右佐匹克隆聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療膽汁反流性胃炎并睡眠障礙的療效與安全性研究

薛茜，張歡歡，李海燕

陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院老年病科，陜西 咸陽 712000

膽汁反流性胃炎(bile reflux gastritis，BRG)指進(jìn)入人體十二指腸的物質(zhì)反向入胃，引發(fā)胃黏膜充血水腫等炎癥改變?；颊吲R床表現(xiàn)為胃部灼燒感、胃部反酸以及腹部不適等各種癥狀，若長期忽視，不予以干預(yù)，會發(fā)展為胃潰瘍，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致癌變成為胃癌[1-2]。目前尚不明確導(dǎo)致這種疾病的根本原因或罪魁禍?zhǔn)?，相關(guān)研究認(rèn)為，這種疾病極有可能與感染幽門螺桿菌、心理精神因素等有關(guān)，被認(rèn)為是一種心身疾病[3]。研究表明，消化系統(tǒng)反流性疾病患者多情緒不佳，伴有睡眠障礙，主要表現(xiàn)為白天嗜睡和夜間睡眠潛伏期延長，影響其正常工作和生活[4]。因此對于BRG及睡眠發(fā)生障礙的患者需予以重視。氟哌噻噸美利曲辛是一種合劑，在臨床中常用于神經(jīng)衰弱、焦慮等疾病，療效確切[5]。右佐匹克隆是臨床中常用的一種鎮(zhèn)靜催眠藥物，可有效改患者睡眠質(zhì)量[6]。本研究旨在探討右佐匹克隆聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛對BRG并睡眠障礙患者臨床癥狀及睡眠障礙的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院老年病科2018年1月至2019年4月收治的89例BRG并睡眠障礙患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國胃食管反流病專家共識意見》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者匹茲堡睡眠指數(shù)評估量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分＞5分；③患者認(rèn)知及言語功能正常，可以理解并參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性十二指腸炎等疾病者；②合并胃癌者；③合并心血管疾?。虎芎喜⒀合到y(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組45例和對照組44例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均自愿參加并均簽署研究知情協(xié)議書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法對照組患者常規(guī)口服雷貝拉唑(10 mg，山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080683)2次/d，10 mg/次；并在睡前口服右佐匹克隆(3 mg，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070069)1次/d，3 mg/次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛(氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg/片，H.Lundbeck A/S，H20171104)治療，2次/d，劑量為10.5 mg/次。持續(xù)按照此規(guī)則給藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法①臨床癥狀評分：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)方法[8]評估兩組患者治療前及治療8周后的臨床癥狀，包括反流、胃灼燒和胸骨后疼痛三個(gè)維度。使用4級評分法，分為0分(無反流、胃灼燒、胸骨后疼痛)、1分(反流、胃灼燒、胸骨后疼痛癥狀輕微，不影響生活和工作)、2分(反流、胃灼燒、胸骨后疼痛癥狀較明顯，影響生活和工作)、3分(反流、胃灼燒、胸骨后疼痛癥狀嚴(yán)重，無法正常生活和工作)。②睡眠質(zhì)量：通過PSQI和愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)評估患者接受治療前及治療8周后夜間睡眠及日間嗜睡情況，PSQI包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物以及日間功能障礙7個(gè)維度共18個(gè)條目，每個(gè)維度按3級評分法評估，總分為0～21分，分?jǐn)?shù)越高，代表患者夜間睡眠質(zhì)量越差。ESS共包含8個(gè)條目，每個(gè)條目使用3級評分法評估，總分為0～24分，分?jǐn)?shù)越高，代表患者日間越容易嗜睡。③不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、口干、口苦、便秘等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[9]評估兩組患者治療8周后臨床療效。顯效：原有的反流、胃灼燒和胸骨后疼痛等表現(xiàn)消失，胃鏡下見到局部黏膜充血、炎癥基本愈合；有效：原有的反流、胃灼燒和胸骨后疼痛等表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，胃鏡發(fā)現(xiàn)局部黏膜充血、炎癥明顯改善；無效：原有的臨床不適感并無改善或者在原來的基礎(chǔ)上病情加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究使用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。兩組患者年齡、病程、治療效果、癥狀評分、PSQI評分、ESS評分等計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)配對采用t檢驗(yàn)，兩組間獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)；兩組患者性別、治療效果、藥物不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用例(%)描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為95.56%，明顯高于對照組的79.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.890，P=0.049＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的反流、胃灼燒和胸骨后疼痛評分比較治療前，兩組患者的胃反流、灼燒感和胸骨后疼痛評估分?jǐn)?shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的胃反流、灼燒感和胸骨后疼痛評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的反流、胃灼燒和胸骨后疼痛評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的反流、胃灼燒和胸骨后疼痛評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)反流 胃灼燒 胸骨后疼痛觀察組對照組t值P值45 44治療前2.42±0.39 2.37±0.41 0.590 0.557治療后0.56±0.15a 0.88±0.20a 8.552 0.001治療前2.45±0.37 2.41±0.38 0.503 0.616治療后0.61±0.17a 0.93±0.23a 7.476 0.001治療前2.38±0.40 2.32±0.40 0.708 0.481治療后0.59±0.16a 0.91±0.21a 8.097 0.001

2.3 兩組患者治療前后的PSQI和ESS評分比較治療前，兩組患者的PSQI和ESS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的PSQI和ESS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的PSQI和ESS評分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的PSQI和ESS評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)PSQI ESS觀察組對照組t值P值45 44治療前7.79±1.93 7.67±1.87 0.298 0.767治療后3.82±1.02a 5.45±1.50a 6.007 0.001治療前6.57±1.64 6.46±1.59 0.321 0.749治療后3.03±0.85a 4.28±1.21a 5.650 0.001

