腹腔熱灌注化療治療311 例惡性腹水的療效探討

王濟(jì)國，馮蘭云，林鈞華，石衛(wèi)東

1.深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）腫瘤科，廣東深圳518133；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海200032

惡性腹水常見于消化道及婦科等惡性腫瘤的晚期階段，多反復(fù)出現(xiàn)，治療困難，療效欠佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)后極差。 因此，對于惡性腹水的控制成為當(dāng)前腫瘤治療的一項重大課題。 目前常規(guī)治療手段如腹腔穿刺引流抽液、腹腔內(nèi)注藥、利尿、限水限鹽、腹腔靜脈分流、體外熱療、中藥膏方外敷等，療效欠佳。 而HIPEC 用于治療及預(yù)防惡性積液，具有療效確切， 不良反應(yīng)相對較少， 安全性好等優(yōu)點，現(xiàn)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，已成為治療惡性腹腔腹水的主要手段。該研究通過對該科2016 年1 月—2020 年9 月收治的311 例惡性腹水患者采用B 超引導(dǎo)下豬尾巴導(dǎo)管置管后再行HIPEC 治療。結(jié)果顯示采用HIPEC 治療惡性腹腔積液取得了較好的近期療效及安全性。 研究選取了全身多個系統(tǒng)惡性腫瘤疾病， 探討腹腔熱灌注化療對惡性腫瘤伴惡性腹水患者的近期療效及安全性， 旨在為惡性腫瘤惡性腹水的治療提供更加有效的治療方案?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市寶安中醫(yī)院腫瘤科及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科收治的惡性腹水患者311例，其中男134 例，女177 例；年齡22～80 歲，平均（56.6±11.56）歲，均經(jīng)臨床、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷，且腹水病理檢查均檢出惡性腫瘤細(xì)胞。所有患者一般情況可，Karnofsky 評分 （kamofsky performance status，KPS）≥50 分，且預(yù)計生存期≥3 個月，依從性好，近期（4 周內(nèi)）未接受過抗腫瘤治療者或合并其他腹腔疾??；治療前血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)、心肺、肝腎功能基本正常， 且所有患者術(shù)前常規(guī)腹部立臥位平片排除腸道梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥， 明確能耐受腹腔熱灌注。彩超提示患者有腹腔積液（腹水量相對少的病人可適當(dāng)注入37℃生理鹽水（人工腹水），使腹水量保持在4 000~6 000 mL 之間），保證穿刺操作安全。其中胃惡性腫瘤72 例，賁門惡性腫瘤3 例，腸惡性腫瘤（盲腸癌2 例，結(jié)腸癌40 例，闌尾腫瘤17 例，直腸癌5 例，腸系膜惡性腫瘤1 例，小腸系膜惡性腫瘤1 例）66 例，卵巢惡性腫瘤58 例，胰腺惡性腫瘤35例，肝膽惡性腫瘤（肝細(xì)胞癌4 例，膽囊癌9 例，膽道惡性腫瘤1 例，膽管癌15 例）29 例，子宮惡性腫瘤（宮頸癌1 例，子宮內(nèi)膜癌6 例）7 例，惡性間皮瘤4例，腹膜惡性腫瘤7 例，盆腔惡性腫瘤2 例，腹腔繼發(fā)惡性腫瘤1 例， 不明原因腺癌1 例， 惡性腹水6例，腹腔惡性腫瘤6 例，腎惡性腫瘤5 例，肺惡性腫瘤6 例，大網(wǎng)膜惡性腫瘤1 例，法特壺腹惡性腫瘤1例，膀胱惡性腫瘤1 例。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)， 所有患者及家屬對研究內(nèi)容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

