晚期上皮性卵巢癌中間減瘤術(shù)的手術(shù)結(jié)局及預(yù)后相關(guān)因素分析*

邵思齊，馮煒煒

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200025)

卵巢癌作為世界上第三大常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，由于其初始發(fā)病時(shí)常無(wú)明顯癥狀，腫瘤隱匿生長(zhǎng)且無(wú)合適的早期監(jiān)測(cè)手段，卵巢癌診斷時(shí)多已發(fā)展為晚期，五年生存率為25%[1]。晚期上皮性卵巢癌的常規(guī)治療手段為初始減瘤術(shù)(primary debulking surgery，PDS)+術(shù)后以鉑類(lèi)為主的輔助化療。初次手術(shù)時(shí)因患者身體狀況差、合并癥多或無(wú)法行滿(mǎn)意的減瘤術(shù)，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)+中間減瘤術(shù)(interval debulking surgery，IDS)+術(shù)后以鉑類(lèi)為主的輔助化療為其替代方案。減瘤術(shù)的結(jié)局主要分為無(wú)肉眼可見(jiàn)殘留腫瘤(R0)，最大殘留腫瘤直徑≤1cm(R1)，最大殘留腫瘤直徑>1cm(R2)，R0及R1被認(rèn)為是滿(mǎn)意的減瘤術(shù)[2-5]。近年來(lái)，Vergote等[6]臨床研究及CHORUS研究[7]關(guān)于PDS與NACT-IDS的研究結(jié)果表明,NACT+IDS的預(yù)后并不劣于PDS。NACT+IDS具有減少手術(shù)并發(fā)癥的圍術(shù)期優(yōu)勢(shì)，且更可能做到R0切除。而R0切除為晚期卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)及總生存時(shí)間(overall survival，OS)的獨(dú)立保護(hù)因素[6-7]。因此，手術(shù)做到R0切除對(duì)于患者的生存結(jié)局至關(guān)重要。關(guān)于NACT+IDS手術(shù)結(jié)局的預(yù)測(cè)因素及該治療方式預(yù)后相關(guān)因素的分析，已有一些研究。如Furukawa等[8]研究表明，IDS術(shù)前血清CA125<20U/mL是IDS達(dá)到滿(mǎn)意減瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Arab等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IDS術(shù)前血清CA125>420U/mL，存在腹水或大量腹水，以及肝轉(zhuǎn)移是預(yù)測(cè)不滿(mǎn)意減瘤術(shù)強(qiáng)有力的因素。Elzarkaa等[10]發(fā)現(xiàn),腹腔癌癥指數(shù)評(píng)分(peritoneal cancer index，PCI)系統(tǒng)可有效評(píng)估晚期上皮性卵巢癌病灶范圍，但不能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。意大利學(xué)者提出,腹腔鏡Fagotti評(píng)分可用于評(píng)估可切除性，但對(duì)預(yù)后是否有價(jià)值還有爭(zhēng)議[11-12]。最近研究表明，利用血清CA125水平建模計(jì)算出的CA125動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM[13-14]可作為IDS手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及預(yù)測(cè)晚期卵巢癌患者PFS及OS的獨(dú)立因素。在一定程度上，KELIM越高，代表血清CA125清除率越高，即化療敏感性更強(qiáng)。本研究通過(guò)分析晚期上皮性卵巢癌IDS手術(shù)R0減瘤以及預(yù)后的相關(guān)影響因素，探討中間減瘤術(shù)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，為臨床決策提供有效助力。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2012年1月1日至2020年10月30日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科接受初次探查術(shù)+NACT+IDS的89例卵巢癌患者(以初次化療時(shí)間為準(zhǔn))?；颊叩钠骄l(fā)病年齡為(57.9±8.9)歲，NACT前行腹腔鏡手術(shù)探查，活檢明確病理類(lèi)型，85例為高級(jí)別漿液性癌，2例為透明細(xì)胞癌，1例黏液性癌，1例子宮內(nèi)膜樣癌?；颊呤中g(shù)病理分期FIGO Ⅲb～Ⅳ期(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)初次探查手術(shù)明確病理為上皮性卵巢癌；臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：非上皮性類(lèi)型及交界性腫瘤；復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤；行PDS；確診后僅接受化療，未行IDS；治療期間臨床病理資料缺失；無(wú)規(guī)律隨訪(fǎng)。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者相關(guān)臨床病理資料，包括患者年齡、NACT方案、每次化療日期及NACT療程數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)；初診時(shí)、每次新輔助化療后及IDS術(shù)前的血清腫瘤標(biāo)志物水平(CA125)。記錄探查術(shù)及IDS時(shí)對(duì)腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷的PCI/Fagotti評(píng)分。對(duì)于2018年前接受了NACT+IDS的晚期卵巢癌患者，根據(jù)其手術(shù)記錄回顧性評(píng)分。2018年后的入組患者則由手術(shù)醫(yī)生在術(shù)時(shí)直接記錄評(píng)分；同時(shí)計(jì)算出NACT后的下降值ΔPCI、下降值ΔFagotti。記錄IDS手術(shù)結(jié)局：腹腔內(nèi)肉眼無(wú)腫瘤殘留為R0，其余為非R0(R1/R2)。根據(jù)探查術(shù)后病理情況結(jié)合治療前CT或PET-CT影像確認(rèn)FIGO分期。

