肌骨交互視閾下肌骨共減綜合癥的生物學(xué)機制及其運動干預(yù)研究進展

徐 帥，趙常紅，徐道明，季 泰

肌肉（muscle）和骨骼（skeleton）是維持機體機能形態(tài)的基礎(chǔ)性組織，肌肉和骨骼在生命早期一起生長發(fā)育，以此達到健康機體對新陳代謝和運動調(diào)控的需要（Lima et al.，2019）。肌肉收縮可增加肌肉質(zhì)量和肌肉力量，并傳遞至骨骼，從而增強骨骼質(zhì)量和強度，產(chǎn)生更強壯、更有效的骨骼功能；骨骼會分泌相關(guān)因子改善肌肉代謝，提高肌肉力量、改善肌肉質(zhì)量。伴隨交互調(diào)控機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，肌肉和骨骼可通過分泌性因子進行相互調(diào)節(jié)。肌肉和骨骼中生物力學(xué)相互作用和生化相互作用均顯示出組織功能調(diào)節(jié)的重要性（Wu et al.，2017）。

在整合思路上，逐漸將肌肉和骨骼作為交互性組織，由此提出肌骨系統(tǒng)（Musculosk?eletal System）理論。人口統(tǒng)計學(xué)認為，肌少癥（sarcopenia）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）將影響數(shù)百萬人的運動健康狀況。肌骨串擾聯(lián)絡(luò)性具有巨大的研究潛質(zhì)和運動干預(yù)研究價值（Wu et al.，2017）。伴隨年齡增長，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥將成為針對老年人機體功能退化的研究重點。由于老年人出現(xiàn)跌倒和骨折等風險增高，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥共發(fā)病機理已被提出，肌骨共減綜合癥（osteosarcopenia）受到廣泛關(guān)注（徐帥等，2019；Bonewald，2019；Huo et al.，2015）。

1 肌骨交互視閾下肌骨共減綜合癥的靶向研究

2021年第七次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示：我國60歲及以上老年人口約2.64億，占人口比例為18.7%；65歲及以上老年人口約1.9億，占人口比例為13.5%。衰老對肌肉和骨骼質(zhì)量有著巨大影響，機體大約在同一時段會出現(xiàn)肌肉耗損和骨質(zhì)流失現(xiàn)象。與骨質(zhì)流失現(xiàn)象類似，機體肌肉質(zhì)量丟失自30歲后開始，在60歲之后進入快速衰弱狀態(tài)（Bonewald，2019）?！独淆g藍皮書：中國城鄉(xiāng)老年人生活狀況調(diào)查報告（2018）》指出：我國約有三成老年人健康狀況較好，一半老年人從不鍛煉。預(yù)計到2050年，全球范圍內(nèi)60歲以上人口約有20%將患有肌少癥；到2150年，該人口增至33%左右（徐帥 等，2019；Bonewald，2019）。隨著亞健康老年人口增加，肌骨共減綜合癥患病率將進一步上升，運動作為改善肌肉和骨骼的有效手段，可以緩解由于肌肉和骨骼質(zhì)量下降帶來的系列問題。

在研究骨骼和肌肉之間的相互作用機制中，骨骼調(diào)節(jié)與肌肉調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在生化作用和機械作用（運動干預(yù)）過程中，肌肉分泌肌肉因子調(diào)節(jié)骨骼代謝；骨骼分泌骨骼因子調(diào)節(jié)肌肉代謝、機能健康狀態(tài)，骨骼和肌肉交互形成健康機能形態(tài)、肌骨系統(tǒng)循環(huán)體系；基于老齡化/其他因素引發(fā)的肌少癥和骨質(zhì)疏松癥，并由此帶來的肌骨共減綜合癥問題亟待解決。肌骨共減綜合癥、體弱多病老年人表現(xiàn)出身體機能降低和骨代謝異常，與單純性的肌少癥和骨質(zhì)疏松癥相比，肌骨共減綜合癥功能衰退和骨折風險更高（Drey et al.，2015；Paintin et al.，2018）。伴隨老齡化/其他因素原因，肌肉質(zhì)量下降，生成肌少癥；骨骼質(zhì)量下降，生成骨質(zhì)疏松癥。當共發(fā)病出現(xiàn)時，機體形成衰老性非機能健康狀態(tài)，表現(xiàn)出肌骨共減綜合癥循環(huán)特征（圖1）。本研究將以肌骨共減綜合癥為闡述背景：1）說明肌肉與骨骼之間相互作用的生理機制；2）說明肌骨共減綜合癥中的生理性變化和調(diào)節(jié)特點；3）進一步探討運動干預(yù)在肌肉和骨骼之間的作用。

