他克莫司與霉酚酸酯分別聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童IgA腎病效果比較

羅磊，張蕾，王震霓

1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000；

2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，西藏 拉薩 850000；

3.榆林市第四(星元)醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西 榆林 719000

IgA腎病(IgAN)屬于原發(fā)腎臟疾病，是一種特殊的腎小球腎炎，好發(fā)于兒童和青少年[1]。該病主要表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、血尿，或表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎、合并高血壓、腎功能減退[2]。研究表明，部分IgAN確診后20～25年中有20%～30%的患兒將發(fā)展成終末期腎病[3]。因此，確診后及時(shí)治療尤為關(guān)鍵。目前臨床治療IgAN尚無(wú)統(tǒng)一方案，多采用保守治療和積極治療。保守治療包括控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、改善循環(huán)、調(diào)整生活方式及使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑；積極治療多服用糖皮質(zhì)激素或者聯(lián)合使用免疫抑制劑[4]。保守治療只能延緩病程發(fā)展，并不能阻止病情進(jìn)展，積極治療可改善長(zhǎng)期預(yù)后，但對(duì)于大量蛋白尿患兒，RAS阻斷劑難以將其24 h尿蛋白控制在1 g以下。研究發(fā)現(xiàn)他克莫司(TAC)、霉酚酸酯(MMF)治療IgA腎病效果較為理想[5-6]。因此，本研究將TAC、MMF分別與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療兒童IgAN，比較二者的治療效果，為臨床治療IgAN提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2020年7月陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院住院治療經(jīng)腎活檢確診為IgAN患兒102例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎活檢指征符合以下要求：①血尿癥狀持續(xù)超過(guò)半年；②反復(fù)發(fā)作的肉眼可見(jiàn)血尿；③腎病綜合征反復(fù)；④血尿合并大量蛋白尿；⑤排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝臟慢性疾病及過(guò)敏性紫癜導(dǎo)致的腎組織沉積者；(2)4～16歲；(3)腎臟病理分級(jí)Ⅱ級(jí)以上；(4)病程4～46個(gè)月；(5)24 h蛋白尿量超過(guò)50 mg/kg；(6)肝功能、心肺功能未見(jiàn)異常；(7)積極配合本次研究，且家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究藥物不耐受者；(2)就診前3個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)免疫抑制劑治療；(3)先天性心臟病、精神疾病等；(4)急進(jìn)性腎炎、新月體腎炎(新月體占比超過(guò)50%)；(5)中斷治療者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將102例患兒分為MMF組和TAC組，每組51例，治療過(guò)程中MMF組、TAC組分別有1例、5例中斷治療，最終MMF組50例，TAC組46例。兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數(shù)年齡(歲)病程(月)性別 臨床癥狀男女TAC組MMF組χ2/t值P值46 50 32(69.57)34(68.00)14(30.43)16(32.00)0.027 0.869 7.58±2.96 8.06±3.10 0.774 0.441 33.45±7.52 32.52±7.36 0.612 0.542高血壓2(4.35)5(10.00)1.132 0.287大量蛋白尿36(78.26)40(80.00)0.044 0.834急性腎損傷4(8.70)2(4.00)0.902 0.342肉眼血尿4(8.70)3(6.00)0.258 0.612

1.2 治療方法兩組患兒均采取常規(guī)治療(如降血壓、利尿、控制并發(fā)癥、糾正電解質(zhì)紊亂等)和糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素治療方法：所有患兒給予醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)治療，0.15 mg/(kg·d)服用3個(gè)月后每個(gè)月減量30%，至6個(gè)月減停。MMF組在此基礎(chǔ)上空腹口服MMF(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240)，20～30 mg/(kg·d)，2次/d，維持谷濃度為2.5～4.0 mg/L，用藥劑量每3個(gè)月減少10 mg/(kg·d)持續(xù)治療。TAC組則加用TAC(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094027)治療：0.10 mg/(kg·d)，1次/12 h，谷濃度維持在5～10 mg/L，用藥劑量每3個(gè)月減少1/4持續(xù)治療。兩組療程均為6個(gè)月，用藥后第1個(gè)月每?jī)芍芤淮坞S訪，而后每3個(gè)月進(jìn)行門(mén)診隨訪，末次隨訪時(shí)間為2021年1月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo)檢測(cè)于門(mén)診復(fù)查時(shí)采集所有患兒治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后晨起空腹靜脈血和尿液，送至本院檢驗(yàn)科，對(duì)其進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂及血藥濃度檢測(cè)。