1.2.2 隨訪(fǎng) 定期電話(huà)隨訪(fǎng)，記錄是否復(fù)發(fā)，PFS，復(fù)發(fā)部位以及復(fù)發(fā)后的治療方案。根據(jù)NACT期間至少三次血清CA125數(shù)值來(lái)準(zhǔn)確計(jì)算CA125動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM(https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125-neo)。

評(píng)估各個(gè)因素預(yù)測(cè)IDS能達(dá)到R0減瘤的能力采用受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic curve，ROC曲線(xiàn))。計(jì)算影響R0切除的各因素的預(yù)測(cè)靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)。約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1，約登指數(shù)的最大值為最優(yōu)界值。采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)可能影響PFS的預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析，選出其中P<0.05的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況 NACT首選以紫杉醇+卡鉑的化療方案，其他方案包括紫杉醇+順鉑(1例)，環(huán)磷酰胺+順鉑(2例)，托泊替康+順鉑(1例)。IDS手術(shù)方式及范圍包括開(kāi)腹全子宮雙附件切除，大網(wǎng)膜切除，盆腔淋巴結(jié)切除，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除，盆腔腹膜剝離，腹腔腹膜剝離，小腸切除，肝切除，脾切除，膈膜剝離/切除，結(jié)腸切除，直乙狀結(jié)腸切除端端吻合術(shù)等，術(shù)后再繼續(xù)輔助化療。87例術(shù)后化療方案和新輔助化療一致，2例加用貝伐單抗。2019年2月起一線(xiàn)治療后PARP抑制劑維持治療的患者有12例。末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2021年7月31日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為32.4個(gè)月(6.4～116.6個(gè)月)。

2.2 影響IDS R0減瘤的因素分析 89例患者中，手術(shù)達(dá)到R0者48例，非R0者41例(R1 34例及R2 7例)。兩組患者的年齡、BMI、FIGO分期、病理類(lèi)型、探查術(shù)時(shí)腹腔癌癥指數(shù)(PCI評(píng)分)及Fagotti評(píng)分，治療前血清CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明兩組患者治療前的臨床特征相似。經(jīng)新輔助化療后，單因素分析結(jié)果顯示，IDS時(shí)PCI及Fagotti評(píng)分、下降值ΔPCI、下降值ΔFagotti、IDS術(shù)前血清CA125水平及CA125動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM與手術(shù)能否做到R0顯著相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表1。將上述與R0切除相關(guān)的單因素納入多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)IDS時(shí)PCI評(píng)分及IDS術(shù)前血清CA125水平是IDS R0切除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 IDS R0切除組與非R0組的臨床病理特征比較

表2 預(yù)測(cè)IDS R0切除的多因素分析

2.3 各個(gè)影響因素預(yù)測(cè)R0減瘤術(shù)能力的效能分析 KELIM、IDS術(shù)前血清CA125水平IDS時(shí)PCI評(píng)分、ΔPCI、IDS時(shí)Fagotti評(píng)分、ΔFagotti均有較滿(mǎn)意的預(yù)測(cè)R0減瘤術(shù)的能力(P<0.001)。其中IDS時(shí)PCI評(píng)分的曲線(xiàn)下面積(AUC)最大，為0.826(95%CI為0.727～0.926,P<0.001)，表明IDS時(shí)PCI評(píng)分預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)局的效能最佳。見(jiàn)圖1及表3。