圖1 肌骨串擾介導(dǎo)下肌骨共減綜合癥的功能性調(diào)節(jié)（Brotto et al.，2015）Figure 1. Functional Regulation of Osteosarcopenia with Musculoskeletal Crosstalk（Brotto et al.，2015）

2 運動干預(yù)肌骨共減綜合癥中肌少癥機制調(diào)節(jié)

肌肉和骨骼之間發(fā)生機械相互作用。有研究將肌肉描述為分泌性器官（金晶等，2021），其肌肉因子包括：肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）、鳶尾素（irisin）、β-氨基異丁酸（β?Aminoisobutyric acid，BAIBA）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和白細胞介素（interleukin，IL）等。由此產(chǎn)生的肌肉因子可進一步調(diào)節(jié)骨骼質(zhì)量，引發(fā)骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，誘導(dǎo)骨骼質(zhì)量變化；肌肉收縮誘導(dǎo)具有保護骨骼功能的肌動蛋白分泌（Pedersen，2011；Wu et al.，2017），以肌肉附著于骨骼并收縮，負責骨骼運動。肌肉產(chǎn)生力量是骨骼產(chǎn)生應(yīng)變的機械載荷來源，而肌少癥會引起骨量減少和骨脆性的顯著增加。

2.1 肌少癥的生理性變化及其運動干預(yù)

肌少癥指機體肌肉質(zhì)量隨著年齡的增長而下降到2個標準偏差（standard deviation，SD）以下（Carlos，1989），歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sar?copenia in Older People，EWGSOP）將肌少癥分為3個階段：前肌少癥、肌少癥以及嚴重肌少癥（圖2）。與年齡相關(guān)的肌少癥是由于肌肉質(zhì)量下降和肌肉力量喪失導(dǎo)致，與肌肉衰老相關(guān)的重大結(jié)構(gòu)重組問題，包括慢速氧化（Ⅰ型）肌纖維喪失、快速糖酵解（Ⅱ型）肌纖維萎縮或肌纖維類型轉(zhuǎn)換、神經(jīng)肌肉接頭重塑和選擇性喪失（Wilkin?son et al.，2010），表現(xiàn)為肌肉組織及肌纖維亞群結(jié)構(gòu)紊亂，Ⅱ型肌纖維大量減少，I型肌纖維和脂肪組織增多。有研究顯示，80歲老人肌纖維數(shù)量會減少50%；老年大鼠肌纖維損失5%～10%（Tarantino et al.，2015）。高齡人群中，高水平促炎因子與肌少癥相關(guān)，肌肉質(zhì)量下降和肌肉力量減弱風險更大（Wackerhage，2017）。

圖2 EWGSOP改進的肌少癥篩查和分類法Figure 2. EWGSOP Modified Algorithm for Screening and Classification of Sarcopenia

抗阻運動和耐力運動可明顯改善肌肉質(zhì)量和提高肌肉力量，增強老年人運動能力（Snijders et al.，2009）。中等強度跑臺運動亦可改善老年小鼠肌肉質(zhì)量（金晶等，2019）。急性或慢性有氧/耐力運動均會降低肌肉和循環(huán)體系中MSTN水平，對（53.1±5.5）歲男性進行6個月中等強度運動（40%～55%V˙O2peak）研究發(fā)現(xiàn)，肌肉中MSTN水平降低37%；在對C57BL/6雄性小鼠注射高生理水平的重組MSTN，血漿MSTN水平增加44%（Hittel et al.，2010）。8周運動訓(xùn)練，鳶尾素和胰島素水平降低（Dundar et al.，2019）；急性高強度間歇運動可降低鳶尾素水平，同時提高MSTN水平（Banu et al.，2018）。小鼠自主跑輪運動3周和運動干預(yù)者的次最大有氧運動20周后，循環(huán)BAIBA水平均顯著升高（宗博藝等，2019）。嚴重破壞性急性肌肉運動做出反應(yīng)時，血清BDNF水平降低，IL?6水平升高（Verbickas et al.，2018）。除此以外，老年人在進行抗阻運動后，在第3 h、6 h和24 h進行股外側(cè)肌活性檢測，3組10次重復(fù)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)伸展中，抗阻運動會引起成肌分化抗原基因（myogenicdifferentiation antigen，MyoD）（2.0倍）和生肌調(diào)節(jié)因子 4（myogenic regulatory factor 4，MRF4）（1.4倍）上調(diào)、MSTN（2.2倍）下調(diào)（Ziaaldini，2015）。