2.4 兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者的藥物總不良反應(yīng)發(fā)生率為24.44%，略高于對照組的18.18%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.520，P=0.471＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

BRG發(fā)病率較高，相關(guān)研究報(bào)道慢性胃炎患者中BRG發(fā)病率高達(dá)22.6%[10]。正常情況下少量十二指腸液通過反流進(jìn)入胃部，在胃蠕動(dòng)下可快速從胃排出，不會損傷胃黏膜，然而機(jī)體發(fā)生異常病理變化時(shí)，反流膽汁過多并滯留于胃內(nèi)，使得胃黏膜發(fā)生損傷，繼而引起胃灼燒、惡心、胸骨后疼痛等一系列臨床癥狀。隨著醫(yī)療水平提高，BRG檢出率也獲得較大提升。由于該病可造成嚴(yán)重胃黏膜損傷，甚至可能引起胃癌，故而眾多國內(nèi)外醫(yī)學(xué)者將其作為關(guān)注重點(diǎn)。雷貝拉唑的藥理作用在于可以阻止人體內(nèi)胃酸的正常分泌，它還可以附著于人體胃壁表面來影響胃酸分泌酶的正常作用，因而可以有效舒緩BRG患者因疾病產(chǎn)生的胃灼燒感和腹脹感等[11-12]。但值得注意的是既往臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純使用雷貝拉唑治療效果不夠理想，其原因可能與BRG的致病原因有關(guān)。

BRG發(fā)生與患者精神心理因素的相互關(guān)系已得到了國外內(nèi)學(xué)者重視。研究顯示，除胃腸道不適外，BRG患者還常表現(xiàn)為精神狀態(tài)不佳，且容易發(fā)生睡眠障礙[13]。研究發(fā)現(xiàn)，使用單一藥物阻止胃酸正常分泌，即便可以舒緩酸堿在腸胃之間的反向流動(dòng)，減輕部分胃腸道癥狀，但患者大腦-胃腸道中的去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)等介質(zhì)較少，不能緩解其精神心理，加之內(nèi)臟高敏感性，引發(fā)了不適癥狀，導(dǎo)致療效未達(dá)到可觀結(jié)果[14-15]。且BRG為慢性疾病，若治療效果不佳導(dǎo)致患者難以痊愈，不僅加重患者心理壓力，同時(shí)也會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步影響其精神狀態(tài)，進(jìn)而使患者睡眠質(zhì)量降低。因此，為提高BRG患者治療效果，改善其生活質(zhì)量，有必要采取適合的治療方案，舒緩BRG并睡眠障礙患者的臨床癥狀及睡眠問題。

氟哌噻噸美利曲辛是一種復(fù)方藥劑，其主要包含有氟哌噻噸和美利曲辛兩類藥物，氟哌噻噸屬于神經(jīng)類藥物，其作用機(jī)理是可控制神經(jīng)突觸后膜上多巴胺受體分泌或者合成的多少，提升多巴胺水平，且具有口服后起效較快、作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)[16-17]；而美利曲辛能夠阻斷5-HT、去甲腎上腺素等物質(zhì)被機(jī)體再攝取，增強(qiáng)其活性[18-19]。這兩種藥物共同使用時(shí)發(fā)揮藥物協(xié)同作用，通過調(diào)節(jié)病患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)舒緩患者因胃腸道不適而產(chǎn)生的不良情緒反應(yīng)，減輕胃植物神經(jīng)紊亂引起的消化功能障礙，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，提高療效，又能夠減少單獨(dú)用藥可能引起的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，減輕內(nèi)臟高敏感性，治療效果良好[20-21]。王飛龍等[22]指出，采用這種復(fù)方藥物治療胃食管反流并焦慮及抑郁患者，臨床治療效果良好，并可有效減輕其負(fù)性情緒。右佐匹克隆是一種環(huán)吡咯酮類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠的作用，其作為γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，能夠活化苯二氮?類-γ-氨基丁酸受體，發(fā)揮神經(jīng)抑制作用，繼而達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，延長夜間睡眠時(shí)長，緩解患者覺醒次數(shù)過多的問題，保證患者睡眠質(zhì)量[23-24]。與地西泮等具有鎮(zhèn)定作用的苯二氮?類藥物相比，右佐匹克隆具有半衰期較短的特點(diǎn)，因此不會引發(fā)宿醉現(xiàn)象、藥物依賴性等藥物不良反應(yīng)，臨床使用安全性更高[25]。趙劍華等[26]研究報(bào)道，使用右佐匹克隆治療慢性失眠病患者效果顯著，可以有效舒緩由于焦慮、抑郁引起的不良情緒，相對于其他治療睡眠障礙的藥物，副作用更小，安全性較高。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療總有效率為95.56%，相較于對照組治療效果顯著。與觀察組相比，通過兩種藥物的聯(lián)合治療后對照組臨床癥狀評分明顯更高，這一研究結(jié)果證明采用聯(lián)合治療可有效舒緩患者的不適癥狀，并提高患者的睡眠質(zhì)量。比較兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組患者均有頭暈、口干等不良反應(yīng)發(fā)生，但各不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較輕，無需特殊干預(yù)，且兩組患者藥物總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示聯(lián)合用藥安全性尚可，不會增加患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，聯(lián)合使用氟哌噻噸美利曲辛與右佐匹克隆可有效緩解BRG并睡眠障礙患者臨床癥狀，并改善患者睡眠治療。其治療效果相比于單一藥物治療效果更佳，且使用安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。