18F-FDG PET/CT在肝細(xì)胞肝癌臨床診療中的應(yīng)用進(jìn)展

許莎莎，韓星敏

0 引言

2020年全球最新癌癥報告顯示原發(fā)性肝癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率分別排名第六位和第三位，死亡例數(shù)接近新發(fā)病例數(shù)[1]。在中國，原發(fā)性肝癌新發(fā)病例數(shù)約占全球的50%，是目前我國第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康和生活質(zhì)量[2]。肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的病理學(xué)類型，占85%～90%[3]。

目前，手術(shù)切除和肝移植是肝癌治療的首選，也是最有效的方法，完全緩解率高，平均5年生存率高達(dá)40%～70%，而晚期HCC患者的中位生存期小于1年[4]，多數(shù)患者診斷時已達(dá)晚期，并伴有肝硬化，有機(jī)會接受手術(shù)的患者不足40%[5]。這也提示肝癌的早期診斷率低、治療和預(yù)后相對較差。由于存在針道腫瘤擴(kuò)散和出血的風(fēng)險，HCC診斷通常是基于影像學(xué)而不是活檢[6]，動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。但傳統(tǒng)影像學(xué)方法僅能提供形態(tài)學(xué)信息，不能提供相關(guān)生物學(xué)信息，因此在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險方面缺乏準(zhǔn)確性。

正電子發(fā)射顯像（positrone mission tomography,PET）是利用發(fā)射正電子的放射性核素（如18F、11C、68Ga等）在分子生物學(xué)水平對腫瘤代謝及微環(huán)境進(jìn)行探測的功能分子影像技術(shù)，與反應(yīng)解剖信息的計算機(jī)斷層顯像（computed tomography,CT）技術(shù)相結(jié)合，能同時反應(yīng)腫瘤病變的生物學(xué)和形態(tài)學(xué)信息。PET/CT是一種無創(chuàng)、全身性的檢查，一次檢查可顯示全身腫瘤病灶，因此，已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的早期診斷、臨床分期、療效評估及預(yù)后等方面[7]。

18氟-氟代脫氧葡萄糖（fluor-18-deoxy-glucose,18F-FDG）是目前臨床上最常用的PET顯像劑。腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝旺盛，18F-FDG與天然葡萄糖結(jié)構(gòu)相似，因此，可以被葡萄糖轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)入細(xì)胞，在己糖激酶的作用下生成6-磷酸-18FFDG，因其無法繼續(xù)參與腫瘤糖代謝，因此滯留于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，影像學(xué)上表現(xiàn)為異常顯像劑濃聚。臨床通常采用標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value,SUV）對18F-FDG的濃聚程度進(jìn)行定量分析，低分化的HCC惡性程度高，SUV值也高；分化良好的HCC，SUV值接近正常肝臟[8]。目前，18F-FDG PET/CT已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的早期診斷、分期、療效評估及預(yù)后等方面，本文旨在對18F-FDG PET/CT在HCC診斷、肝移植術(shù)、切除術(shù)及局部消融術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行更新和述評，為臨床合理應(yīng)用18F-FDG PET/CT進(jìn)行HCC的精準(zhǔn)診療提供參考。

1 PET/CT在HCC診斷中的應(yīng)用

此前，已有較多的臨床研究顯示，18F-FDG PET診斷原發(fā)性HCC的敏感度較低，在50%左右，但在中低分化肝癌診斷中的檢出率達(dá)75%，且在轉(zhuǎn)移性肝癌病灶中18F-FDG攝取明顯較高[9-13]。最近，Celebi等分析了39例肝內(nèi)膽管癌/MRI與原發(fā)性肝內(nèi)腫塊形成的組織病理分型和組織學(xué)分級的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)18F-FDG區(qū)分HCC和肝內(nèi)膽管癌的敏感度為86.7%，特異性為67%，SUV值在低分化和中高分化HCC中有顯著差異，因此，18F-FDG PET/CT顯像有助于預(yù)測肝內(nèi)原發(fā)腫瘤的類型及HCC的分級[14]。目前研究認(rèn)為，高分化原發(fā)性HCC18F-FDG的低攝取是基于其本身的分子生物學(xué)特點，高分化的HCC細(xì)胞中葡萄糖-6-磷酸酶高表達(dá)，與正常肝臟細(xì)胞接近，導(dǎo)致6-磷酸-18F-FDG被還原為18FFDG后排出腫瘤細(xì)胞，顯像劑濃聚程度接近正常肝臟[15]。因此，18F-FDG PET/CT通常作為常規(guī)檢查的補充方法，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中也明確指出18F-FDG PET/CT目前不推薦作為HCC臨床診斷的常規(guī)手段。雖然18F-FDG PET/CT在原發(fā)性HCC診斷中的應(yīng)用有限，但在檢測肝外轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)時敏感度較高，肝外轉(zhuǎn)移的檢測對確定理想的治療方案至關(guān)重要，可以減少不必要的手術(shù)治療。Lee等報道18F-FDG PET/CT在＞1 cm的肝外轉(zhuǎn)移檢出率高達(dá)92.3%[16]，在移植后HCC復(fù)發(fā)的患者中檢出率達(dá)90%[17]。2019年Refaat等進(jìn)行的前瞻性研究納入了100例等待肝移植過程中接受橋接治療后甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）升高的HCC患者，使用18F-FDG PET/CT增強顯像的方法檢測患者的病灶轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，其敏感度、特異性和準(zhǔn)確性均較高，分別為92.8%、94.1%和93%[18]。因此，許多專家學(xué)者也建議將18F-FDG PET/CT納入AFP升高等具有較大轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC臨床常規(guī)診斷中。