表3 各個(gè)影響因素的曲線(xiàn)下面積

KELIM預(yù)測(cè)R0切除的最優(yōu)界值為0.62，IDS前血清CA125水平的最優(yōu)界值為48.25；IDS時(shí)PCI評(píng)分界值為11，ΔPCI界值為6；IDS時(shí)Fagotti評(píng)分的界值為4，ΔFagotti的界值為5。IDS時(shí)PCI評(píng)分的靈敏度0.958最高，特異度為0.667；ΔFagotti的特異度0.750最高，靈敏度為0.854。表明IDS時(shí)PCI≤11，提示R0切除的可能性高達(dá)93.1%。KELIM≥0.62，ΔPCI≥6，ΔFagotti>5時(shí)，預(yù)示IDS R0切除率分別為86.7%、85.1%和81.4%。當(dāng)IDS時(shí)Fagotti評(píng)分≤4，IDS術(shù)前血清CA125水平≤48.25時(shí)，預(yù)示R0切除率為76.7%和74.9%。見(jiàn)表4。

表4 各個(gè)影響因素預(yù)測(cè)R0切除的最優(yōu)界值、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值

2.4 晚期卵巢癌NACT+IDS治療模式下預(yù)后的影響因素 單因素分析結(jié)果顯示,IDS時(shí)PCI評(píng)分、IDS前血清CA125水平、KELIM及IDS手術(shù)結(jié)局、一線(xiàn)治療后PARPi維持治療(BRCA突變的患者接受奧拉帕利維持治療)與患者的PFS顯著相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表5。將上述與PFS顯著相關(guān)的單因素納入多因素Cox回歸分析(因一線(xiàn)治療后維持治療僅限于2019～2020年病例，僅有12例，故未納入研究)，發(fā)現(xiàn)R0切除與KELIM≥1是影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05),見(jiàn)表6。不同IDS手術(shù)結(jié)局，即R0或者非R0(R1/R2)的無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)顯示，R0的中位PFS為25.6月，R1/R2的中位PFS為18.3月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.635，P<0.05),見(jiàn)圖2A。對(duì)于NACT時(shí)血清CA125的動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM，KELIM<1的中位PFS為17.7個(gè)月，KELIM≥1的中位PFS為25.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.218，P<0.05),見(jiàn)圖2B。

表5 影響晚期卵巢癌患者的PFS的單因素分析

表6 影響晚期卵巢癌患者的PFS的多因素Cox回歸分析

3 討 論

3.1 預(yù)測(cè)IDS減瘤程度的因素 晚期卵巢癌患者因?yàn)槟[瘤負(fù)荷大，初次無(wú)法做到滿(mǎn)意減瘤術(shù)而選擇NACT+IDS治療模式，本組患者都是通過(guò)腹腔鏡探查決定先做NACT的患者。新輔助化療有效提高了R0切除率，降低了手術(shù)難度及圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，IDS時(shí)PCI評(píng)分≤11分是IDS R0切除的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(R0切除可能性達(dá)93.1%)。Rosendahl等[15]利用PCI評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)滿(mǎn)意減瘤術(shù)：對(duì)于R0切除的患者PCI評(píng)分均值為10分，對(duì)于非R0的患者PCI評(píng)分均值為24分。這個(gè)PCI界值與本研究結(jié)果基本一致。本研究單因素分析結(jié)果顯示，IDS時(shí)Fagotti評(píng)分也與R0切除相關(guān)，IDS時(shí)Faggoti≤4分提示預(yù)測(cè)IDS R0切除的可能性為76.7%。Fagotti等[16]研究表明,當(dāng)Faggoti總評(píng)分≥8分時(shí)，手術(shù)無(wú)法做到滿(mǎn)意減瘤(包括R0及R1)。由于本研究計(jì)算的是R0減瘤，F(xiàn)agotti總分的界值為≥6分。本研究多因素分析顯示，IDS時(shí)Fagotti評(píng)分失去了預(yù)測(cè)價(jià)值，因此在預(yù)測(cè)IDS R0減瘤能力上，PCI評(píng)分相比Faggoti評(píng)分更優(yōu)。血清CA125值也是反映腫瘤負(fù)荷的一個(gè)良好指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明IDS術(shù)前血清CA125值與R0切除率相關(guān)，但各項(xiàng)研究的界值不一，從20～600不等[8-9,17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，IDS術(shù)前血清CA125水平是影響R0減瘤的獨(dú)立因素，若CA125≤48.25U/mL，R0切除可能性達(dá)到74.9%。對(duì)于臨床醫(yī)生，NACT療程數(shù)具有可控性，何時(shí)行IDS能最大程度做到R0切除需要更精準(zhǔn)的評(píng)估?！?021NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實(shí)踐指南(第1版)》指出，對(duì)于化療反應(yīng)良好或疾病穩(wěn)定者，NACT行3～4療程后可行IDS。手術(shù)時(shí)機(jī)并無(wú)前瞻性證據(jù)，需根據(jù)患者個(gè)體化因素而定。NACT療程數(shù)的增加是否誘導(dǎo)耐藥，影響IDS術(shù)后化療效果及療程數(shù),需要化療多少療程才最有利手術(shù)，并有利于生存期的延長(zhǎng)，沒(méi)有定論。本研究表明，NACT的療程數(shù)對(duì)手術(shù)結(jié)局無(wú)影響，可能與樣本量小相關(guān)。IDS術(shù)前血清CA125水平是影響手術(shù)結(jié)局的獨(dú)立因素，而治療前CA125水平與IDS手術(shù)結(jié)局無(wú)關(guān)，因此化療的敏感性決定了IDS前療程數(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道，CA125動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM值越大，化療敏感性越高，可能與IDS手術(shù)時(shí)機(jī)選擇相關(guān)[13,19]。本研究發(fā)現(xiàn)，KELIM雖然在單因素分析時(shí)也影響了R0切除，但多因素分析表示其不是獨(dú)立預(yù)后因素。但結(jié)合治療前CA125值以及NACT 2個(gè)療程期間KELIM值，可預(yù)測(cè)出該患者需新輔助化療幾個(gè)療程CA125才能降到界值以下。這可能幫助臨床醫(yī)生決策患者做NACT的療程數(shù)，從而達(dá)到最好的減瘤效果。