1.3.2 炎性因子水平檢測(cè)采集3 mL患兒治療前后空腹靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，于-80℃冷凍保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、干擾素-γ(IFN-γ)水平。

1.3.3 不良反應(yīng)記錄兩組患兒不良反應(yīng)，包括上呼吸道感染、血糖升高、腎小管功能受損、肝功能異常、消化道不適等發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后，評(píng)價(jià)兩組患兒的治療效果。①完全緩解(CR)：腎功能穩(wěn)定，水腫癥狀消失，24 h尿蛋白量＜150 mg，或尿蛋白/肌酐＜0.2；②部分緩解(PR)：腎功能穩(wěn)定，水腫癥狀明顯改善，24 h尿蛋白量或尿蛋白/肌酐降低＞50%，血漿白蛋白超過(guò)30 g/L；③未緩解：癥狀無(wú)改善或加重，尿蛋白值降低＜50%或高于3.5 g/24 h，血肌酐升高比例大于原有值50%；④復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)尿蛋白超過(guò)3.5 g/24 h，血漿白蛋白低于30 g/L，水腫及腎功能無(wú)改善甚至加劇?？偩徑饴?(CR+PR)/例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.00軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后的臨床指標(biāo)比較兩組患兒治療前、治療1個(gè)月的臨床各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患兒的總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白均低于治療前、治療1個(gè)月，且TAC組明顯低于MMF組，腎小球過(guò)濾率和白蛋白水平均升高，且TAC組明顯高于MMF組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患兒治療前后的臨床指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

臨床指標(biāo)總膽固醇(mmol/L)血肌酐(mmol/L)腎小球?yàn)V過(guò)率(mL/min)白蛋白(g/L)24 h尿蛋白(g)時(shí)間治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月TAC組(n=46)18.29±7.13 14.07±6.51 6.99±3.65a 4.76±3.02a 177.89±26.97 168.38±23.18 131.25±22.23a 120.45±21.64a 41.03±10.41 46.59±12.33 53.78±13.80a 59.01±14.56a 22.98±7.21 30.24±8.45 45.29±9.68a 49.29±8.66a 17.70±8.22 3.22±1.58 1.31±0.78a 0.64±0.36a MMF組(n=50)18.42±7.25 15.62±6.76 10.48±5.46a 8.26±4.08a 178.22±27.03 170.46±25.30 150.42±24.31a 140.10±25.72a 40.12±10.33 42.45±10.64 47.72±12.55a 52.30±13.36a 24.28±7.66 29.82±8.08 37.15±9.31a 41.38±8.20a 17.82±8.11 3.32±1.61 1.72±1.03a 0.93±0.49a t值0.088 1.142 3.649 4.743 0.060 0.419 4.021 4.032 0.430 1.765 2.306 2.355 0.854 0.249 4.199 4.598 0.072 0.307 2.184 3.281 P值0.930 0.256 0.001 0.001 0.952 0.676 0.001 0.001 0.669 0.081 0.023 0.021 0.395 0.804 0.001 0.001 0.943 0.760 0.031 0.002

2.2 兩組患兒治療后的臨床療效比較治療1個(gè)月，兩組患兒的緩解情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患兒的CR和PR均較治療1個(gè)月后升高，且TAC組明顯高于MMF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因隨訪時(shí)間為6個(gè)月，暫無(wú)患兒復(fù)發(fā)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療后的臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較治療前及治療1個(gè)月后，兩組患兒的IL-2、IL-13和IFN-γ比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前及治療1個(gè)月后對(duì)比，治療3個(gè)月、6個(gè)月后，兩組患兒的IL-2和IFN-γ均降低，IL-13水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且TAC組IL-2和IFN-γ降低幅度與IL-13升高幅度均高于MMF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較(±s，ng/L)