在清潔病房根據(jù)病情協(xié)助患者取平臥或半臥位，經(jīng)B 超定位確定穿刺點，常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，予2%利多卡因穿刺點局部麻醉后， 分別在左上腹、右上腹、左下腹、右下腹部位檢查，選擇有大量腹水部位先進(jìn)針， 見腹水后將4 根一次性豬尾巴導(dǎo)管分別置入，進(jìn)水管位于左上腹、右上腹，出水管位于左下腹、右下腹，并固定。 治療前10 min 根據(jù)情況可予鹽酸異丙嗪、鹽酸曲馬多注射液肌肉注射?；熡盟帪榧魉麨I、雷替曲塞、順鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶等單藥使用或兩者合用（具體用藥根據(jù)患者病情決定），與地塞米松5~10 mg 一起配入生理鹽水加到專用的熱灌注化療袋中，同時靜脈給予止吐、護(hù)肝、白蛋白、利尿及補(bǔ)液等對癥治療。開機(jī)預(yù)熱并運(yùn)行治療，持續(xù)循環(huán)熱灌注的治療時間為60~90 min， 溫度控制在（43±0.2）℃，循環(huán)速度為400～600 mL/min。 每次治療結(jié)束后根據(jù)患者情況保留500~1 000 mL 灌注液，灌注結(jié)束后，撤除管路，同時保留一根引流管，接引流袋，保持引流通暢，無引流液流出后，再予拔除引流管，局部消毒貼敷。 （操作流程見圖1~6）。

圖1 B 超定位

圖2 消毒鋪巾

圖3 局麻后豬尾巴管置管

圖4 連接灌注導(dǎo)管及熱灌注機(jī)

圖5 開機(jī)預(yù)熱及運(yùn)行治療

圖6 熱灌注治療曲線

治療前后觀察患者的近期療效及治療前后相關(guān)指標(biāo)KPS 評分、腹腔積液量的分級，并觀察患者毒副作用發(fā)生情況，如惡心嘔吐、發(fā)熱、疼痛、骨髓抑制、肝腎功能、出血、腹腔感染、腸粘連、腸梗阻及腸穿孔等。

1.3 觀察指標(biāo)

患者治療前及治療后4 周均進(jìn)行KPS 評分，復(fù)查B 超評估腹水消退狀況、評估病情及生活質(zhì)量。

1.3.1 以腹水減少量為客觀療效評價目標(biāo) 以B 超檢查判斷腹水積液量，分別在第1 次治療前、第3 次治療前、治療結(jié)束及結(jié)束后4 周行B 超檢查，根據(jù)腹水積液量進(jìn)行腹水評級，具體分為Ⅳ級、Ⅲ級、Ⅱ級、I 級及0 級等5 個等級[1]。 腹水治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)按1981 年WHO 根據(jù)腹腔B 超液性暗區(qū)深度減少范圍來判定：完全緩解（CR）：腹水評級由Ⅳ級、Ⅲ級降至I 級或0 級；Ⅱ級降至0 級；腹水消失持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：腹水評級由Ⅳ級降至Ⅲ級；或由Ⅲ級降至Ⅱ級；Ⅱ級降至Ⅰ級；腹水減少≥50%，持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定（NC）：治療前后腹水評級未發(fā)生變化；腹水減少幅＜50%或增多≤25%，持續(xù)4 周以上；病情進(jìn)展（PD）：腹水評級增加；腹水增加＞25%?？陀^有效率（ORR）：在基線以及隨后的每2 個周期（6 周）進(jìn)行影像學(xué)檢查。 獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者應(yīng)在首次證實療效至少4 周以后進(jìn)行再次確認(rèn)[2]。 疾病控制率（disease control rate，DCR），客觀有效率+病情穩(wěn)定≥4 周[3-4]。

1.3.2 生活質(zhì)量（quality of life，QOL） 所有患者治療前及治療后30 d 進(jìn)行KPS 評分。 按其評分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS 評分增加≥20 分者為顯著改善，增加≥10分者為改善，增加＜10 分者為穩(wěn)定，下降者為進(jìn)展?？傆行?顯著改善率+改善率＋穩(wěn)定率[5]。 毒副反應(yīng)評價參照WHO 對化療毒副反應(yīng)評定抗癌藥急性亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）和Ⅳ（威脅患者生命）5 個等級[6]。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效與生活質(zhì)量分析