2.2 肌肉分泌因子在運動調(diào)控骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機制作用

2.2.1 新型肌肉因子MSTN和鳶尾素對骨骼的調(diào)控

鳶尾素和MSTN均由肌肉組織合成，二者分泌受運動干預(yù)調(diào)節(jié)作用。MSTN對肌肉質(zhì)量屬于負調(diào)節(jié)，MSTN隸屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，可負性調(diào)節(jié)骨骼功能，誘導(dǎo)破骨細胞相關(guān)因子表達，增強破骨細胞形成。廢用性肌肉萎縮會減少成骨細胞生成（Dankbar et al.，2015；Qin et al.，2017）。對12月齡雌性小鼠腹腔注射抗MSTN抗體，持續(xù)12周后，小鼠骨小梁體積增大、骨間距減少、骨細胞數(shù)量增加（Le et al.，2017）。與WT小鼠相比，MSTN-/-小鼠肌肉質(zhì)量增加100%、體質(zhì)量增加10%、髂腰肌增大50%、骨小梁骨密度（bone mineral density，BMD）提高50%（Hamrick et al.，2010），MSTN-/-小鼠相對骨強度增加30%（Hamrick et al.，2006）。以此推測，在肌骨共減綜合癥中，隨著肌肉質(zhì)量和骨骼質(zhì)量的下降，機體內(nèi)肌肉分泌MSTN水平增加，經(jīng)由循環(huán)調(diào)節(jié)，MSTN進而抑制骨骼的發(fā)生發(fā)展，最終使骨骼質(zhì)量與肌肉質(zhì)量同步下降。

鳶尾素及其前體在MSTN-/-小鼠的肌肉中高表達，鳶尾素屬于運動后肌肉分泌性肌動蛋白，可激活白色脂肪細胞褐變反應(yīng)，增加機體能量消耗，改善高脂膳食小鼠的葡萄糖耐量水平（Fabian et al.，2014；Wu et al.，2017）。鳶尾素也是調(diào)節(jié)肌肉對骨骼保護作用的參與者，在體外誘導(dǎo)成骨細胞分化，對骨骼具有合成代謝作用，在控制骨量方面發(fā)揮核心功能，對BMD和骨骼機械特性產(chǎn)生積極影響，可以改善后肢垂懸小鼠的骨質(zhì)疏松癥狀。在骨骼調(diào)節(jié)作用中，鳶尾素通過機械作用力誘導(dǎo)骨骼下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，下調(diào)骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）表達，促進Wnt/β?catenin通路，調(diào)節(jié)新骨生成，并將RANKL/OPG保持在健康水平，降低護骨素（osteoprotegerin，OPG）表達（張怡等，2017）。郭麗君等（2019）對肌少癥（237例）和非肌少癥（343例）人群的研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素與肌少癥發(fā)病程度存在密切關(guān)聯(lián)，肌少癥前期鳶尾素含量最高，肌少癥嚴重期鳶尾素含量最低，足球運動員肌肉分泌鳶尾素水平與TB?BMD之間呈現(xiàn)正相關(guān)（Colaianni et al.，2017）。

2.2.2 BAIBA和BDNF對骨骼的調(diào)控

BAIBA是運動過程中肌肉產(chǎn)生的小分子物質(zhì)，屬于胸腺嘧啶分解代謝物，分子量為103.6 g/mol（Roberts et al.，2014），是主要的骨細胞保護性因子。但BAIBA保護骨骼作用會隨著機體增齡而喪失（Kitase et al.，2018）。肌少癥中BAIBA含量下降后，引發(fā)BAIBA調(diào)節(jié)骨質(zhì)量能力減弱，甚至引發(fā)或加重骨質(zhì)疏松癥，使得肌骨共減綜合癥發(fā)生。BAIBA通過受體-γ共激活因子1α（proliferator acti?vated receptor gamma coactivator 1α，PGC?1α）收縮肌肉而分泌，在白色脂肪褐變和胰島素抵抗中起到調(diào)節(jié)作用，由PPARα途徑刺激肝臟白色脂肪褐變和脂肪酸β氧化，改善胰島素抵抗、肌肉炎癥、緩解脂質(zhì)代謝紊亂（Jung et al.，2018）。BAIBA參與Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體D（mas?re?lated g protein?coupled receptor type D，MRGPRD）的信號傳遞，通過MRGPRD保護骨細胞以此免受細胞死亡，防止骨細胞中線粒體分解，進而保護骨細胞。