表4 兩組患兒治療前后的炎性因子水平比較(±s，ng/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

炎性因子IL-2 MMF組(n=50)69.02±14.95 58.77±14.51 48.58±11.49a 41.27±10.20a 26.22±8.03 37.76±10.85 40.12±12.58a 46.30±13.07a 992±183 782±164 432±155a 238±133a IL-13 INF-γ時(shí)間治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月TAC組(n=46)68.79±15.23 56.42±14.39 42.19±11.25a 35.06±8.68a 26.09±7.97 38.30±11.36 47.95±10.73a 54.71±12.84a 986±195 765±163 368±147a 158±116a t值0.075 0.796 2.749 3.199 0.080 0.238 3.267 3.176 0.156 0.509 2.072 3.129 P值0.941 0.428 0.007 0.002 0.937 0.812 0.002 0.002 0.877 0.612 0.041 0.002

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)比較兩組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.376，P=0.540＞0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

IgAN常導(dǎo)致腎小球源性血尿，同時(shí)伴有不同程度的蛋白尿，隨著疾病進(jìn)展極易出現(xiàn)ESRD[8-9]。因此，早期有效治療IgAN尤為關(guān)鍵。目前對(duì)于IgAN發(fā)病機(jī)制尚不明確，許多學(xué)者認(rèn)為，免疫機(jī)制異常為其發(fā)病主因[10-11]。因此臨床上多采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但具體哪種免疫抑制劑的療效最佳尚無(wú)定論。環(huán)磷酰胺作為傳統(tǒng)的免疫抑制劑藥物，治療IgAN療效顯著，但其嚴(yán)重?fù)p害患兒肝腎功能及胃腸道功能，臨床治療受到限制。TAC是一種高度免疫抑制藥物，通過(guò)阻止T細(xì)胞核活化因子，發(fā)揮抑制腫瘤壞死細(xì)胞的作用。鄭設(shè)鋒等[12]研究已表明，TAC聯(lián)合潑尼松治療IgAN效果較為理想，且可改善腎功能，減少蛋白尿。MMF通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生的選擇性抑制，發(fā)揮免疫抑制作用。朱明志等[13]研究顯示，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)IgAN治療效果相當(dāng)，但MMF組可減少不良反應(yīng)發(fā)生，用藥更安全。

本研究通過(guò)TAC、MMF分別與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療IgAN，比較其療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示102例患兒治療過(guò)程中MMF組、TAC組分別有1例、5例中斷治療，治療后1個(gè)月，兩組緩解情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月、6個(gè)月后，與治療1個(gè)月后相比，兩組CR和PR均升高，無(wú)緩解例數(shù)均降低，TAC組療效優(yōu)于MMF組，但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因隨訪時(shí)間為6個(gè)月，暫無(wú)患兒復(fù)發(fā)。表明TAC治療IgAN效果更優(yōu)，且不會(huì)增加因藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率。這是因?yàn)門(mén)AC的免疫抑制強(qiáng)度為環(huán)孢素A的10～1 000倍，且其作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可抑制磷脂酶活性，發(fā)揮穩(wěn)定人足細(xì)胞的骨架、降低蛋白尿的作用[14]。本次結(jié)果還顯示，與治療前、治療1個(gè)月相比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月后，兩組總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白均降低，腎小球過(guò)濾率和白蛋白水平均升高，且TAC組各指標(biāo)改善幅度均大于MMF組，表明TAC可有效改善臨床各項(xiàng)指標(biāo)，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，這與王麗艷等[15]研究結(jié)果相符。分析原因，TAC為強(qiáng)效免疫抑制劑，通過(guò)抑制機(jī)體自身免疫反應(yīng)，從而減輕對(duì)腎小球的損傷，緩解蛋白尿等癥狀，進(jìn)而降低總膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白水平。

炎性因子可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)聚集，促進(jìn)患兒膜細(xì)胞增殖，其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可加速疾病發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，與治療前、治療1個(gè)月相比較，兩組患兒治療3個(gè)月、6個(gè)月后，IL-2和INF-γ均降低，IL-13水平均升高，且TAC組改善幅度均大于MMF組，表明TAC可調(diào)節(jié)炎性因子水平。這是因?yàn)門(mén)AC可與細(xì)胞性蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化作用和T輔助細(xì)胞的增生作用，進(jìn)一步控制炎性因子IL-2、IL-13和TFN-γ的生成及表達(dá)，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)減輕[16]。

綜上所述，TAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療效果優(yōu)于MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，顯著改善臨床癥狀，且可有效調(diào)節(jié)腎功能指標(biāo)，降低炎癥因子水平，用藥安全，值得臨床推廣使用。本研究存在一定的局限性，隨訪時(shí)間過(guò)短，后續(xù)應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行更深入的研究。