所有患者均完成1 周期以上的治療， 未出現(xiàn)不耐受及腹腔積液持續(xù)進(jìn)展而導(dǎo)致病情惡化而中斷治療者。 其中完成1 次治療者36 例，CR24 例，PR12例；完成2 次治療者173 例，CR86 例，PR79 例，NC8例；完成3 次治療者93 例，CR54 例，PR39 例，完成4 次治療者8 例，CR6 例，PR2 例；1 例 完成5 次 治療，為PR。所有患者中，達(dá)到完全緩解（CR）170 例占54.66%（170/311），部分緩解（PR）患者有133 例占42.76%（133/311），穩(wěn)定（NC）8 例占2.57%（8/311），疾病進(jìn)展 （PD）0 例占0.00%（0/311）， 客觀有效率（ORR）（CR+PR）為97.43%。 其中常見腫瘤中胰腺、腸及卵巢惡性腫瘤的ORR 均為100.00%，而胃惡性腫瘤亦達(dá)95.8%，肝膽惡性腫瘤達(dá)89.7%。 患者治療后腹水情況較前明顯緩解。 見表1。

表1 不同病種治療后腹水緩解情況[n(%)]

治療后有40 例患者KPS 評分較前增加≥20分，176 例增加≥10 分，95 例增加＜10 分， 未出現(xiàn)治療后KPS 下降者。 治療前平均（55.21±5.07）分，治療后平均（63.54±5.30）分，治療前后KPS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-22.23，P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

所有患者治療前后一般情況穩(wěn)定，4 例出現(xiàn)輕微肝腎功能異常，未予特殊處理，多在1 周左右恢復(fù)正常；出現(xiàn)發(fā)熱者31 例，全部為輕到中度發(fā)熱（體溫37.4℃～38.8℃），22 例出現(xiàn)輕微腹脹腹痛，50 例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐，19 例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，經(jīng)觀察及對癥處理后均可好轉(zhuǎn)。 未出現(xiàn)出血、 腹腔感染、腸粘連、腸梗阻及腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥病例。

3 討論

臨床上惡性腹水多見于胃癌、胰腺癌、腸癌、肝癌及卵巢癌等惡性腫瘤的晚期。惡性腹水增長快速，常見腹脹、腹痛、下肢水腫、胃腸功能紊亂、乏力、呼吸困難等癥狀， 嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量及生存期，需要及時處理。既往常規(guī)治療手段主要包括腹腔穿刺引流抽液、腹腔內(nèi)注藥（包括化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤壞死因子及中成藥等）、利尿、限水限鹽、腹腔靜脈分流、體外熱療、中藥膏方外敷等，但上述治療方法均有不同程度的毒副作用， 且治療后往往腹水反復(fù)出現(xiàn)，療效欠佳。現(xiàn)惡性腹水仍未有一個標(biāo)準(zhǔn)的治療指南， 始終是晚期惡性腫瘤治療中難以解決的課題， 因此積極處理惡性腹水在晚期腫瘤的綜合治療中有重要意義[7-13]。

