仝小林院士治療糖尿病腎臟疾病大量白蛋白尿期驗(yàn)案1 例

謝偉楠，鮑婷婷，黃一珊，張莉莉，趙林華*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

DKD 臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或）eGFR 進(jìn)行性下降為主要特征[1]，是一種較為常見的糖尿病微血管并發(fā)癥。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的2021版全球糖尿病地圖[2]顯示，糖尿病患病人數(shù)逐年攀升，目前全球已有5.366 億成年人（20～79歲）患有糖尿病，其中1.409億為中國(guó)患者。我國(guó)2 型糖尿病患者的DKD 患病率為21.8%[3]。因此DKD 的防治對(duì)于提升患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期意義重大。DKD 患者病情進(jìn)展至大量白蛋白尿期時(shí)，由于需要考慮對(duì)患者的心、腎功能等的影響，使用藥物時(shí)會(huì)受到限制。而中醫(yī)近年來(lái)在治療糖尿病并發(fā)癥方面取得了重大進(jìn)步，療效逐步得到廣泛認(rèn)可。本案是仝小林院士對(duì)于DKD 大量白蛋白尿期從病因病機(jī)、理法方藥多個(gè)角度展開精準(zhǔn)的中醫(yī)綜合把控，收效顯著，現(xiàn)將該病案報(bào)道如下。

1 典型病案

患者男性，55 歲，身高172 cm，體質(zhì)量65 kg。BMI：21.97 kg/m2。主因“血糖升高17 年，伴尿中泡沫13 年”就診于我院?；颊?5 年前因口干口渴、多飲多尿，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，檢查示空腹血糖15 mol/L，診斷為2 型糖尿病，予阿卡波糖50 mg，每日1 次控制血糖，效果不佳。13 年前住院時(shí)診斷為DKD、糖尿病視網(wǎng)膜病變，予阿卡波糖50 mg，每日3 次，氯沙坦鉀片 50 mg，每日1 次；阿司匹林100 mg，每日1 次。后加服中藥湯劑治療，西藥停用阿卡波糖，加服苯磺酸左氨氯地平片 50 mg，每日1次。近1 個(gè)月24 h 尿蛋白定量波動(dòng)在2 g～2.5/24 h 之間?？滔掳Y見：雙下肢水腫；手涼；眠差，易醒；納可；小便泡沫，夜尿0～1次；大便1～2日1次，便黏成形。查體示BP：145/89 mmHg（1 mm Hg≈0.133 kPa），HR：75 次/分；舌體細(xì)顫齒痕，苔淡黃膩，底瘀滯，脈弦硬偏細(xì)。既往患冠心病、陳舊性心梗、高脂血癥12 年，高血壓病史11 年?，F(xiàn)用藥：阿司匹林100 mg，每日1 次；氯沙坦鉀片 50 mg，每日1 次；苯磺酸左氨氯地平片 50 mg，每日1 次。輔助檢查：糖化血紅蛋白（HbA1c）7.1%↑（4.3～6.1）；尿 素（UREA）11.6 mmol/L ↑（2.76～8.07）；尿 素氮（BUN）32.48 mmol/L ↑（7.73～22.6）；血肌酐（Crea）178 ummol/L ↑（59～104）；尿酸（UA）474 ummol/L ↑（202.5～416.5）；葡萄糖（GLU）7.98 mmol/L ↑（3.9～6.1）；膽固醇（CHOL）6.4 mmol/L ↑（3.1～5.7）；三酰甘油（TG）1.81 mmol/L ↑（0.6～1.7）；高密度脂蛋白（HDL-C）1.04 mmol/L ↓（1.09～2.06）；低密度脂蛋白（LDL-C）4.96 mmol/L ↑（＜2.59）；24 h 尿蛋白定量（24hPRO）2.033 g/24h ↑（0.028～0.141）；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）755.7 mg/g ↑（0～20）。結(jié)合以上癥狀、體征及病史情況，診斷為DKD（大量白蛋白尿期）；糖尿病絡(luò)病，水腫，尿濁（濁毒內(nèi)蘊(yùn)，腎絡(luò)虛損）。治以活血祛瘀、通腑瀉濁，方藥以仝氏芪丹軍蛭湯加減：生黃芪45 g，丹參15 g，生大黃6 g（視大便情況調(diào)整用量，以不超過(guò)每日2 次為度），金櫻子15 g，菟絲子15 g，酒女貞子15 g，紅曲4.5 g，桑葉30 g，威靈仙30 g，炒白術(shù)9 g，水蛭粉6 g，赤芍30 g，蠶沙15 g，茯苓45 g，川牛膝15 g，懷牛膝15 g，人參6 g。28 劑，每日1 劑，水煎服，早晚分服。