BDNF參與成肌細胞及肌纖維發(fā)育和分化，并隨肌細胞成熟而下降，抑制衛(wèi)星細胞或肌祖細胞（muscle progeni?tor cells，MPC）肌源性分化，BDNF降低可導(dǎo)致成肌細胞早期成肌分化（Mousavi，2006）。其中，BDNF通過原肌球蛋白相關(guān)激酶 B 受體（tropomyosin?related kinase?B receptor，TrkBR）和p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體（p75 neurotrophin recep?tor，p75NTR）發(fā)揮作用，p75NTR是高分化潛能肌肉前體細胞標志物，正向調(diào)控肌發(fā)生和肌纖維成熟，損傷小鼠模型體內(nèi)p75NTR信號傳導(dǎo)可阻斷肌肉再生（Kalinkovich et al.，2015）。內(nèi)源性BDNF喪失先于衰老小鼠膈肌內(nèi)TrkBR活性降低過程（Greising et al.，2015）。此外，BDNF會加重大鼠骨痛感，抗BDNF在骨癌痛中具有明顯的鎮(zhèn)痛作用（Huang，2018）。BDNF在成骨細胞和軟骨細胞中含有受體，且對骨細胞具有積極作用，小鼠BDNF表達缺失會導(dǎo)致骨量增加和白色脂肪組織增加（Tagliaferri et al.，2015）。

2.2.3 白細胞介素對骨骼的調(diào)控

白細胞介素中IL?6、IL?7和 IL?15 是參與到肌骨系統(tǒng)調(diào)節(jié)的肌肉因子。IL?6屬于骨骼前吸收細胞因子，可調(diào)節(jié)肌肉干細胞中衛(wèi)星細胞分化，介導(dǎo)骨骼質(zhì)量提高。機械刺激引起肌管釋放，IL?6促進破骨細胞形成并刺激骨吸收。IL?6啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（single nucleo?tide polymorphisms，SNP）與BMD密切相關(guān)。Tagliaferri等（2015）在對38名絕經(jīng)后骨質(zhì)減少的女性服用雙膦酸鹽和骨化三醇分析研究中發(fā)現(xiàn)，血清IL?6與握力和腰椎BMD均呈負相關(guān)，經(jīng)6月治療后，IL?6下降，腰椎BMD增加。當IL?6缺乏亦會表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松、肥胖和胰島素抵抗等癥狀（Mi，2017）。

IL?7作為破骨細胞生成細胞因子，雌性IL?7-/-小鼠骨髓B淋巴細胞生成和骨量變化與同齡卵巢切除小鼠（ovariectomy，OVX）相一致；IL?7受體敲除小鼠，抑制骨髓中B淋巴細胞的增殖分化過程（Sato et al.，2007）。與WT小鼠相比，雌性和雄性IL?7受體敲除小鼠股骨的骨小梁體積顯著增加（馬劍雄 等，2018；Miyaura，1997）。有研究顯示，IL?15與衰老和年齡有關(guān)，肌少癥老年人血清IL?15水平低。肌源性IL?15可降低肥胖發(fā)生，高表達IL?15小鼠的骨礦物質(zhì)含量增加（Delphine et al.，2017），IL?15可刺激大鼠骨髓培養(yǎng)物中多核破骨細胞形成。在無基質(zhì)培養(yǎng)物中，IL?15在破骨細胞形成的早期階段增加單核前破骨細胞數(shù)量，低濃度IL?15（0.1 ng/ml）增加單核類破骨細胞的骨鈣素（osteocalcin，OCN）的受體mRNA水平（Ogata et al.，1999）。換言之，IL?15具有刺激破骨細胞祖細胞分化成前破骨細胞的活性。

2.3 運動干預(yù)下肌骨共減綜合癥中肌肉分泌對骨骼的調(diào)節(jié)

有研究表明，雙X射線吸收法（dual X?ray absorptiom?etry，DXA）可用于肌肉質(zhì)量和BMD檢測，低BMD和肌少癥的老年人為肌骨共減綜合癥患者（Hirschfeld，2017），患病者中肌骨交互性顯著，肌肉質(zhì)量下降會直接導(dǎo)致骨骼質(zhì)量減弱，由于體育鍛煉、醫(yī)療干預(yù)的缺失，機體肌肉質(zhì)量和骨骼質(zhì)量下降，會形成體能性非健康狀態(tài)，在肌骨共減綜合癥中，肌肉通過運動干預(yù)改善肌肉質(zhì)量，同時機械作用傳導(dǎo)促進骨代謝，控制骨量和BMD（圖3）。

圖3 肌骨共減綜合癥分子機制及因子調(diào)節(jié)示意圖（Tagliaferri et al.，2015）Figure 3. Molecular Mechanism of Musculoskeletal Syndrome and Factor Regulation（Tagliaferri et al.，2015）