為彌補18F-FDG對高分化HCC診斷的缺陷，一些新的PET示蹤劑，如11C-膽堿、18F-膽堿、11C-乙酸鹽等已被報道可以顯著提高HCC診斷的敏感度，尤其是與18F-FDG聯(lián)合使用[19]。膽堿以參與磷脂合成用于腫瘤代謝顯像，乙酸鹽以參與脂肪酸合成而被腫瘤攝取，有研究表明11C-膽堿和11C-乙酸鹽對高分化HCC的診斷敏感度均顯著高于18F-FDG，但在低分化HCC診斷敏感度則不如18FFDG[20-22]，當(dāng)與18F-FDG聯(lián)合顯像可顯著提高肝癌的檢出率，診斷敏感度可達(dá)90%以上[13,23-24]。有文獻(xiàn)報道，在肝癌多學(xué)科會診中納入11C-膽堿顯像結(jié)果可以影響10%～30%肝癌患者的診斷、分期和臨床治療方案的選擇[13,25-26]。近兩年，68Ga或18F標(biāo)記的-PSMA對HCC的診斷研究日趨增多[9,27-28]。前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，除了在前列腺癌中高表達(dá)，在其他多種腫瘤的的新生血管中也高度表達(dá)。大多數(shù)HCC在腫瘤血管和細(xì)胞小管膜上顯示PSMA高表達(dá)[29-30]。目前，68Ga-PSMA PET臨床研究多為單中心小樣本量研究，初步臨床研究結(jié)果顯示68Ga-PSMA相對于18F-FDG能檢測到更多的病變組織[31-33]，在HCC分期方面優(yōu)于18F-FDG[9]。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein,FAP）存在于多種惡性上皮性腫瘤的間質(zhì)。最近，靶向FAP蛋白的顯像劑68Ga-FAPI-04已經(jīng)被用于多種腫瘤的PET成像[34]，但在HCC診斷方面的臨床研究較少，Shi等報道的16例患者的28處肝內(nèi)病變均呈現(xiàn)68Ga-FAPI-04的攝取增高，病理結(jié)果顯示均為惡性病變，68Ga-FAPI-04 PET/CT對肝內(nèi)惡性腫瘤的檢測敏感度為100%[28]。Wang等對29例HCC患者同時進(jìn)行18F-FDG和68Ga-FAPI-04 PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-04檢測肝內(nèi)HCC病變的敏感度顯著高于18F-FDG（85.7%vs.57.1%），尤其是對于中、高分化和直徑小于2 cm的HCC病灶表現(xiàn)更為突出，有望成為一種有前途的HCC診斷顯像劑[35]。未來還需要進(jìn)一步的大樣本研究和前瞻性的臨床試驗來闡明靶向PSMA和FAP的新型示蹤劑在該領(lǐng)域的臨床診斷作用。

2 18F-FDG PET/CT在HCC肝移植治療中的應(yīng)用

肝移植術(shù)是HCC根治性治療的最有效方法，尤其適用于肝功能失代償或不適合手術(shù)切除的早期肝癌患者。為了提高肝癌移植療效、保證寶貴的肝臟資源能得到公平合理的使用，肝移植術(shù)有非常嚴(yán)格的適應(yīng)證。目前國際上應(yīng)用最廣泛的有米蘭標(biāo)準(zhǔn)和加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)（UCSF）等[36]，國內(nèi)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床實踐經(jīng)驗，我國學(xué)者也提出了杭州標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)等，相比于米蘭標(biāo)準(zhǔn)，均不同程度擴(kuò)大了肝移植的使用范圍，從而使更多的患者受益[37-38]。遵循這些標(biāo)準(zhǔn)，可以顯著改善肝癌患者的治療結(jié)果，肝移植后的5年平均生存率達(dá)60%～80%。目前，臨床使用的肝移植標(biāo)準(zhǔn)多依賴于形態(tài)學(xué)影像參數(shù)所估計的腫瘤負(fù)荷（腫瘤的大小和數(shù)量等），并未納入腫瘤生物學(xué)相關(guān)因素，如腫瘤分化、分子標(biāo)志物及橋接治療反應(yīng)等，腫瘤復(fù)發(fā)引起的肝移植失敗率達(dá)15%～20%[39]。