二診：服上方1 月，患者下肢水腫緩解20%，余情況同前。輔助檢查：糖化血紅蛋白（HbAlc）6.8%↑（4.3～6.1）；尿素（UREA）12.6 mmol/L ↑（2.76～8.07）；尿素氮（BUN）35.28 mmol/L ↑（7.73～22.6）；血肌酐（Crea）170 ummol/L ↑（59～104）；尿酸（UA）489 ummol/L ↑（202.5～416.5）；鉀（K）3.45 ↓（3.5～5.3）；葡萄糖（GLU）8.27 mmol/L ↑（3.9～6.1）；膽固醇（CHOL）6.33 mmol/L ↑（3.1～5.7）；三酰甘油（TG）1.31 mmol/L ↑（0.6～1.7）；高密度脂蛋白（HDL-C）0.98 mmol/L ↓（1.09～2.06）；低密度脂蛋白（LDL-C）5 mmol/L ↑（＜2.59）；24 h尿蛋白定量（24 hPRO）1.361 g/24 h ↑（0.028～0.141）；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）531.43 mg/g ↑（0～20）；B 超示雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化，雙側(cè)椎動(dòng)脈超聲未見明顯異常。

查體：BP 為128/82 mm Hg；舌體細(xì)顫底瘀，苔薄黃干；脈弦硬偏數(shù)。

處方：上方紅曲增至6 g，去茯苓、川牛膝，加天花粉30 g，人參改為西洋參6 g。

三診：服上方3 月，患者雙下肢水腫僅于久坐及晚上出現(xiàn)，手涼、眠差較前好轉(zhuǎn)。輔助檢查：糖化血紅蛋白（HbAlc）6.4%↑（4.3～6.1）；尿素（UREA）11.8 mmol/L ↑（2.76～8.07）；尿素氮（BUN）33.04 mmol/L ↑（7.73～22.6）；血肌酐（Crea）153 ummol/L ↑（59～104）；尿酸（UA）444 ummol/L ↑（202.5～416.5）；鉀（K）5.13（3.5～5.3）；葡萄糖（GLU）6.49 mmol/L ↑（3.9～6.1）；膽固醇（CHOL）6.42 mmol/L ↑（3.1～5.7）；三酰甘油（TG）2.12 mmol/L ↑（0.6～1.7）；高密度脂蛋白（HDL-C）0.91 mmol/L ↓（1.09～2.06）；低密度脂蛋白（LDL-C）4.78 mmol/L ↑（＜2.59）；24 h 尿蛋白定量（24 hPRO）1.09 g/24 h↑（0.028～0.141）；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）682.36 mg/g ↑（0～20）。

查體：BP 為140/90 mm Hg；舌淡胖齒痕，細(xì)顫；脈沉弦硬。

處方：上方生黃芪增至60 g，紅曲增至9 g，赤芍降至30 g，懷牛膝增至30 g，加淫羊藿9 g。

四診：服上方3 月，患者僅久坐后雙下肢輕微水腫；手涼已不明顯，近期飲食控制稍差，余同前。輔助檢查：糖化血紅蛋白（HbAlc）6.7 %↑（4.3～6.1）；尿素（UREA）13 mmol/L ↑（2.76～8.07）；尿素氮（BUN）36.4 mmol/L ↑（7.73～22.6）；血肌酐（Crea）149 ummol/L ↑（59～104）；尿酸（UA）475 ummol/L ↑（202.5～416.5）；葡萄糖（GLU）6.67 mmol/L ↑（3.9～6.1）；膽固醇（CHOL）5.7 mmol/L（3.1～5.7）；三酰甘油（TG）1.24 mmol/L（0.6～1.7）；高密度脂蛋白（HDL-C）0.93 mmol/L ↓（1.09～2.06）；低密度脂蛋白（LDL-C）4.27 mmol/L ↑（＜2.59）；24 h 尿蛋白定量（24 hPRO）1.338 g/24 h↑（0.028～0.141）。

查體：BP 為118/72 mm Hg；舌嫩細(xì)顫齒痕，底瘀甚，苔淡黃微膩，脈弦硬偏細(xì)，略澀。

處方：上方赤芍增至30 g，威靈仙減至30 g，黃芪減至45 g，去牛膝，加神曲15 g。后續(xù)復(fù)診，患者24 h 尿蛋白穩(wěn)定至0.8 g/24 h，血肌酐等腎功能指標(biāo)穩(wěn)步好轉(zhuǎn)，按原方加減續(xù)進(jìn)以鞏固治療。