與肌少癥生理特性相一致，肌骨共減綜合癥亦存在Ⅱ型肌纖維數(shù)量減少、肌肉力量和平衡減弱等特點。在肌骨共減綜合癥相關(guān)研究中，老年男性血清MSTN水平低與肌肉低質(zhì)量水平有關(guān)，而老年女性尚未發(fā)現(xiàn)其關(guān)聯(lián)性（Peng et al.，2018）。有研究表明，MSTN-/-小鼠間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）分化為成骨細胞比例高，MSTN抑制骨髓干細胞（bone marrow stem cells，BMSCs）增殖和軟骨細胞分化，外源性MSTN會加劇肌纖維化，抑制骨骼修復(fù)，嚴重肌肉創(chuàng)傷或肌肉損傷會增加MSTN表達，進而損害骨骼愈合。運動釋放鳶尾素會在肌肉內(nèi)部進行表達，也可作為遠端靶器官激素，增加機體能量消耗，減輕肥胖和飲食引起胰島素抵抗，但是鳶尾素水平會隨年齡增長而下降（Fabian et al.，2014）。高水平循環(huán)鳶尾素與椎骨骨折發(fā)生率低有關(guān)，成人骨膜變薄模型中，鳶尾素對骨骼作用受到限制，運動對成人骨骼質(zhì)量的影響，需要進一步研究探討鳶尾素與骨折的關(guān)系（Park et al.，2019）。在后肢垂懸小鼠實驗干預(yù)中發(fā)現(xiàn)，飲水中提供BAIBA物質(zhì)即可防止肌肉功能喪失和骨骼質(zhì)量下降。小鼠跑輪運動可提供循環(huán)的BAIBA表達水平（Ginter et al.，2014）。

BDNF參與運動會引起肌肉再生和脂肪氧化，運動后BDNF在腦、血清和肌肉中高水平表達，將BDNF基因轉(zhuǎn)入BMSCs，可治療脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）。自主跑臺運動對脊髓損傷中BDNF細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinases 1/2，ERK1/2）途徑具有重要作用，同時BDNF激活BMSCs移植中的神經(jīng)再生作用（Kim et al.，2018）。在孕期運動干預(yù)嗎啡依賴雌鼠發(fā)現(xiàn)，BDNF水平升高，可增加大鼠幼鼠BMSCs增殖和幼鼠生存概率，孕期長期服用嗎啡能夠增加幼鼠BMSCs增殖和生存能力（Haydari et al.，2016），并進一步提高骨骼質(zhì)量。此外，BDNF參與MAPK途徑，進而影響成骨細胞增殖和分化，而siRNA敲除BDNF會降低CREB mRNA和蛋白表達水平，即BDNF通過CREB調(diào)節(jié)影響成骨細胞分化（Yang et al.，2017）。換言之，BDNF亦是重要的骨質(zhì)疏松易感基因，影響體內(nèi)骨骼質(zhì)量。Calvani等（2017）對社區(qū)老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，較低的肌肉質(zhì)量和伸肌力量弱與炎性因子高濃度的 IL?6、IL?10、IL?12、IL?13 水平相關(guān)，運動可有效降低其分泌水平，提高肌肉質(zhì)量和肌肉力量，進而改善骨骼質(zhì)量。在有氧運動或抗阻運動中，IL?15水平變化存在差異性，馬拉松運動員IL?15 mRNA變化較小，而未經(jīng)訓(xùn)練男子血清IL?15水平瞬時增加，2 h后恢復(fù)至正常水平（Yalcin et al.，2018）。

3 運動干預(yù)肌骨共減綜合癥中骨質(zhì)疏松癥機制調(diào)節(jié)

骨骼長期作為惰性器官和硬組織，多作為被動接受器官。伴隨骨內(nèi)分泌系統(tǒng)（bone endocrine system）學(xué)說和肌骨交互性研究提出，骨骼作為分泌性組織的特性得到認可，串擾性骨骼因子包括：前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、Wnt信號因子、OCN、轉(zhuǎn)化生長因子β（trans?forming growth factor β，TGFβ）和NF?Kβ受體活化因子配體（receptor for activation of nuclear factor kappa β ligand，RANKL）等。趙常紅等（2017）研究認為，高質(zhì)量的骨骼對肌肉調(diào)節(jié)也存在正向調(diào)節(jié)作用。

3.1 骨質(zhì)疏松癥的生理性變化及其運動干預(yù)

1830年，骨質(zhì)疏松癥由Lobstein提出，是一種以低骨量為特征的骨骼疾病，并伴隨骨微結(jié)構(gòu)退化，易出現(xiàn)骨脆性增加和骨折風險，主要是骨重建偏向破骨細胞骨吸收等不平衡過程，骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后的女性中發(fā)病率高，老年男性相對偏低。運動可為骨骼提供成骨刺激，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥/骨折的發(fā)生發(fā)展、維持BMD水平，且老年男性BMD與骨折關(guān)聯(lián)性高于老年女性（Kemmler et al.，2018）。在振動運動干預(yù)中，通過機械振動傳導(dǎo)，壓力會在電位差中誘導(dǎo)骨形成，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展（Weber et al.，2015），同時加強運動亦可提高骨質(zhì)疏松癥患者的肌肉力量、耐力、功能活動以及生活質(zhì)量。Yetkin等（2019）對（60.3±9.3）歲絕經(jīng)后女性進行為期6周后伸肌運動干預(yù)，分析運動結(jié)束時測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，背伸肌力量、軀干和手臂的耐力、駝背、功能活動性和生活質(zhì)量等均有顯著改善。