越來越多的研究表明，18F-FDG PET/CT可以獨立預(yù)測肝移植患者的腫瘤復(fù)發(fā)，并在腫瘤生物學(xué)行為和肝移植預(yù)后等方面提供更多的信息[40-41]。一項包括182例肝移植患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，23例HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)，而18F-FDGPET陽性是復(fù)發(fā)的重要獨立危險因素，陽性患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯高于陰性患者（28%vs.12%）[40]。Kornberg等的研究也發(fā)現(xiàn)接受肝移植治療的HCC患者中，PET/CT陰性患者與陽性患者的5年無病生存率分別為93.3%和38.1%，PET/CT陽性組復(fù)發(fā)率為58.5%，而PET/CT陰性患者復(fù)發(fā)率僅為6.7%[42]。對移植前進(jìn)行18F-FDG PET/CT顯像的肝移植患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PET/CT檢查結(jié)果與腫瘤大小、數(shù)量、分期、微血管侵犯和組織學(xué)確定的米蘭標(biāo)準(zhǔn)之間存在相關(guān)性[43-44]，高級別腫瘤患者和發(fā)生微血管侵犯的患者中PET/CT陽性率分別為83.3%和82.3%，PET陰性患者的3年無復(fù)發(fā)生存率為93%，而PET陽性人群僅為35%。

一項包含147例接受肝移植的HCC患者臨床數(shù)據(jù)顯示，UCSF標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者與超過UCSF標(biāo)準(zhǔn)且18F-FDG低攝取的患者移植后復(fù)發(fā)率相近[45]。韓國一項研究納入的患者有一半超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)，其PET/CT陰性患者的5年無病生存率達(dá)73%[46]。一項包含116例以Up-to-seven（UTS）放射學(xué)為移植標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，UTS標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)的患者18F-FDG PET陰性患者的5年無復(fù)發(fā)生存率（94.9%）遠(yuǎn)高于PET陽性患者（48.3%），而且標(biāo)準(zhǔn)以外，18FFDG PET陰性患者5年無復(fù)發(fā)生存率（87.1%）遠(yuǎn)高于PET陽性患者（19%）[43]。2013年，Lee等發(fā)表了一項包含191例肝移植患者的回顧性研究，該研究中超過30%的肝移植患者超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，無病生存率為80.1%，早期復(fù)發(fā)患者中75%為PET/CT陽性。PET/CT陽性患者的3年總生存率和無病生存率（65.5%,57.1%）均顯著低于PET/CT陰性組（89.9%,86.8%），且與腫瘤分級、術(shù)前AFP水平、腫瘤微血管侵犯和大血管侵犯密切相關(guān)[47]。

18F-FDG PET/CT可以反映腫瘤代謝生物學(xué)信息及形態(tài)學(xué)信息，與臨床常用的肝移植候選標(biāo)準(zhǔn)既有相關(guān)性，又有不可替代的補充作用。由于可供移植的器官稀缺，仔細(xì)選擇肝移植患者對于確保良好的結(jié)果至關(guān)重要。因此，18F-FDG PET/CT可以為預(yù)測肝癌的預(yù)后和選擇肝移植的最佳候選者提供重要信息。近年來，越來越多的專家學(xué)者提出將PET/CT推廣到肝移植候選的HCC患者中，對不符合米蘭等標(biāo)準(zhǔn)且PET陰性的患者，可以適當(dāng)放寬適應(yīng)證，從而使更多的患者受益，而對于符合米蘭等標(biāo)準(zhǔn)但PET陽性的患者應(yīng)結(jié)合其他生物學(xué)指標(biāo)重點考慮是否有必要進(jìn)行更昂貴或放棄無效的治療。