2 討論分析

2.1 病因病機(jī) DKD 屬于中醫(yī)“水腫”“腎消病”“消腎”等范疇。仝小林院士將糖尿病分為“脾癉”和“消癉”兩種類型；依據(jù)糖尿病的發(fā)展變化，將其分為郁、熱、虛、損4 個(gè)階段。DKD 處于糖尿病發(fā)展后期，當(dāng)屬“損”之范疇。仝小林院士認(rèn)為，絡(luò)損理論與DKD的微血管病變相符[3]，DKD 大量白蛋白尿期病因歸于“虛、瘀、濁”，氣陰兩虛為腎絡(luò)損傷的主要病機(jī)，絡(luò)脈瘀滯、濁毒內(nèi)蘊(yùn)為腎絡(luò)損傷的主要表現(xiàn)[4]。

本案患者消渴日久，邪氣入深，傷及血分而在絡(luò)，即“久病入絡(luò)”；絡(luò)脈失養(yǎng)，血行不暢，以致絡(luò)滯，進(jìn)而血凝于腎絡(luò)形成瘀，此時(shí)腎氣已虛，痰、瘀等互結(jié)于絡(luò)脈，最終病情發(fā)展導(dǎo)致腎絡(luò)受損。腎氣失司，故見雙下肢水腫；腎絡(luò)受損，封藏不固更甚，精微外泄，故見尿中泡沫，尿蛋白升高；氣血痹阻不通，無(wú)法充盈四末，故見雙手發(fā)涼，氣血不能上榮于目，則視物模糊。濕熱內(nèi)蘊(yùn)、久羈化毒，同時(shí)因陽(yáng)虛無(wú)力化濁，進(jìn)而濁毒內(nèi)蘊(yùn)，可見肌酐、尿素氮等指標(biāo)升高[5]。故整體治療宜以益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀、通腑瀉濁為主[6]，同時(shí)需兼顧其他指標(biāo)，如降壓、降脂等，間接延緩腎病進(jìn)程。

2.2 分期論治 DKD 臨床分為4 期：高濾過(guò)期、微量白蛋白尿期（早期糖尿病腎臟疾?。?、大量白蛋白尿期（臨床糖尿病腎臟疾病期）、腎衰竭期。微量白蛋白尿期以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)樘卣?，大量白蛋白尿期以臨床顯性蛋白尿?yàn)橹饕卣?，腎小球?yàn)V過(guò)率呈較明顯下降趨勢(shì)，此期多不可逆轉(zhuǎn)。腎衰竭期估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率＜15 mL/（min·1.73 m2），常有終末期腎病相關(guān)臨床表現(xiàn)[7]。

對(duì)于DKD 的不同分期，仝小林院士提出了相應(yīng)的診療思路。仝小林院士認(rèn)為，微量白蛋白尿期以絡(luò)瘀為主，絡(luò)脈損傷而致少量精微滲漏，氣虛證或不明顯，應(yīng)在治療“脾癉”或“消癉”的基礎(chǔ)上，配合通絡(luò)之法；大量白蛋白尿期氣虛和絡(luò)損進(jìn)一步加重，“脾癉腎病”和“消癉腎病”均以氣虛精微滲漏為核心病機(jī)，絡(luò)脈損傷進(jìn)一步加重，當(dāng)益氣固澀為重點(diǎn)，補(bǔ)虛以固澀外泄之精微，進(jìn)而暢通壅堵之脈絡(luò)。腎衰竭期氣虛發(fā)展為陽(yáng)虛，陽(yáng)虛不能化濁，故病機(jī)以脾腎陽(yáng)虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)為主，當(dāng)溫陽(yáng)泄?jié)幔缓笃谶€可能發(fā)生濁毒犯病，犯胃以治療嘔吐為主，凌心以溫陽(yáng)利水強(qiáng)心為主等[8]。從大量白蛋白尿期之后，二者發(fā)展結(jié)局基本類同，而絡(luò)損始終存在，依據(jù)“絡(luò)以通為用”的治療原則，應(yīng)以疏通絡(luò)脈為第一要?jiǎng)?wù)，在治糖的基礎(chǔ)上，活血化瘀、全程治絡(luò)當(dāng)貫穿糖尿病腎臟疾病的治療始終。

2.3 方藥運(yùn)用 仝小林院士在臨床常應(yīng)用仝氏芪丹軍蛭湯來(lái)治療DKD 中晚期之蛋白尿、血肌酐、尿素氮增高者，以調(diào)整其腎臟功能。常用組成為生黃芪、丹參、生大黃、水蛭粉，補(bǔ)氣養(yǎng)血以消蛋白、通絡(luò)瀉濁以降肌酐[9]。

