頭頸部腺樣囊性癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素

吳楓陽(yáng)，吳求吉，楊茜婷，鐘亞華

0 引言

腺樣囊性癌（Adenoid cystic carcinoma,ACC）在頭頸部腫瘤中較為罕見(jiàn)，約占所有頭頸部惡性腫瘤的1%～5%[1]，但在涎腺惡性腫瘤中所占比例相對(duì)較大，為10%～15%[2]，常發(fā)生于大、小唾液腺。腫瘤多呈緩慢進(jìn)行性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，因此患者常述早期癥狀不明顯，常規(guī)體格檢查及影像學(xué)檢查亦難以發(fā)現(xiàn)。唾液腺腺樣囊性癌結(jié)構(gòu)較為特殊，無(wú)包膜，為篩管樣結(jié)構(gòu)，常浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[3]。管腔內(nèi)分泌物易侵犯神經(jīng)并沿神經(jīng)浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種獨(dú)特的噬神經(jīng)侵襲現(xiàn)象，是患者預(yù)后不良的因素之一[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，ACC術(shù)后5年生存率為68%～78%，10年生存率為40%～47%[5]。目前，腺樣囊性癌的標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)為主，聯(lián)合術(shù)后放射治療，并根據(jù)患者的分期、手術(shù)切緣類型、腫瘤生長(zhǎng)速度及特性等臨床因素決定是否需個(gè)體化輔以化學(xué)治療及靶向和（或）免疫治療等治療方式[6-7]。鑒于腺樣囊性癌特殊的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)方式，加之可能影響頭頸部ACC患者預(yù)后的臨床因素較多，本研究利用Cox多因素回歸方法同時(shí)分析眾多因素對(duì)患者預(yù)后的影響，為臨床治療策略的改進(jìn)與完善提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集武漢大學(xué)中南醫(yī)院2013年2月至2019年3月的ACC患者48例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為頭頸部腺樣囊性癌；（2）有完整的病歷資料及隨訪數(shù)據(jù)；（3）有明確的手術(shù)和（或）放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并第二原發(fā)腫瘤；（2）合并嚴(yán)重的心、肺等器官基礎(chǔ)疾病不能耐受抗腫瘤治療；患者既往有頭頸部放療史。本研究取得武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

以患者的總生存率作為觀察預(yù)后的主要指標(biāo)，起始時(shí)間為手術(shù)/診斷日期當(dāng)天，截止日期為2021年4月24日。所有患者均通過(guò)電話及住院病歷隨訪。選擇11個(gè)可能對(duì)頭頸部患者生存預(yù)后產(chǎn)生影響的臨床病理因素作為觀察指標(biāo)，包括年齡、性別、病灶部位、臨床分期、治療方式、手術(shù)切緣、神經(jīng)侵犯、血管淋巴管侵犯、骨侵犯、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。根據(jù)Cox回歸模型對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行量化賦值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Cox多因素回歸模型分析各因素與患者總體生存率的關(guān)系，變量納入模型的標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05。

2 結(jié)果

48例患者中，男26例、女22例（男女比為1.2:1）。確診時(shí)年齡17～72歲，中位年齡50歲。原發(fā)于大涎腺者16例，其中頜下腺13例、舌下腺2例、腮腺1例；原發(fā)于小涎腺者32例，其中腭腺12例、口底6例、鼻竇6例、上頜竇5例、唇2例、鼻1例。病灶大小及切緣情況、臨床分期、治療方式、神經(jīng)、血管淋巴管及骨侵犯情況等見(jiàn)表1，其中頜下腺的神經(jīng)及血管淋巴管侵犯多見(jiàn)，鼻竇和上頜竇的骨侵犯多見(jiàn)。

表1 頭頸部腺樣囊性癌患者基本資料數(shù)據(jù)Table 1 Basic information of patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