HIPEC 用于治療及預(yù)防惡性積液，最早于1980年應(yīng)用于臨床[14]。 隨著熱療設(shè)備系統(tǒng)的不斷改良、藥物的發(fā)展及臨床治療經(jīng)驗的積累， 使其具有療效確切，不良反應(yīng)相對較少，安全性好等優(yōu)點，現(xiàn)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛， 已成為治療惡性腹腔腹水的主要手段[15-25]。 HIPEC 治療原理為利用熱療和局部化療相結(jié)合的作用， 將大容量的灌注液與化療藥物混合， 通過持續(xù)循環(huán)灌注使化療藥物與癌細(xì)胞直接接觸， 同時通過熱療的高溫與化療的協(xié)同作用殺傷癌細(xì)胞，可以有效地預(yù)防、控制和治療惡性腹水。 因為化療藥物在腹腔內(nèi)較長時間保持在較高藥物濃度水平，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的化療藥物濃度較低，故極少出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用[26-31]。 傳統(tǒng)的放置HIPEC 管道的方法需要在手術(shù)室全身麻醉下開腹進(jìn)行， 治療費(fèi)用較高，住院時間長，同時也可能增加患者及家屬心理負(fù)擔(dān)。近年來腔鏡下置入熱灌注管技術(shù)也在開展，此項技術(shù)有利于腹腔內(nèi)灌注液分布均勻， 減少手術(shù)并發(fā)癥，有效率可達(dá)100%，但腹腔鏡下熱灌注管置入操作較為復(fù)雜，花費(fèi)亦相對較高[32-33]。 B 超引導(dǎo)下置管后行HIPEC 具有安全、創(chuàng)傷少、花費(fèi)少、用時少等優(yōu)勢， 置入管道有中心靜脈導(dǎo)管及豬尾巴管等多種選擇， 但豬尾巴管置管引流與其它導(dǎo)管對比有以下優(yōu)點：①豬尾巴導(dǎo)管帶側(cè)孔，管腔不易堵塞，不容易發(fā)生引流不暢；②導(dǎo)管柔軟可彎曲，無需縫合固定，便于操作，減少患者痛苦，且便于攜帶[34-36]。

該研究結(jié)果顯示，311 例中完全緩解170 例（54.66%），部分緩解133 例（42.76%），穩(wěn)定8 例（2.57%），進(jìn)展0 例（0%），總有效率97.43%（303/311），患者治療后腹水情況較前明顯緩解。 此外患者的生活質(zhì)量也得到明顯改善，結(jié)果提示治療后有40 例患者KPS評分較前增加≥20 分，176 例增加≥10 分，95 例增加＜10 分，未出現(xiàn)治療后KPS 下降者。治療前KPS 評分平均（55.21±5.07）分，治療后平均（63.54±5.30）分，治療前后KPS 評分比較， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。 李仲然等[37]發(fā)現(xiàn)消水貼聯(lián)合HIPEC 治療惡性腹腔積液，治療組臨床有效率72.97% (27/37)，臨床控制率91.89% (34/37)，對照組臨床有效率37.84%(14/37)，臨床控制率75.68% (28/37)，治療組臨床有效率及臨床控制率均高于對照組(P＜0.05)。治療組治療前KPS 評分平均(54.59±14.83)分，治療后KPS 評分平均（68.38±11.67)分，對照組治療前KPS 評分平均(52.70±17.26）分治療后（60.54±14.90）分。 此外經(jīng)對比該研究結(jié)果與既往其他HIPEC 研究結(jié)果亦相似[15，31，34-35]。 患者治療后一般狀況良好，治療過程順利，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，近期臨床療效令人滿意。 由此可見，采用微創(chuàng)技術(shù)B 超引導(dǎo)下豬尾巴導(dǎo)管置管行HIPEC 治療惡性腹水有較好的近期療效及安全性，能顯著改善患者生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)輕。

綜上所述， 采用B 超引導(dǎo)下豬尾巴管置入的方法對惡性腹水患者行持續(xù)循環(huán)熱灌注化療取得較好的近期療效，提高了患者的生活質(zhì)量，減少了治療的并發(fā)癥，且無明顯治療相關(guān)毒副作用，具有較好的安全性，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。鑒于該研究為單中心、單臂臨床觀察，尚缺乏應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行科研論證，科研論證強(qiáng)度不足，研究結(jié)果存在一定的局限性。 因此，后期擬進(jìn)一步開展“大樣本、前瞻性、多中心、中心隨機(jī)、平行對照、雙盲”臨床研究，為HIPEC 的臨床應(yīng)用提供更多更加充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。