益骨湯治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效評(píng)價(jià)

閆坤 張瑞坤 吳雨倫 陳智能 陳華 姚新苗*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 311005 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005

老年性骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis, SOP)以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞，易發(fā)生疼痛、骨折為疾病特征[1]，發(fā)病人群多在65歲以上[2]，是由多種因素引起的增齡性機(jī)體衰老性骨代謝疾病[3]。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，SOP的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì), 流行病學(xué)調(diào)查指出我國(guó)60歲以上的老年人OP患病率為36%，據(jù)預(yù)測(cè)，我國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折患病人數(shù)在2050年將達(dá)599萬(wàn)例，同時(shí)也會(huì)增加相應(yīng)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。因此，對(duì)該病有效的防治勢(shì)在必行。國(guó)家級(jí)名中醫(yī)姚新苗教授從事中醫(yī)藥治療骨代謝疾病的研究40余年，根據(jù)補(bǔ)腎健脾活血的治療大法創(chuàng)立了益骨湯，臨床用于治療SOP療效滿意[5-6]。為評(píng)價(jià)益骨湯治療SOP的有效性和安全性，筆者所在團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了益骨湯治療SOP的臨床研究，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)源于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、附屬第三醫(yī)院在2015年1月至2016年12月的住院患者，符合本納入標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松癥患者218例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，予不同的治療方案，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，年齡為68～95歲，平均(78.4±5.5)歲。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：SOP的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[7]，根據(jù)WHO制定的骨密度測(cè)定低于正常人平均骨量的2.5 SD(標(biāo)準(zhǔn)差值)為骨質(zhì)疏松癥，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局2012年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(摘錄)》中有關(guān)SOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[8]。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“SOP”診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②患者年齡在65歲以上，骨量丟失的類型為小梁骨和皮質(zhì)骨，是與年齡相關(guān)(非性激素依賴)的骨量丟失；③SOP患者未出現(xiàn)骨折；④符合中醫(yī)肝腎不足、脾胃虛弱、瘀血阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑤自愿簽署臨床研究知情同意書(shū)。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨軟化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤等引起的骨質(zhì)疏松癥者；②存在嚴(yán)重的心臟疾病，或心、肝、腎功能衰竭者，精神病患者，或嚴(yán)重畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；③未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；④患者及家屬不配合治療者；⑤因骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨折的患者；⑥近3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

參考《骨質(zhì)疏松癥藥物預(yù)防與治療指南》制定治療方案。

1.3.1對(duì)照組：運(yùn)用基礎(chǔ)治療：元素鈣600 mg、維生素D 125 U，每日1次，福善美(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130085) 70 mg/片，每周1次，連續(xù)服用；結(jié)合運(yùn)動(dòng)療法(慢走、30 min/次，3～5次/周)。

1.3.2治療組：運(yùn)用益骨湯加減+基礎(chǔ)治療。具體加減如下：以益骨湯(山藥、生地、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、丹參、仙靈脾)為基礎(chǔ)并進(jìn)行隨證加減：腎陽(yáng)虛型加用仙茅10 g、仙靈脾增至25 g；腎陰虛型加用枸杞子15 g、熟地15 g；氣血虛型加黃芪20 g、白術(shù)10 g、當(dāng)歸12 g；氣滯血瘀型加川芎10 g、雞血藤 30 g。上述中藥均為顆粒劑(由杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)有限公司提供)，開(kāi)水50 mL沖服，每日2次，連續(xù)服用3個(gè)月?；A(chǔ)治療同前。

以上治療以3個(gè)月為一個(gè)療程。隨訪期為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

分別于治療前、治療3個(gè)月，隨訪3個(gè)月、隨訪6個(gè)月對(duì)中醫(yī)證候評(píng)分、骨密度、VAS評(píng)分、FRAX評(píng)分等觀察指標(biāo)進(jìn)行收集數(shù)據(jù)，分別于治療前、治療3個(gè)月，隨訪6個(gè)月檢測(cè)患者血清中骨代謝生化指標(biāo)。

