結(jié)直腸癌分子病理診斷進展及其對治療的指導(dǎo)意義

程紅

摘要：由于近幾年的結(jié)直腸癌的發(fā)病率出現(xiàn)了明顯的增長，，因此關(guān)于該疾病的臨床診斷和治療備受關(guān)注，隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平不斷發(fā)展，分子病理診斷方法逐漸在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用，將分子病理學(xué)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床診斷和治療過程中具有可行性。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌;分子病理;診斷;治療

【中圖分類號】 R574 【文獻標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--01

結(jié)直腸癌的誘病原因一般為一組具有一系列基因組或者表觀基因組變化.近幾年關(guān)于結(jié)直腸領(lǐng)域的分子病理研究發(fā)展十分迅速，尤其是伴隨著關(guān)于結(jié)直腸癌分子機制以及對應(yīng)細(xì)胞學(xué)和病理機制研究的持續(xù)深入，將分子病理特征用于結(jié)直腸癌的分類就有可行性，能夠支撐個體化療法的制定，對于患者預(yù)后具有良好的改善效果。從該角度而言，分析結(jié)直腸癌相關(guān)的分子病理進展以及臨床診斷和治療具有現(xiàn)實意義，對于推動該疾病的臨床治療水平的增長影響深遠(yuǎn)。

一、分子生物標(biāo)志物及其對治療的指導(dǎo)

研究表明，部分關(guān)鍵分子在結(jié)直腸癌發(fā)生機制中扮演著重要的角色，通過對這些關(guān)鍵分子的信息進行獲取，能夠?qū)崿F(xiàn)對于腫瘤預(yù)后以及臨床治療和復(fù)發(fā)風(fēng)險的有效觀測和評價，并且針對這些關(guān)鍵分子的特征進行理解，也是實施個體化治療的重要基礎(chǔ)。例如，就結(jié)直腸癌而言，會呈現(xiàn)出顯著的獲得性基因組不穩(wěn)定特征，所包含的機制如下：染色體不穩(wěn)定（CIN）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）和CpG島甲基化表型（CIMP）。其中出現(xiàn)頻率最多的為染色體不穩(wěn)定，在所有患有結(jié)直腸癌患者群體中的表現(xiàn)率達到75%～85%。導(dǎo)致該特征的原因在于整個基因組中存在廣泛的體細(xì)胞拷貝數(shù)的改變情況，最終呈現(xiàn)出腫瘤非整倍體和等位基因雜合性缺失。有關(guān)腫瘤的具體發(fā)生機制，目前仍未探究清晰，但是已有研究指出，染色體斷裂，端粒，功能障礙以及DNA損傷都和腫瘤的發(fā)生之間存在一定的聯(lián)系。涉及到的關(guān)鍵基因主要有TP53和APC等。其中主要針對TP53進行細(xì)胞周期檢查，受到功能性缺失突變的影響，細(xì)胞周圍在不受控制的情況下，會表現(xiàn)出持續(xù)增值的情況。

雖然醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于tp53的機制研究逐漸深入，但是仍未出現(xiàn)針對p53的藥物。該領(lǐng)域面臨的技術(shù)難關(guān)在于野生型p53蛋白以四聚體形式存在，并通過核心區(qū)域和四聚體區(qū)域之間的柔性連接區(qū)域結(jié)合DNA螺旋，而對于突變型p53蛋白而言，受到熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定的影響，表現(xiàn)出十分不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，因此，最少對應(yīng)的結(jié)合位點，這就會影響藥物在靶點上的效用發(fā)揮。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在結(jié)直腸癌群體中，屬于MSI的占15%左右，且大多為超突變型結(jié)直腸癌。最多見的散發(fā)性結(jié)直腸癌中出現(xiàn)錯配修復(fù)（mismatchrepair，MMR）缺陷的原因是MLH1基因的雙等位基因甲基化影響其基因表達。在所有的MSI結(jié)直腸癌中屬于上述情況的，占據(jù)總量的80%左右，其余的則屬于MMR基因突變，設(shè)計到的基因有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前臨床關(guān)于MSI結(jié)直腸癌的臨床診斷主要以聚合酶鏈反應(yīng)檢測DNA或通過免疫組織化學(xué)檢測MMR蛋白識別為主。而在臨床治療方面，早期MSI結(jié)直腸癌對5‐氟尿嘧啶（5‐FU）治療不敏感，但在晚期（Ⅲ期）MSI結(jié)直腸癌中，對基于5‐FU的輔助化療或標(biāo)準(zhǔn)輔助化療仍然存在爭議，有待研究的持續(xù)深入。

最近的醫(yī)學(xué)研究成果顯示，MSI結(jié)直腸癌如果同時存在HSPH1（HSP110）基因缺失，這一特征也就意味著使用5‐FU進行治療，在敏感度方面會有所提升。2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了派姆單抗（pembrolizumab），一種單克隆抗PD‐1抗體，應(yīng)用范圍為對結(jié)直腸癌中的MSI或MMR缺陷實體腫瘤進行治療，這可以說是將常見癌癥生物標(biāo)志物用于靶向治療的重突破。

二、分子病理分型

對于屬于超突變型結(jié)直腸癌而言，存在MSI、MLH1甲基化和CIMP的占據(jù)總數(shù)的75%左右，剩余患者群體一般為體細(xì)胞錯配修復(fù)（somaticMMR）和POLE基因突變。屬于非超突變型結(jié)直腸癌的患者，通常會出現(xiàn)功能喪失情況，并且在該種類型中，還會表現(xiàn)出較高的基因突變概率，相比之下，超突變結(jié)直腸癌中的基因突變概率則更低，如TP53（60%和20%）和APC（81%和51%）。而部分基因突變無論是在非超突變或者是超突變結(jié)直腸癌中都有著較高的表現(xiàn)比例，常見的包括WNT信號通路在93%的非超突變結(jié)直腸癌和97%的超突變結(jié)直腸癌中被激活。這種WNT信號通路激活涉及APC失活或CTNNB1激活，以及與調(diào)節(jié)該途徑有關(guān)的許多其他基因的變化?？梢哉f這種情況的出現(xiàn)成為分子分型應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的重要領(lǐng)主基礎(chǔ)。已有不少研究中指出有治療前途的WNT信號通路和CTNNB1抑制劑。免疫型，占14%）的特征是MSI、CIMP、超突變、BRAF突變、免疫細(xì)胞浸潤和激活。多發(fā)于女性患者的近端結(jié)腸且病理形態(tài)學(xué)為高級別。雖然這一型總生存期和無進展生存期較好，也多適于免疫檢測點藥物靶向治療，但復(fù)發(fā)后存活率低。新近的一項對763例Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的研究顯示，高免疫評分的結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)時間長、存活率高，并且對化療敏感。免疫評分被認(rèn)為是繼陽性淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤分期（Tstage）、KRAS和BRAF突變結(jié)果之后又一重要的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

結(jié)束語：綜上所述，本文主要探討有關(guān)結(jié)直腸癌分子病例在臨床診斷以及治療領(lǐng)域的研究進展，通過相關(guān)生物標(biāo)志物的應(yīng)用，實現(xiàn)對結(jié)直腸癌分子發(fā)病機制的解釋，同時挖掘更多潛在用于治療的治療靶點，為個體化治療的研究進展提供良好的支持，同時也能夠?qū)︻A(yù)后形成一定的促進。

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