲濕，健脾補(bǔ)中，利中有補(bǔ)，二者常相須而用，可補(bǔ)而不峻，利而不猛，達(dá)到健脾、化濕消痰，扶正祛邪的作用；對于痰濕較重者，則用石菖蒲、蒼術(shù)、陳皮味辛芳香之品以醒脾化濕和胃，運(yùn)脾燥濕行氣。從藥對組合模式來看，張紅喜用香附-炒白術(shù)配伍以調(diào)和肝脾，香附為氣中血藥，可解六郁、利三焦，配白術(shù)加強(qiáng)補(bǔ)中有利的作用，現(xiàn)代研究藥理表明白術(shù)、香附提取物均具有雌激素樣活性[23-24]，是其治療月經(jīng)過少的主要依據(jù)之一。從基于熵聚類的藥物核心組合可看出，其常用柴胡-白芍、砂仁-白扁豆-白術(shù)，臨床上張紅常二者配伍，仿逍遙散之意，可疏肝柔肝、健脾養(yǎng)血以治其本，并可行氣化濕和胃以治其標(biāo)。傅青主言逍遙散“最能解肝經(jīng)之郁和逆”[25]，現(xiàn)代藥理研究[26]認(rèn)為逍遙散能改善卵巢顆粒細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育。

3.2 分期論治以和陰陽 《素問·至真要大論》曰“謹(jǐn)察陰陽之所在而調(diào)之，以平為期”，張紅認(rèn)為在女性的月經(jīng)周期中陰陽氣血具有周期性的消長變化，具有定期藏泄的規(guī)律，應(yīng)根據(jù)胞宮的周期性藏泄規(guī)律，分期論治，陰中求陽，陽中求陰，以調(diào)和陰陽。從基于熵聚類的藥物核心組合可看出其常用分期論治藥物：行經(jīng)期因經(jīng)血下行，血海逐漸空虛，在滋補(bǔ)肝腎的同時常加用活血之品以因勢利導(dǎo)，如桑葚、黃精、女貞子、旱蓮草配伍川芎、益母草、澤蘭、茺蔚子；經(jīng)后期血?？仗?，應(yīng)滋補(bǔ)肝腎益精血，但肝體陰而用陽，肝血虛則不能涵養(yǎng)肝陽，易引起肝陽相對易亢，所以除用女貞子、桑葚、黃精之品補(bǔ)肝腎之陰以外，常加用鹿角霜-巴戟天-柴胡-白芍或鹿角霜-柴胡-白芍-夏枯草，方中柴胡、白芍、夏枯草疏肝氣、養(yǎng)肝血、平肝陽，配伍鹿角霜、巴戟天溫補(bǔ)腎陽，可陽中求陰；經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽，此期側(cè)重加用少量活血以促進(jìn)陰陽轉(zhuǎn)化，可選用益母草、澤蘭、川芎、茺蔚子；經(jīng)前期陽長陰消，常加用鹿角霜、巴戟天、肉蓯蓉、葫蘆巴以溫補(bǔ)腎陽，常加用桑葚、黃精以陰中求陽。

3.3 用藥特色中正平和，動靜結(jié)合，善用子類 《素問·至真要大論》曰：“損者溫之”，從本研究統(tǒng)計藥物的藥性來看，張紅常用溫性、甘味為主，因甘能緩和補(bǔ)中，體現(xiàn)其認(rèn)為本病以虛為主的病機(jī)，而血得溫則行，得寒則凝，用藥過于燥熱則易迫血妄行，進(jìn)一步損傷陰血，用溫性藥可促進(jìn)氣血緩慢流通，促進(jìn)經(jīng)血恢復(fù)。而用平性次之，結(jié)合藥物來看，用藥頻次最高的為菟絲子。菟絲子性平，不溫不燥，而上述常用壽胎丸、逍遙散化裁的藥物，均補(bǔ)而不峻，利而不猛，體現(xiàn)了張紅調(diào)治月經(jīng)過少中正平和的用藥特色。

菟絲子味微辛，辛能散能行，《本草正義》言其“陰中有陽，守而能走，與其他滋陰諸藥之偏于膩滯者絕異”，體現(xiàn)其用藥靜中有動，最高頻的藥對組合菟絲子-香附的配伍、上述常用壽胎丸、逍遙散加減的配伍、以及核心藥物組合如桑葚-川芎-女貞子-益母草、桑葚-川芎-澤蘭-益母草補(bǔ)腎陰活血的配伍、砂仁-白扁豆-白術(shù)健脾化濕行氣的配伍均體現(xiàn)其用藥上動靜結(jié)合，補(bǔ)中有行。從16 味核心關(guān)聯(lián)藥物（菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、杜仲、熟地黃、桑葚、女貞子、覆盆子、香附、柴胡、茯苓、炒白術(shù)、蒼術(shù)、石菖蒲、遠(yuǎn)志、益母草）來看，方中除用靜藥滋補(bǔ)肝腎健脾以外，常加用動藥香附、柴胡、益母草行氣活血、石菖蒲芳香化濕以標(biāo)本兼治。此外，方中菟絲子、覆盆子、女貞子、桑葚子的配伍體現(xiàn)其在靜藥中善用子類藥，其中菟絲子-覆盆子也是常用的藥對組合。覆盆子性平和，味甘酸，明代醫(yī)家李中梓稱其“強(qiáng)腎而無燥熱之偏，固精而無凝澀之害，金玉之品也”[27]。張紅在臨床常化裁五子衍宗丸，在此四子的基礎(chǔ)上加用枸杞子、車前子、茺蔚子，臨床療效理想。

通過聚類分析，歸納總結(jié)得到9 個治療月經(jīng)過少的新方，新方1 中肉蓯蓉、葫蘆巴配伍黨參、枳實(shí)以及新方5 中砂仁、白扁豆、白術(shù)配伍肉豆蔻均可溫補(bǔ)腎陽，健脾化濕行氣，可用于月經(jīng)過少屬腎陽不足，脾虛濕滯者；新方2 中鹿角霜、續(xù)斷、桑寄生配佛手、夏枯草以及新方6 中鹿角霜、巴戟天配伍柴胡、白芍、夏枯草均可溫腎陽疏肝，可用于月經(jīng)過少肝郁腎陽虛者以及經(jīng)前期陽長陰消時以肝腎同治，新方7中桑葚、黃精配伍川芎、益母草、澤蘭以及新方8 中桑葚、女貞子、旱蓮草配伍川芎、女貞子均可補(bǔ)腎陰活血，可用于月經(jīng)過少腎虛血瘀者以及行經(jīng)期陰血虧虛時，其他新方組合為臨床用藥提供了新的思路，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，張紅治療月經(jīng)過少以調(diào)肝為要，主以調(diào)補(bǔ)肝腎以益精血，輔以調(diào)和肝脾以生氣血，并且分期論治以和陰陽，臨床上常應(yīng)用壽胎丸、逍遙散、五子衍宗丸化裁治療，用藥具有中正平和，動靜結(jié)合，補(bǔ)中有行，善用子類的特色。