隨訪時(shí)間1～98月，中位隨訪時(shí)間33.5月。13例死亡病例中，最長(zhǎng)生存時(shí)間80月，最短生存時(shí)間1月，中位生存時(shí)間16月。復(fù)發(fā)患者14例，復(fù)發(fā)率為29.2%（14/48）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者22例，轉(zhuǎn)移率為45.8%（22/48），相關(guān)資料見(jiàn)表2。

表2 頭頸部腺樣囊性癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況Table 2 Recurrence and metastasis of patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

患者的1、2、5年總生存率為95%、91%、87%，見(jiàn)圖1。受隨訪時(shí)間所限，隨訪達(dá)到5年（包括5年內(nèi)死亡）的患者為16例。在這16例患者當(dāng)中，3年和5年生存率為60.0%和56.3%，無(wú)進(jìn)展生存率為40.0%和25.0%。

Cox回歸模型多因素分析結(jié)果表明，在所有納入統(tǒng)計(jì)的11個(gè)因素中，復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及原發(fā)部位與患者的總體生存率明顯相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 48例頭頸部腺樣囊性癌患者Cox比例回歸分析Table 3 Cox proportional hazards regression analysis of 48 patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

3 討論

頭頸部腺樣囊性癌多發(fā)于50～60歲人群，女性發(fā)病比例稍高于男性[8-9]。本研究48例患者男女性別比為1.2:1，男性稍高于女性，平均年齡50.9歲，基本符合流行病學(xué)特點(diǎn)[10]。

腺樣囊性癌臨床上常無(wú)特征性癥狀及體征，病理學(xué)活檢仍然是明確診斷的主要且最為可靠的方式。行病檢時(shí)，常采用細(xì)針穿刺，但由于細(xì)針穿刺能夠獲取到的活組織較少，且位置深在的小腫塊增加了穿刺取材的難度，進(jìn)而增加了漏診率，因此腫瘤診斷時(shí)常為晚期。本研究48例患者中，38例（79.2%）臨床分期為Ⅳ期。PET-CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較CT和MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查有更高的敏感度，有助于檢出隱匿性原發(fā)病灶及發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。但該檢查方法成本較高，仍不推薦作為患者的常規(guī)檢查。PET-CT主要適用于高度懷疑的臨床隱匿性病灶以及部分特殊患者的放療前定位。

目前，腺樣囊性癌的治療以手術(shù)為主，聯(lián)合術(shù)后放療，并輔以化療及靶向治療。手術(shù)是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且可切除頭頸部ACC患者的首選治療方式[6-7,12-13]。但由于頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤局部浸潤(rùn)性及噬神經(jīng)生長(zhǎng)的特性，即使術(shù)前采取影像學(xué)評(píng)估能夠完全切除，達(dá)到手術(shù)切緣陰性仍較困難。本研究48例患者中，5例（10.4%）切緣為陽(yáng)性。合適的術(shù)后放療可以降低神經(jīng)和淋巴管受累的可能性，消除切緣陽(yáng)性的影響，提高局部控制率及無(wú)瘤生存率。有研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽(yáng)性或切緣＜5 mm以及病理顯示有神經(jīng)侵犯的患者，應(yīng)輔以術(shù)后放療[14]。放療劑量通常應(yīng)＞60 Gy，切緣陽(yáng)性者可適當(dāng)增加放療劑量[15]。化療多用于晚期腺樣囊性癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移及不可切除的腫瘤；術(shù)后有殘留病灶或術(shù)前需要減小瘤體的患者也是應(yīng)用化療的適宜人群[16]。部分頭頸部ACC患者表達(dá)癌-睪丸抗原（CTA）pan-MPGE和NYESO-1，兩者均陽(yáng)性的患者預(yù)后較差，可采取免疫治療方式提高生存率[17]。