Almuktabar（2010）對55～65歲老年女性進行16周運動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，漸進式抗阻運動與骨質(zhì)疏松癥預(yù)防鍛煉（os?teoporosis prevention exercise，SPO）相比，漸進式抗阻運動具有高運動強度和短時間內(nèi)提高BMD水平的能力。在一項為期10個月的有氧運動研究顯示，老年男性和老年女性IL?6濃度降低，可顯著促進運動水平與骨質(zhì)疏松癥的逆向關(guān)系（Paintin et al.，2018；Tartibian et al.，2011）。閉經(jīng)運動員應(yīng)激性骨折風險高于普通運動員，同時與大強度運動訓(xùn)練的壓力性骨折有關(guān)（Wolman，1994）。絕經(jīng)后骨丟失和雌激素耗竭存在顯著聯(lián)系，在老年女性中，運動對BMD具有積極作用，包括步行、抗阻運動、步行＋抗阻運動、抗阻運動＋沖擊負荷活動，以及抗阻運動＋太極拳等，均具有顯著改善骨骼的效果（Bolam et al.，2013）。

3.2 骨骼分泌因子在運動調(diào)控肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機制作用

3.2.1 PGE2對肌肉的調(diào)控

PGE2由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶途徑合成，是原代成肌細胞中的成肌分化刺激物，可加速肌肉成肌分化。研究發(fā)現(xiàn)，骨細胞產(chǎn)生的PGE2比肌細胞分泌量高100倍以上，PGE2可從骨骼集中釋放，由縫隙連接蛋白43（connexin，Cx43）半通道從骨細胞中釋放，可增強肌生成和肌肉功能，全身性注射PGE2可刺激體內(nèi)骨形成（Gil et al.，1999；Tartibian et al.，2011）。成骨細胞中Cx43靶向敲除可降低皮質(zhì)骨厚度，導(dǎo)致趾長伸?。╡xtensor digitorum longus，EDL）肌肉表型缺陷（Bonewald，2019）。機體骨骼PGE2合成酶及PGE2受體存在Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維的差異性表達（Liu et al.，2016），PGE2/COX途徑酶及受體在Ⅰ型肌纖維和衰老肌肉中通常較高，在病理上PGE2在氣道炎癥和肌肉增生中起保護作用（Sastre et al.，2011）。PGE2結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體亞型中的EP4調(diào)控肌肉代謝，PGE2誘導(dǎo)C2C12成肌細胞肌生成的加速，與細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)顯著相關(guān)（Mo et al.，2012）。

3.2.2 傳統(tǒng)經(jīng)典Wnt信號途徑對肌肉的調(diào)控

Wnt/β?catenin途徑與機械傳感/轉(zhuǎn)導(dǎo)在骨細胞中緊密相連，在骨代謝中起主要作用，同時在成年胚胎肌肉發(fā)育和維持肌肉穩(wěn)態(tài)中起重要的作用，Wnt/β?catenin途徑激活會加劇肌纖維損傷水平。胚胎早期Wnt信號激活肌肉因子中，Wnt1在骨細胞中高表達，Wnt3a由骨細胞響應(yīng)切應(yīng)力產(chǎn)生，將支持肌肉發(fā)生和肌肉功能（Huang et al.，2017），參與肌原性程序控制和衛(wèi)星細胞分化，支持肌肉發(fā)生、提高肌肉功能。Wnt3a受機械應(yīng)力調(diào)節(jié)，運動可有效提高骨骼質(zhì)量，進一步調(diào)控肌細胞功能，骨細胞樣MLO?Y4細胞培養(yǎng)基（conditioned medium，CM）內(nèi)抑制Wnt3a，使比目魚肌收縮力顯著減弱。Wnt3a激活可抑制p85α、IGF?1和Bmyb表達，這些蛋白協(xié)同作用會削弱肌祖細胞增殖，從而導(dǎo)致肌肉萎縮（Hu et al.，2014）。

