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    江蘇省醫(yī)療機構中藥制劑標準提高主要問題分析及建議

    2022-05-29 04:58:10潘文
    中國藥學藥品知識倉庫 2022年10期
    關鍵詞:中藥制劑質量標準醫(yī)療機構

    摘要:目的? 規(guī)范江蘇省醫(yī)療機構中藥制劑質量標準,保障醫(yī)療機構中藥制劑的安全、有效和質量可控。方法? 基于江蘇省醫(yī)療機構中藥制劑標準提高過程中問題的整理和歸納,從而對醫(yī)療機構中藥制劑質量研究提出相關建議。結果? 標準提高前中藥制劑品種質量標準項目表述不規(guī)范,質量控制指標單一,標準提高后整體控制大幅提高。結論 在今后的工作中,醫(yī)療機構應加強質量標準的安全性、完整性和適用性,以促進醫(yī)療機構中藥制劑質量的良性發(fā)展。

    關鍵詞:醫(yī)療機構;中藥制劑;質量標準;標準提高

    【中圖分類號】 R283 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306(2022)10--01

    醫(yī)療機構中藥制劑是指在中醫(yī)藥理論指導下,醫(yī)療機構根據(jù)長期臨床使用有效、安全的固定處方配制的制劑,一般具有臨床療效確切、用藥相對安全、臨床使用方便等特點。醫(yī)療機構中藥制劑的研制與使用有利于保持發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢,能夠有效繼承名老中醫(yī)專家的臨床經(jīng)驗,有利于推動中醫(yī)藥的繼承與創(chuàng)新。江蘇省醫(yī)療機構中藥制劑歷史悠久,部分制劑標準制定時間較早,當時的技術水平和質量標準要求與現(xiàn)今存在較大差距,質量標準過低將不利于衡量醫(yī)院制劑的質量,也會影響監(jiān)督管理的成效。江蘇省藥品監(jiān)督管理部門于2014年發(fā)布了《關于做好江蘇省醫(yī)療機構制劑標準提高工作的通知》1,標志著江蘇省醫(yī)療機構制劑標準提高工作正式開展,工作按照“科學規(guī)劃、分類實施、分步推進、穩(wěn)定可控”的原則,首批開展部分安全性風險大及婦科、兒科用醫(yī)療機構制劑標準提高,截至2020年底,共有122個中藥制劑品種提升了質量標準。本文主要對江蘇省醫(yī)療機構中藥制劑質量標準的現(xiàn)狀進行了分析,對比這122個中藥制劑提高前后的質量標準,重點分析在提高過程中遇到的主要問題,從而給醫(yī)療機構在中藥制劑質量標準研究與制訂過程中給予相關建議,以促進醫(yī)療機構中藥制劑的健康發(fā)展。

    1? 江蘇省醫(yī)療機構制劑標準提高工作情況

    由于醫(yī)療機構的研發(fā)能力及重視程度較藥品生產(chǎn)企業(yè)有較大差距,且主動提高質量控制水平,持續(xù)改進優(yōu)化產(chǎn)品結構的意愿較低,造成了醫(yī)療機構制劑質量標準處于落后狀況,鑒于此,江蘇省藥品監(jiān)督管理局下達了醫(yī)療機構制劑標準提高總體任務,開展標準提高工作,增強質量標準的先進性、科學性、規(guī)范性,提升江蘇省醫(yī)療機構制劑質量,確保公眾用藥安全有效。為了確保標準提高工作順利進行,江蘇省局起草了《江蘇省醫(yī)療機構制劑標準提高工作申報資料要求》、《江蘇省醫(yī)院制劑標準提高復核技術要求》等文件。各醫(yī)療機構負責具體品種的起草工作,完成后由所在地市藥品檢驗機構進行復核,復核完成后由江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心從名稱、處方、制法、鑒別、含量測定等方面進行綜合審審定,最后由江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院專家進行審核,充分發(fā)揮各自專業(yè)優(yōu)勢。

    自開展標準提高工作至今,共有122個中藥制劑品種進行了標準提高。包括全省11個地市,38家醫(yī)療機構,標準提高任務中各地市地域任務量分布較為均衡,品種最多的前三個地市是南京、徐州、南通,共占任務總量的47.4%。