本案患者初診時(shí)可歸于糖尿病腎臟疾病大量白蛋白尿期，尿蛋白較多，腎功能較差。腎之久病者，腎氣必虛，黃芪為補(bǔ)腎氣之第一要藥，其補(bǔ)氣之力超過(guò)人參。補(bǔ)虛回陽(yáng)以利水消腫，補(bǔ)氣益陰以固澀蛋白[10]。故方中首用黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)固澀，可防精微漏瀉增多，又氣化生血，補(bǔ)其不足，改善消渴本身血瘀絡(luò)阻之態(tài)。配以“一味丹參，功同四物”，養(yǎng)血活血，可消蛋白，改善腎臟血流及濾過(guò)狀態(tài)[11]，使客觀檢測(cè)指標(biāo)趨于正常[12]。生大黃、水蛭為抵擋湯之方義，充分體現(xiàn)早期治絡(luò)、全程通絡(luò)的思想。水蛭為腎病要藥，盡顯通絡(luò)之功；大黃為腎臟之引經(jīng)藥，既可以引諸藥入腎臟，同時(shí)活血化瘀之功可通腎之絡(luò)脈，還可通腑泄?jié)?，尤其適用于糖尿病腎臟疾病中晚期痰濁瘀毒等病理產(chǎn)物停聚的情況，是腎功能微觀指標(biāo)的標(biāo)靶藥[13]。二者相合可顯著降低糖尿病腎臟疾病患者的血肌酐、血尿素氮及24 h 尿蛋白定量等相關(guān)指標(biāo)[14-15]，故常用于糖尿病腎臟疾病的治療。芪丹軍蛭四藥相伍，調(diào)氣虛血瘀之態(tài)，打腎功能指標(biāo)之靶。同時(shí)治療以茯苓、炒白術(shù)健脾利濕，引邪氣外出，控制尿蛋白；配菟絲子、金櫻子、女貞子三味小方，補(bǔ)中有收，溫腎固精?；颊吒咧Y病史，予紅曲降脂，血尿酸升高，加威靈仙以助尿酸排泄，川懷牛膝合用，補(bǔ)肝腎以降壓；蠶砂改善胃腸菌群，配合桑葉降糖，共治消渴；人參伍黃芪補(bǔ)氣健脾，予氣血以生化之源。經(jīng)治療后，患者尿蛋白下降明顯，腎功能穩(wěn)步改善，繼續(xù)以通絡(luò)驅(qū)邪、補(bǔ)氣固澀之法鞏固治療。

2.4 用量探究 據(jù)2020 版《中國(guó)藥典》，黃芪臨床用量范圍9～30 g，丹參的臨床用量范圍為10～15 g，大黃3～15 g，水蛭1～3 g。在藥典用量的指導(dǎo)下，在臨床上探索方藥量效關(guān)系也是我們需要追求的目標(biāo)。仝氏芪丹軍蛭湯常用組成為生黃芪30 g，丹參15 g，生大黃9 g，水蛭粉3 g（分沖），糖尿病腎臟疾病大量白蛋白尿期的患者，氣虛絡(luò)損較重，需根據(jù)具體情況酌情增加藥物用量，盡顯益氣固澀、祛瘀通絡(luò)之功。仝小林院士臨證常重用黃芪至30～90 g[16]，以補(bǔ)氣升陽(yáng)，生津養(yǎng)血，行滯通痹；丹參，性平而不傷正，仝小林院士臨床用量多為15～30 g，以活血通絡(luò)，改善腎絡(luò)瘀阻[17]；仝小林院士認(rèn)為，大黃1～5 g 致瀉作用，3～6 g 止瀉，9～15 g 瀉下，治療糖尿病腎臟疾病時(shí)常予3～15 g[18]通腑泄?jié)?，重用以“去宛陳莝”，推陳致新，注意需以大便每日不超過(guò)2 次為度。仝小林院士常應(yīng)用水蛭治療糖尿病微血管病變的絡(luò)瘀、絡(luò)閉階段，應(yīng)用于糖尿病腎臟疾病時(shí)常用劑量為3～6 g，打粉吞服[19]。

3 小結(jié)

本案患者素有“三高”，且病史較長(zhǎng)，加之出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥，氣虛血瘀較為明顯，故予仝氏芪丹軍蛭湯加減，活血化瘀降濁。方中重用黃芪補(bǔ)氣固腎，水蛭粉、丹參活血化瘀，生大黃逐瘀泄?jié)?，四藥相伍，共奏益氣活血降濁之功，通絡(luò)逐邪，使邪無(wú)所附。同時(shí)針對(duì)其他癥狀及指標(biāo)，進(jìn)行化裁，間接延緩腎病進(jìn)展。后患者病情趨于穩(wěn)定，故仍以通絡(luò)驅(qū)邪、補(bǔ)氣固澀之法，繼續(xù)鞏固。針對(duì)糖尿病腎臟疾病大量白蛋白尿期，仝氏芪丹軍蛭湯在改善腎臟功能、降尿蛋白方面起到了治療作用，臨床可作為參考。