Wnt3a激活轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and acti?vators of transcription 3，STAT3）調(diào)節(jié)C2C12成肌細胞分化（Huang et al.，2017），注射Wnt3a重組蛋白至小鼠體內(nèi)，引起小鼠肌祖細胞向纖維祖細胞轉(zhuǎn)化，注射Wnt抑制劑后，會抑制肌祖細胞向纖維祖細胞轉(zhuǎn)化水平（劉曉光等，2018；Brack et al.，2007）。Cx43調(diào)節(jié)成骨細胞Akt和β?catenin活性，協(xié)同增強 Wnt/β?catenin 信號傳導(dǎo)（Gupta et al.，2019）。Wnt/β?catenin途徑通過增加OPG/RANKL水平，促進成骨細胞增殖和礦化。

3.2.3 骨內(nèi)分泌OCN對肌肉的調(diào)控

OCN是由骨細胞和成骨細胞分泌的能量代謝物質(zhì)，屬于非膠原蛋白，內(nèi)含有3個γ-羧基谷氨酸，在Ca2＋的環(huán)境下，促進礦物質(zhì)沉積和骨重建。OCN以兩種結(jié)構(gòu)存在：與羥基磷灰石結(jié)合的羧化GlaOCN和釋放到血液循環(huán)中的羧基化GluOCN，其中無活性GlaOCN可轉(zhuǎn)化為有活性GluOCN，GluOCN通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組A（g protein?coupledreceptor family class C group 6 subtype A，GPRC6A）進一步刺激cAMP/CREB，誘導(dǎo)肌肉代謝表達（徐帥等，2018）。GPRC6A-/-小鼠肌肉質(zhì)量減弱，胚胎干細胞磷酸酶（embryonic stem cell phosphatase，Esp）基因為抑制OCN功能的磷酸酶，在成骨細胞和Sertoli細胞中編碼并影響能量代謝，其中Esp-/-小鼠肌肉質(zhì)量增加。

OCN在破骨細胞pH 4.5酸性環(huán)境中，脫羧形成GluOCN進入GPRC6A循環(huán)體系，增強肌肉中葡萄糖攝取、提高線粒體生成。GPRC6A介導(dǎo)肌纖維OCN信號傳導(dǎo)，OCN-/-小鼠肌肉中GPRC6A表達水平比WT小鼠肌肉內(nèi)GPRC6A表達水平低（Mera et al.，2016）。補充OCN可恢復(fù)小鼠運動能力并增強肌肉強度。有氧運動增加循環(huán)OCN水平，誘導(dǎo)肌肉OCN信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致肌動蛋白IL?6生成。除此以外，OCN作為骨內(nèi)分泌系統(tǒng)核心因子，亦調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)合成與海馬發(fā)育、脂肪組織脂聯(lián)素和胰島素敏感性、肝臟胰島素敏感性、胰腺β細胞增殖和雄性性腺睪酮生成（徐帥 等，2017；Han et al.，2018）。

3.2.4 TGFβ和RANKL對肌肉的調(diào)控

TGFβ主要來源之一是骨骼，由成骨細胞分泌，TGFβ存在TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3 3種亞型，骨細胞缺乏TGFβ信號傳導(dǎo)會增加骨脆性。通過TGFβ和Akt/mTOR信號通路參與調(diào)節(jié)，進而增強老年肌少癥身體活動能力或減少老年跌倒發(fā)生（Morley et al.，2014）。TGFβ在骨骼與肌肉之間發(fā)揮作用，骨骼中乳腺癌細胞釋放TGFβ會導(dǎo)致肌肉消瘦（Bonewald，2019；Waning et al.，2015）。TGFβ抑制肌衛(wèi)星細胞、生肌分化、肌祖細胞融合以及蛋白表達，促進膠原蛋白合成、肌母細胞纖維化。對雄性衰老大鼠進行干預(yù)，運動組大鼠的體質(zhì)量和腓腸肌比重均有所提高，并引起MSTN水平降低，進而抑制TGFβ通路并緩解衰老肌肉流失（王今越等，2014）。

RANKL可促進破骨細胞分化，增強成熟破骨細胞活性，其受體為 NF?κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa β，RANK），并在肌肉中表達。肌肉中RANKL可以調(diào)節(jié)Ca2＋儲存和肌漿網(wǎng)Ca2＋?ATPase活性。肌肉內(nèi)受體RANK表達在營養(yǎng)不良中發(fā)揮作用，其抗肌萎縮蛋白缺陷Mdx小鼠遺傳缺失導(dǎo)致肌肉力量明顯改善（Dufresne et al.，2018；Langdahl et al.，2015）。

3.3 運動干預(yù)下肌骨共減綜合癥中骨骼分泌對肌肉的調(diào)節(jié)