3.2 關(guān)于NACT+IDS治療模式預(yù)后的影響因素 本研究后續(xù)對(duì)患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)，通過(guò)單因素及多因素的分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)PFS的獨(dú)立因素是R0切除與血清CA125動(dòng)力學(xué)參數(shù)KELIM≥1。滿(mǎn)意的減瘤術(shù)是預(yù)后獲益最重要的獨(dú)立因素[5]，IDS做到R0的長(zhǎng)期生存率和初次瘤體減滅術(shù)時(shí)做到R1相似[7]。張國(guó)楠等[20]研究表明,BMI、手術(shù)減瘤程度、IDS后≤7d開(kāi)始化療是顯著影響NACT+IDS治療的晚期卵巢癌患者PFS獲益的相關(guān)因素。本研究進(jìn)一步證實(shí)，IDS R0切除中位無(wú)瘤生存期達(dá)25.6月，手術(shù)減瘤程度對(duì)于PFS有顯著影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，KELIM≥1中位PFS為25.7月，在其他研究中KELIM值≥1被稱(chēng)為有利的KELIM，0.5～1稱(chēng)為中等的KELIM，而<0.5為不利的KELIM，其中KELIM≥1與預(yù)后顯著相關(guān)[21]，與本研究結(jié)果相一致?？梢?jiàn)應(yīng)用KELIM反應(yīng)化療的敏感性,讓臨床工作者能精準(zhǔn)地把握腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、預(yù)后的判斷有重要的價(jià)值。

本研究也有一定的局限性，如樣本量較小、研究為回顧性分析，2018年之前的探查術(shù)和IDS時(shí)的PCI和Fagotti評(píng)分為根據(jù)手術(shù)記錄回顧性評(píng)分，也可能使分析結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。此外2019年開(kāi)始，BRCA突變的患者接受了PARP抑制劑維持治療，一般認(rèn)為BRCA突變的患者對(duì)化療較為敏感，再加上維持治療，無(wú)瘤生存期顯著延長(zhǎng)，本次分析中由于例數(shù)少未納入多因素研究，但在維持治療逐漸普遍應(yīng)用后，這必將影響IDS后患者的預(yù)后。

3.3 總結(jié) IDS時(shí)PCI評(píng)分以及IDS術(shù)前血清CA125水平是預(yù)測(cè)IDS R0切除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而R0切除與KELIM≥1是預(yù)測(cè)晚期卵巢癌患者PFS的獨(dú)立因素。通過(guò)監(jiān)測(cè)NACT時(shí)血清CA125水平及計(jì)算KELIM，可指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測(cè)預(yù)后。如何選擇最佳進(jìn)行IDS的時(shí)機(jī)及如何讓晚期卵巢癌患者預(yù)后獲益，仍需進(jìn)一步的探索與討論。