1.4.1中醫(yī)證候評(píng)分：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行癥候評(píng)定。優(yōu)：無(wú)腰痛及周身骨骼疼痛；良：勞累后出現(xiàn)輕度疼痛；中：疼痛癥狀減輕，但是時(shí)有反復(fù)；差：疼痛無(wú)改善，甚至疼痛加重。

1.4.2腰椎(L1～L4)骨密度測(cè)定：采用法國(guó)MEDILINK公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀(型號(hào)：MEDIX-DR)進(jìn)行檢測(cè)，在檢測(cè)前告知患者取下全身金屬類物品，由專業(yè)人員進(jìn)行儀器操作，測(cè)量腰椎L1～L4每個(gè)椎體的骨密度值，然后取4個(gè)椎體T值的平均值。

1.4.3視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)：采用國(guó)際公認(rèn)的VAS疼痛量表進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)。分值為0～10分，得分越高提示患者疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4.4骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：采用骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)進(jìn)行評(píng)定，F(xiàn)RAX值越高表明骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.4.5骨代謝生化指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定骨形成指標(biāo)：血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；骨吸收指標(biāo)：血漿抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAP5b)。

1.4.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：以中醫(yī)證候評(píng)分判定中醫(yī)證候療效。療效指標(biāo) (n)=(治療前積分-治療后積分) /治療前積分。臨床痊愈：各種癥狀、體征消失，n≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，70%≤n<90%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤n<70%；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)改善，n<30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

218例患者在治療期間失訪2例，退出2例，其余患者均積極配合，按時(shí)按計(jì)劃進(jìn)行治療，治療結(jié)束后均獲得隨訪。剔除脫落病例后，對(duì)照組105例，治療組109例。兩組患者的年齡、性別、體重等一般資料的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 兩組患者觀察指標(biāo)的比較

與治療前基線水平相比，兩組患者的VAS評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分以及骨代謝指標(biāo)在治療3個(gè)月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、隨訪3個(gè)月(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、隨訪6個(gè)月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FRAX和BMD在隨訪6個(gè)月后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，選擇治療后與治療前數(shù)據(jù)的差值說(shuō)明觀察指標(biāo)的變化。在各觀察時(shí)間點(diǎn)，兩組患者的VAS評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分差值均下降，VAS評(píng)分(P<0.01)和中醫(yī)證候評(píng)分差值(P<0.01)的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FRAX、BMD和骨代謝指標(biāo)(ALP、TRAP5b)的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者臨床效果比較

對(duì)照組總有效67例，總有效率為68.6%；治療組總有效90例，總有效率為82.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組SOP患者中醫(yī)癥候療效比例[n(%)]Table 3 The Efficacy ratio of TCM symptoms of SOP patients in the two groups[n(%)]

3 討論

SOP作為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種，不僅影響老年患者當(dāng)下的機(jī)體功能狀態(tài)，而且還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致骨脆性增加，最終導(dǎo)致骨折[10-11]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，無(wú)論是否缺乏雌激素，衰老都可能在誘導(dǎo)骨質(zhì)流失中發(fā)揮核心作用[12]。正常骨吸收的時(shí)間持續(xù)約4～6周，而骨形成持續(xù)約4～6個(gè)月，隨著年齡增長(zhǎng)，骨吸收與骨形成之間的平衡逐漸不穩(wěn)定，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成更多的脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞并發(fā)生衰老，這導(dǎo)致骨形成減少并進(jìn)一步形成SOP[13-14]。峰值骨量下降2.5 SD以內(nèi)是SOP患者的最初階段，也是最常見(jiàn)的類型[15]。治療上，包括雌激素、雙膦酸鹽和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)在內(nèi)的骨吸收抑制劑是OP的首選藥物[16-17]，但由于其不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上仍然存在一些局限性[13]。值得注意的是，中西醫(yī)結(jié)合療法成為SOP的特色療法，一方面可以促進(jìn)西藥的吸收，另一方面也可以改善骨質(zhì)量，在OP的治療中突顯出了一定的優(yōu)勢(shì)[18-21]。