運動可有效提高肌骨共減綜合癥的生理性狀，骨骼通過運動機械負荷激活信號傳導(dǎo)途徑促進骨代謝，骨骼質(zhì)量提高，骨骼分泌因子進而提高肌肉代謝，改善肌肉代謝水平（圖3）。Marques等（2011）對老年女性進行每周3次共8個月的運動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，抗阻運動下大轉(zhuǎn)子（2.9%）和全髖關(guān)節(jié)（1.5%）的BMD升高，身體水平得到顯著改善，且8個月的抗阻運動比有氧運動更有效，使得BMD和肌肉力量發(fā)生有利變化，而兩種干預(yù)措施均可以防止與摔倒風險密切相關(guān)的功能平衡控制。換言之，長期抗阻運動或直接應(yīng)力刺激可提高BMD，抑制骨質(zhì)流失，繼而改善肌纖維結(jié)構(gòu)化和肌肉重塑（徐帥等，2019）。OVX大鼠模型中，運動可上調(diào)老年大鼠脛骨上段OVX引起的松質(zhì)骨丟失所需PGE2水平（Mo et al.，2002），最終導(dǎo)致機體質(zhì)量增強。

3月齡SD大鼠經(jīng)60天有氧運動后去卵巢造模，形成骨質(zhì)疏松大鼠模型，運動后BMD和OCN水平顯著提高（Sun et al.，2015），OCN會影響肌肉組織，運動前服用OCN可增加年輕小鼠運動能力，并恢復(fù)老年小鼠有氧耐力，OCN甚至增加老年小鼠肌肉質(zhì)量。Tagliaferri等（2015）采用跑臺實驗測試肌肉功能發(fā)現(xiàn)，減少OCN-/-小鼠跑步距離、降低最大速度和跑臺時間，小鼠肌肉功能明顯降低。運動還可以提高骨骼中TGFβ分泌表達，進而改善肌肉質(zhì)量，通過運動改善肌肉效果，亦會調(diào)節(jié)肌肉TGFβ水平，緩解肌肉快速流失過程。有研究表明，WT小鼠注入RANKL后3天引起骨量丟失，中等強度跑臺運動上調(diào)骨OPG表達、下調(diào)RANKL表達，降低RANKL/OPG比重，增加OVX大鼠BMD。此外，軟骨細胞分泌骨抑制Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dickkopf?1，DKK1）、脂肪細胞分泌脂肪因子、肌腱分泌肌腱因子亦會共同促進肌肉和骨骼代謝（圖3）。

4 小結(jié)與展望

肌肉和骨骼作為運動性兩大器官，是一個整體性結(jié)構(gòu)，存在通信網(wǎng)絡(luò)，共同承擔著機體運動、免疫、營養(yǎng)等功能，其發(fā)生發(fā)展的過程受到彼此間的相互調(diào)節(jié)。肌肉和骨骼串擾的生化理論和干預(yù)機制不是排他性的功能調(diào)節(jié)，而是一種互補互惠生理機制。尤其是將肌肉分泌因子如何調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥、骨骼分泌因子如何調(diào)節(jié)肌少癥作為研究靶點，逐漸成為現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)和運動人體科學(xué)的研究熱點。梳理文獻發(fā)現(xiàn)，運動通過介導(dǎo)肌肉分泌因子支持骨骼的發(fā)生發(fā)展，進一步作用于衰老機體內(nèi)肌肉分泌MSTN、鳶尾素、BAIBA、BDNF和白細胞介素串擾水平，以此對骨骼質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。同時運動通過介導(dǎo)骨骼分泌因子 PGE2、Wnt信號因子、OCN、TGFβ和RANKL等，形成對骨骼和肌肉的調(diào)控功能及閉合式循環(huán)回路，即肌肉—骨骼、骨骼—肌肉雙項改善，為調(diào)節(jié)肌骨共減綜合癥提供了更為深入的立足點。

將肌骨共減綜合癥延伸貫通進行更深入的靶向研究，仍需要探討：1）肌少癥中出現(xiàn)肌肉因子變化，干預(yù)骨質(zhì)疏松癥變化外，對肌肉自身比重的影響。反之，骨質(zhì)疏松癥出現(xiàn)骨骼因子變化，干預(yù)肌少癥變化外，對骨骼自身比重的影響；2）單獨性肌肉質(zhì)量或骨骼質(zhì)量下降對肌骨共減綜合癥影響顯著，還是肌少癥和骨質(zhì)疏松癥交互對于加重肌骨共減綜合癥的調(diào)節(jié)更重要；3）干預(yù)效果中，有氧運動、抗阻運動以及組合運動可明顯改善肌骨共減綜合癥，但是其干預(yù)機制對肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的相互影響更明顯，還是運動分別改善肌少癥和骨質(zhì)疏松癥更顯著。尤其是組合運動模式在促進機體平衡、協(xié)調(diào)、肌骨共減綜合癥穩(wěn)定方面有著顯著效果。在未來的研究中，多式聯(lián)動治療將成為未來調(diào)節(jié)肌骨共減綜合癥的新方向。