腺樣囊性癌最易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位為肺[18]。本研究發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的22例患者中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者有17例，其中單純肺轉(zhuǎn)移14例，肺+肝轉(zhuǎn)移1例。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部腺樣囊性癌，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，有觀點(diǎn)認(rèn)為，無(wú)癥狀肺轉(zhuǎn)移腺樣囊性癌可采用觀察的態(tài)度[19-20]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)影響頭頸部腺樣囊性癌預(yù)后的因素做了較豐富的研究。Chang等[21]認(rèn)為：（1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為頭頸部ACC最重要的預(yù)后因素；（2）放療與局部控制率無(wú)關(guān)，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有關(guān)；（3）ACC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與原發(fā)灶的大小及局部復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)；（4）由于較高的神經(jīng)侵犯率，足夠的切緣不影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及預(yù)后。而Han等[22]認(rèn)為在頭頸部腺樣囊性癌中，腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和神經(jīng)浸潤(rùn)為影響腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的三個(gè)最重要因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是總體生存率唯一重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Cordesmeyer等[23]認(rèn)為在唾液腺腺樣囊性癌中，只有手術(shù)切緣狀態(tài)與總生存期和無(wú)病生存期顯著相關(guān)。單純手術(shù)的患者與接受手術(shù)聯(lián)合放療的患者的總生存期和無(wú)病生存期沒(méi)有顯著差異。T分期不同患者的總生存率和無(wú)病生存率也無(wú)顯著差異。

由于受隨訪時(shí)間所限，本研究隨訪達(dá)到5年（包括5年內(nèi)死亡）的患者為16例，占總隨訪患者數(shù)的33.3%。切緣陽(yáng)性與預(yù)后情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P=0.807），與Chang等研究結(jié)果有一定的一致性。通過(guò)對(duì)病例的分析，認(rèn)為該結(jié)果的出現(xiàn)可能是切緣陽(yáng)性的患者數(shù)量少，占總體患者的比率低（10.4%）所致；也可能是由于切緣陽(yáng)性患者在術(shù)后輔助治療中給予了足夠劑量的外照射，一定程度上減小了該因素對(duì)預(yù)后的影響，需進(jìn)一步收集足夠的樣本量進(jìn)行深入研究。腫瘤原發(fā)部位、有無(wú)局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是影響頭頸部腺樣囊性癌的主要因素。出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是降低患者總生存率最有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，這也佐證了腺樣囊性癌高度侵襲性的特點(diǎn)。而原發(fā)部位在大唾液腺的腺樣囊性癌患者預(yù)后較差，分析原因主要考慮以下兩方面：一是由于大唾液腺被累及后患者唾液分泌功能影響更嚴(yán)重，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的概率增高且程度較重。對(duì)放化療及靶向免疫等治療耐受性進(jìn)一步減退，影響了術(shù)后輔助治療的療效；二是這部分患者臨床癥狀較重，出現(xiàn)的疼痛常較劇烈，而疼痛是腺樣囊性癌最突出的癥狀之一，且出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙（如面癱、舌癱）的可能性更高，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。

本研究的臨床數(shù)據(jù)資料均來(lái)自同一醫(yī)院的腫瘤科，所納入分析的影響因素較全面、可操作性及創(chuàng)新性較強(qiáng)。但受到隨訪時(shí)間及樣本量的限制，且樣本當(dāng)中晚期及局部晚期病例較多，許多患者在隨訪不久即出現(xiàn)進(jìn)展甚至死亡。因此仍需進(jìn)一步增加樣本量及收集和分析更多可能影響患者預(yù)后的因素（如病理分型、有無(wú)伴發(fā)臨床癥狀等）?？傮w而言，本研究運(yùn)用Cox多因素回歸方法，較全面地分析常見(jiàn)臨床及病理因素中影響腺樣囊性癌患者總體生存率的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，能夠?yàn)榕R床醫(yī)師的治療計(jì)劃選擇及患者生存預(yù)測(cè)提供一定的參考價(jià)值，如外科手術(shù)對(duì)哪些高?；颊咝枰g(shù)前評(píng)估是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；放化療進(jìn)行術(shù)后輔助治療時(shí)是否需要針對(duì)Ⅲ～Ⅳ高危患者定期行頭部核磁、骨ECT等檢查。