中醫(yī)學(xué)將OP歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇[22]，《素問(wèn)·痿論篇》有言：“腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，指出骨痿的廣義概念?！峨y經(jīng)·十四難》則對(duì)骨痿的預(yù)后加以描述：“骨痿不能起于床”，指明該病預(yù)后不良，這與現(xiàn)代SOP患者好發(fā)骨折，并發(fā)局部感染、靜脈性血栓等兼證的預(yù)后不謀而合，治療棘手[23]。姚新苗教授認(rèn)為SOP發(fā)生的根本病機(jī)是患者年齡漸增，腎氣衰減，陰陽(yáng)俱損，骨髓不濡，具有虛瘀夾雜的病理特點(diǎn)，首次構(gòu)建了“因虛致瘀、虧瘀致痿”的理論體系。在此基礎(chǔ)上提出了以補(bǔ)腎健脾活血法為主的中醫(yī)藥綜合療法，首創(chuàng)代表方“益骨湯”由補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、仙靈脾、山藥、丹參、生地6味藥組成，其中君藥補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨、填精益髓，仙靈脾溫補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋壯骨。臣藥以山藥補(bǔ)益脾胃，以養(yǎng)后天根本；以生地、丹參活血化瘀以止痛，為佐使藥?？v觀此方，以扶正固本為主、逐瘀祛邪為輔，總體形成了“補(bǔ)腎健脾活血”的治療大法。課題組前期發(fā)現(xiàn)益骨湯可明顯改善患者的中醫(yī)臨床癥候[24-26]，同時(shí)改善骨質(zhì)疏松大鼠的骨質(zhì)量及骨強(qiáng)度，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活經(jīng)典Wnt/β-catenin和BMP信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化可能是益骨湯防治OP的作用機(jī)制[27-29]。

本項(xiàng)研究為探究SOP中西醫(yī)聯(lián)合治療效果，運(yùn)用益骨湯聯(lián)合基礎(chǔ)補(bǔ)充劑治療SOP，結(jié)果表明，中西醫(yī)聯(lián)合治療能夠明顯緩解患者的骨質(zhì)疏松癥狀，降低患者的疼痛程度，可為臨床中醫(yī)藥防治SOP提供參考。疼痛是SOP最常見(jiàn)、最主要的臨床癥狀，故改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量是短期內(nèi)抗骨質(zhì)疏松治療的首要目標(biāo)[30]。兩組患者在服藥疼痛評(píng)分方面均下降，而治療組的效果要優(yōu)于對(duì)照組。提示益骨湯因其補(bǔ)腎健脾、活血止痛的功效，對(duì)于改善SOP引起的疼痛癥狀是具有積極的作用。兩組患者從橫向時(shí)間因素上比較，治療效果明顯，VAS評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分和骨代謝指標(biāo)在治療3個(gè)月后、隨訪3個(gè)月和隨訪6個(gè)月與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余指標(biāo)在隨訪6個(gè)月后出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。這考慮到老年患者各器官儲(chǔ)備功能和代償能力均明顯降低，會(huì)影響藥物的臨床藥理學(xué)[31]，且骨量在短期內(nèi)無(wú)法得到徹底恢復(fù)[32]，故需要長(zhǎng)期隨訪才能得出更加具體的評(píng)價(jià)。

綜上所述，本研究運(yùn)用多中心隨機(jī)對(duì)照的研究方法，采用客觀公認(rèn)的疼痛評(píng)分、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、雙能X線BMD測(cè)定及骨代謝指標(biāo)等綜合評(píng)價(jià)體系，針對(duì)SOP患者開(kāi)展中醫(yī)藥綜合防治臨床研究，有助于制訂規(guī)范、系統(tǒng)、安全的中醫(yī)藥綜合防治SOP的方案，并進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，明確益骨湯可減少骨質(zhì)疏松性疼痛，降低骨折發(fā)生率，改善患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。