    2? 醫(yī)療機構中藥制劑質量標準中存在的主要問題

    中藥制劑質量標準是品種注冊后的法定文件,是制劑配制、質量控制、臨床使用的依據(jù),其內容通常包括制劑名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能主治、用法用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期等內容。下面對比這120個中藥制劑提高前后的質量標準,重點分析在提高過程中遇到的主要問題,從而給醫(yī)療機構在中藥制劑質量標準研究與制訂過程中給予相關建議。

    2.1? 名稱

    122個醫(yī)療機構中藥制劑,其中39個在標準提高過程中,根據(jù)《中成藥通用名稱命名技術指導原則》要求,規(guī)范了制劑名稱,占比為33%。審定過程中【名稱】項存在的主要問題為:部分制劑名稱與上市藥品重名,造成同名異方的產(chǎn)生。如“健兒消食口服液”,與中國藥典收載的制劑重名,但處方組成與用量與其不同,申請單位未進行名稱的修訂,另一主要存在的問題為部分制劑名稱存在夸大療效,如“特效防疹散”采用了夸大、自詡、不切實際的用語。

    2.2? 處方

    122個醫(yī)療機構中藥制劑,其中76個在標準提高過程中,規(guī)范了處方項,占比為64%。審定過程中【處方】項存在的主要問題為:部分制劑的處方量制定不合理,如“退熱合劑”,制劑的處方量按150L進行折算,未按1000單位(g、mL、粒、片等)的成品制成量來進行折算,另一主要存在的問題為部分制劑未按照中國藥典要求,規(guī)范藥味名稱,如“小兒開胃健脾口服液”,申請單位未按照中國藥典要求,規(guī)范藥味名稱,如“淮山藥”應改為“山藥”,“白術(炒)”應改成“麩炒白術”等。

    2.3? 制法

    122個醫(yī)療機構中藥制劑,其中108個在標準提高過程中,修訂了制法項,占比為91%。審定過程中【制法】項存在的主要問題為:部分品種原批準標準無制法項,提高過程中根據(jù)制劑實際生產(chǎn)工藝,制定了制法項;另一主要存在的問題為制法項僅需概況生產(chǎn)的關鍵工藝過程,而申請單位制定的制法項過于繁瑣,如部分制劑品種,將藥材的清洗、浸泡相關工藝及參數(shù)均列入了制法項。

    2.4? 鑒別

    122個中藥制劑提高后均增訂了相關君藥、臣藥的薄層鑒別項,占比100%,18個生粉入藥的品種,建立了顯微鑒別項,占比15%。審定過程中【鑒別】項存在的主要問題為:

    2.4.1? 方法學研究專屬性試驗設計不合理? 部分品種如“兒咳合劑”,鑒別項為魚腥草的薄層鑒別,從提供的薄層色譜可見,疑似陰性有干擾,申請單位未能研究優(yōu)化提取層析等條件,制訂科學的魚腥草薄層鑒別方法;另如“益肺合劑”,制備的陰性對照樣品雖然按制劑工藝制備,但樣品處方僅包含了制劑所用的輔料,未能包含其他藥材,故無法評價方法的專屬性。

    2.4.2? 鑒別方法過于繁瑣? 部分品種如“育胎合劑”,處方中續(xù)斷薄層鑒別供試品溶液的制備方法為“取本品15mL,加硅藻土15g,研勻,置烘箱中烘干至粉末狀(60℃),加正丁醇50mL,超聲處理20分鐘,濾過,濾液蒸干,殘渣加甲醇1mL使溶解,作為供試品溶液”,供試品溶液制備方法繁瑣復雜,由于本制劑為液體制劑,可采用加正丁醇直接振搖提取進行供試品溶液的制備。

    2.4.3? 所用展開劑含有毒性溶劑? 部分品種如“清咽喉口服液”展開劑選擇含有毒性溶劑“苯”,文獻報道長期反復接觸低濃度的苯可引起慢性中毒,對神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)造成損害,妊娠期婦女長期吸入苯會導致胎兒發(fā)育畸形和流產(chǎn),國際癌癥研究中心已確認苯為人類致癌物。申請單位可選擇“甲苯”經(jīng)對比試驗,如結果無差異,可代替展開劑中的“苯”,以降低毒性。

    2.5? 含量測定

    122個醫(yī)療機構中藥制劑,其中42個在標準提高過程中,增加了采用高效液相色譜法測定相關藥材的含量,占比為35%。部分品種針對處方中毒性藥材(如細辛、馬兜鈴),建立了含量測定方法,并制定了合理的含量限度范圍。審定過程中“含量測定”項存在的主要問題為:

    2.5.1? 未針對處方中的相關毒麻藥材進行含量測定研究? 部分品種如“宣肺止咳合劑”,處方中含有毒麻藥材麻黃,有文獻報道使用麻黃的嚴重不良反應包括神經(jīng)過敏、頭暈、睡眠困難、胃痛、呼吸困難、不規(guī)則心跳,心血管、中樞神經(jīng)興奮等,本品為兒童用藥,申請單位未對麻黃的含量測定方法進行研究。

    2.5.2? 含量限度制定不合理? 部分品種如“金蕎麥合劑”,申請單位僅根據(jù)三批樣品的檢測結果,將含量測定限度制定為本品每1mL含金蕎麥以表兒茶素計,應不得少于21.0μg,未根據(jù)樣品制劑工藝金蕎麥藥材中表兒茶素的轉移率,并同時結合制劑穩(wěn)定性考察,積累樣品含量測定測定數(shù)據(jù),積累樣品含量測定測定數(shù)據(jù),制定合理的含量限度。

    2.5.3? 含量測定方法學研究資料不完善? 部分品種如“兒感寧口服液”,含量測定采用 HPLC法,方法學驗證未進行不同型號儀器或色譜柱等方面的耐用性考察,導致三批樣品自檢含量均為0.75mg左右,復核單位含量測定結果含量均為1.2 mg,起草單位與復核單位含量測定結果差距過大。

    3? 對醫(yī)療機構中藥制劑質量研究的建議

    醫(yī)療機構研制的中藥制劑主要來源于經(jīng)典名方或醫(yī)療機構的協(xié)定處方、臨床經(jīng)驗方,已具有較長時間的臨床應用基礎,安全性和有效性已得到實踐證實,但這并不意味著相關研究工作的減少以及申報資料要求降低,本文結合上述在標準提高過程中遇到的主要問題,針對醫(yī)療機構中藥制劑研制過程中質量研究方面建議如下:

    3.1? 堅持保障公眾用藥安全的原則

    標準提高后醫(yī)療機構中藥制劑質量控制雖有很大提升,但仍有部分制劑未針對處方中的毒麻藥材增訂質控項目及限度要求。醫(yī)療機構制劑雖然具有區(qū)別于上市藥品的特點,但其核心屬性仍然為藥品,必須堅持把公眾用藥安全放在首位,堅持安全、有效、質量可控的原則,在研制中應特別注重處方中毒麻藥材的質量控制,建立相對嚴格的質量標準,切實保障藥品質量安全,從而維護公眾健康。

    3.2? 建立合適的質量評價指標和評價方法

    標準提高后醫(yī)療機構中藥制劑均增訂了相關君藥、臣藥薄層鑒別項,但增訂含量測定項的品種,僅占比31%,仍有大部分制劑標準未建立含量測定項。中藥制劑雖然多為復方,所含成分復雜,很難確定某一化學成分是用藥的唯一有效成分,有些尚不一定能與中醫(yī)療效完全吻合,但是藥物的療效必定有其物質基礎,申請單位應以臨床功效為導向,選擇與功能主治及活性相關的專屬性成分作為含量測定的指標,并盡可能采用多成分或多組分的檢測方法,建立相應的質量評價指標和評價方法,同時根據(jù)藥材轉移率,結合穩(wěn)定性考察,制定合理限度要求,是非常必要的。

    3.3? 注重申報資料中質量方法學研究的完善性

    在標準提高的過程中,審定的常見問題為增訂的質控標準方法學研究資料不齊全、不完善。申請單位在研究制定質控項目,并針對質控項目進行方法學驗證時,應按照中國藥典要求以及相關技術指導原則進行研究,其中薄層鑒別方法學研究應包括專屬性試驗、耐用性試驗,含量測定方法學研究應包括專屬性、準確度、精密度、線性與范圍、耐用性。特別需要指出的是,部分申請單位出于條件、資金、場地的限制,方法學考察未能包含耐用性試驗,往往導致同批次樣品自檢結果與市所復核結果差異較大,給測定方法的合理性評價帶來困難。

    參考文獻:

    [1]江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局,關于做好江蘇省醫(yī)療機構制劑標準提高工作的通知。[EB]2014-01-29.

    作者簡介:潘文,男,助理研究員,從事專業(yè):藥品技術審評

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