3 18F-FDG PET/CT在HCC手術(shù)及局部消融術(shù)預(yù)后評估中的應(yīng)用

肝癌切除術(shù)是肝癌患者獲得長期生存的重要手段，手術(shù)切除的首選適應(yīng)證較多地依賴于傳統(tǒng)影像學(xué)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分期，但切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%。這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或多中心發(fā)生，以及微血管侵犯等有關(guān)。18F-FDG可以反應(yīng)腫瘤的代謝活性，與腫瘤惡性程度、侵襲性、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[40]。術(shù)前18F-FDG PET/CT有助于提高對腫瘤生物侵襲性的評估，為新輔助治療提供參考，而從降低肝癌切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率。Lim等進(jìn)行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET陽性是腫瘤微血管侵犯的唯一獨立預(yù)測因子，特異性和敏感度分別為73%和62%[48]。Sun等進(jìn)行的一項包含22項研究1 721例患者的Meta分析顯示，腫瘤對18F-FDG的高攝取與總生存期和5年無病生存期降低顯著相關(guān)[49]。

局部消融治療對不適合手術(shù)切除的肝癌患者可顯著提高生存率。研究顯示，術(shù)前18F-FDG攝取程度與術(shù)后反應(yīng)（CT顯示腫瘤體積縮小30%及以上）相關(guān)，以腫瘤最大SUV值與肝臟平均SUV值大于1.9為PET陽性標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)PET陰性患者中77%對局部消融治療反應(yīng)良好，而PET陽性組僅有23%。多變量因素分析發(fā)現(xiàn)，18F-FDG攝取是預(yù)測治療反應(yīng)的唯一顯著因素，隨訪結(jié)果也顯示PET陰性與患者五年生存率顯著相關(guān)[50]。另一項研究，以腫瘤最大SUV值與肝臟平均SUV值1.7為PET陽性和陰性界值，PET陰性組和陽性組對局部消融治療的應(yīng)答率分別為81.2%和50%，中位生存期分別為16.8月和8.1月[51]。

18F-FDG PET/CT在術(shù)前HCC的初始檢查中并不常規(guī)使用，但鑒于其在預(yù)后中的獨特作用，未來18F-FDG PET/CT有望改變HCC患者的分期，改善手術(shù)適應(yīng)證，從而降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。

4 問題和展望

腫瘤診療領(lǐng)域，積極倡導(dǎo)多學(xué)科診療團(tuán)隊（multidisciplinary team,MDT）的模式，特別是對疑難復(fù)雜病例的診治，發(fā)揮各學(xué)科優(yōu)勢，促進(jìn)學(xué)科交流，實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診療。目前臨床上，肝癌的各種影像學(xué)檢查手段各有特點，應(yīng)該強調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢互補。超聲檢查因操作簡便、實時無創(chuàng)、移動便捷等特點，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。肝臟多模態(tài)MRI具有無輻射影響、組織分辨率高、可多方位多序列參數(shù)成像的優(yōu)勢，加上特異性對比劑，可提高肝癌微小病灶的檢出率以及對肝癌診斷與鑒別診斷的準(zhǔn)確性。這些傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法具有簡便、快捷、輻射低等優(yōu)勢，但都是反映腫瘤的形態(tài)學(xué)信息，缺乏生物學(xué)信息，而腫瘤的生物學(xué)行為更能在早期反映腫瘤的惡性程度、治療預(yù)后。

相對于傳統(tǒng)影像學(xué)方法顯示的形態(tài)學(xué)信息，PET/CT整合了PET功能代謝與CT解剖學(xué)信息的優(yōu)勢，可以在一次顯像中獲得全身的肝外轉(zhuǎn)移灶、治療后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶、評估療效及預(yù)后、指導(dǎo)生物靶區(qū)的勾畫及確定活檢部位等。越來越多的臨床研究顯示出18F-FDG PET/CT作為腫瘤體內(nèi)影像學(xué)生物標(biāo)志物在指導(dǎo)HCC臨床診療中的重要作用，尤其是在肝移植術(shù)前評估、術(shù)后預(yù)后等方面具有不可替代的作用。雖然18F-FDG PET/CT對HCC的診斷率較低，限制了其在HCC臨床常規(guī)診斷中的應(yīng)用，但可以作為其他檢查的輔助手段。近年來新的顯像劑不斷涌現(xiàn)，在HCC診斷中表現(xiàn)出較高的敏感度，尤其是雙示蹤劑的應(yīng)用，極大提高了PET顯像技術(shù)診斷HCC的敏感度。但考慮到目前全國核醫(yī)學(xué)科及核醫(yī)學(xué)設(shè)備的數(shù)量、核素半衰期、雙示蹤劑顯像的累積輻射劑量及成本效益等問題，PET/CT顯像技術(shù)在原發(fā)性HCC診斷中的增益價值有待進(jìn)一步評估。隨著核醫(yī)學(xué)“一縣一科”項目的推進(jìn)、未來PET檢查技術(shù)的普及，相信未來PET顯像一定會與傳統(tǒng)影像學(xué)診斷技術(shù)及腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合，在肝癌的精準(zhǔn)診療中發(fā)揮舉足輕重的作用。