重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果研究

隨著腫瘤發(fā)病率的增加，癌癥已成為我國(guó)人群死亡的首要原因和主要公共健康問題。根據(jù)國(guó)家癌癥中心《2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》數(shù)據(jù)顯示：我國(guó)每年約有429萬(wàn)癌癥新發(fā)患者，其中約160萬(wàn)的癌癥患者能夠存活5年以上

。隨著癌癥患者生存期的延長(zhǎng)，癌癥患者的生活質(zhì)量不得不成為我們廣大醫(yī)生考慮的一大問題。據(jù)研究報(bào)道，在新確診的腫瘤患者中，至少有25%～30%的患者伴發(fā)癌痛，而晚期腫瘤患者疼痛的發(fā)生率更是高達(dá)80%

。癌痛不僅影響患者的睡眠及日常生活，也對(duì)其心理、情緒等造成困擾，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。目前臨床上通過WHO建議的三階梯藥物止痛療法，雖能一定程度上緩解腫瘤患者的癥狀，但據(jù)WHO 《全球癌癥報(bào)告2014》調(diào)查顯示仍有45%的腫瘤病人疼痛未得到有效控制

。因此，尋找新型癌痛治療方式已成為當(dāng)前急需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)近年來(lái)在疼痛方面的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，如治療神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛、慢性肌骨疼痛等

。由于癌痛是一種混合性疼痛，疼痛性質(zhì)不同于常見的炎性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛

，rTMS是否對(duì)癌痛同樣有效目前尚未見臨床報(bào)道。因此，本研究通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，探討rTMS對(duì)癌痛患者的止痛效果，以期為rTMS在癌痛患者中的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

觀察組患者手術(shù)時(shí)間為(112.6±52.8)min,長(zhǎng)于參考組患者;術(shù)中出血量為(1241±448)ml,多于參考組患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,p<0.05。詳細(xì)數(shù)據(jù)如表2所示。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1月～2021年9月我院診治的50名癌痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)活檢確診為惡性腫瘤；伴隨有疼痛癥狀，經(jīng)腫瘤科醫(yī)生確診為癌性疼痛；中重度以上疼痛，NRS評(píng)分≥4分；年齡在18～70歲；意識(shí)清醒，能配合評(píng)估疼痛嚴(yán)重程度；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；完成知情同意書，自愿參與本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): 腦腫瘤患者；既往有癲癇發(fā)作史；體內(nèi)植入心臟起搏器、支架及其他金屬；其他疾病引起的疼痛；有精神疾病的患者。將患者隨機(jī)分為rTMS組和對(duì)照組各25名。經(jīng)2周治療后，rTMS組1名患者、對(duì)照組2名患者治療期間因個(gè)人原因(病情進(jìn)展加重、疫情原因無(wú)法來(lái)院隨訪等)中途退出本研究，本研究最終納入rTMS組患者24名、對(duì)照組23名。2組患者在性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期、疼痛性質(zhì)等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，見表1。

1.2 方法 2組均按照“WHO疼痛三階梯”用藥原則給予止痛治療

。為方便統(tǒng)計(jì)癌痛病人服用藥物的劑量變化，本研究主要采用嗎啡控釋片或羥考酮緩釋片進(jìn)行常規(guī)止痛治療。在常規(guī)藥物止痛的基礎(chǔ)上，2組患者進(jìn)行rTMS治療。刺激儀器采用YRDCCY-Ⅰ型刺激儀和“8”字形線圈(武漢依瑞德公司)。刺激參數(shù)參照以往指南推薦方案，具體如下：刺激部位，左側(cè)背外側(cè)前額葉(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)；刺激頻率，10Hz；刺激強(qiáng)度，80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，15個(gè)脈沖序列(1.5 s)，間隔3 s (共1500脈沖)。對(duì)照組患者用同樣的刺激線圈進(jìn)行假刺激治療，但無(wú)磁刺激輸出(只發(fā)出同樣的聲音，線圈平面與患者頭皮垂直放置)。2組患者每天刺激1次，每周5d，共治療2周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 本研究主要評(píng)估指標(biāo)采用數(shù)字評(píng)價(jià)量表(numberical rating scale，NRS)疼痛評(píng)分。參照國(guó)際指南標(biāo)準(zhǔn)，將NRS疼痛評(píng)分較治療前緩解30%以上定義為有效，50%以上為明顯有效

。統(tǒng)計(jì)各組患者2周后治療有效率和疼痛程度的差異。本研究的次要評(píng)估指標(biāo)為患者口服嗎啡等效劑量(Oral morphine equivalent，OME)和生活質(zhì)量的差異。OME的計(jì)算方法參照以往文獻(xiàn)報(bào)道

: 口服羥可酮轉(zhuǎn)換為1∶1.5，靜脈注射嗎啡為1∶3轉(zhuǎn)換為口服嗎啡的使用劑量；OME值越大，代表患者服用的止痛藥物劑量越大。生活質(zhì)量量表采用WHO生存質(zhì)量測(cè)定簡(jiǎn)表(WHO quulity of life sale，WHOQL-BREF)

，包含軀體生理功能、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境功能四個(gè)領(lǐng)域，總分100分，分值越大，代表生活質(zhì)量越高。

2）綜合土地利用動(dòng)態(tài)度，表示某一研究樣區(qū)土地利用的整體動(dòng)態(tài)［10］，其值越大，說明區(qū)域土地利用變化越劇烈，反之變化越弱。圖2為巢湖流域綜合土地利用動(dòng)態(tài)變化圖。

目前我國(guó)腫瘤患者數(shù)量日益增多，雖通過規(guī)范化的WHO三階梯止痛治療可有效緩解癌痛，但仍有一半左右的患者的疼痛沒有得到有效治療。針對(duì)癌痛療效欠佳現(xiàn)象，目前臨床上一般通過提高鎮(zhèn)痛藥物的使用量，除此之外尚缺乏其他有效輔助手段

。增加止痛藥物劑量又會(huì)明顯增加藥物的毒副作用，如非甾體類藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷，阿片類藥物存在嘔吐、便秘、呼吸抑制等毒副作用，因此尋找癌痛新型輔助治療方式具有重要的臨床意義。本研究通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，首次證實(shí)了rTMS可以有效緩解癌痛患者的疼痛程度，降低止痛藥物的使用劑量以及提高腫瘤的生活質(zhì)量。本研究的臨床發(fā)現(xiàn)將對(duì)當(dāng)前癌痛患者的康復(fù)治療提供一定的臨床依據(jù)。

2 結(jié)果

在47名參與者中，rTMS組有3名患者自訴在刺激過程中出現(xiàn)短暫的頭皮麻木或面部肌肉抽搐，整個(gè)治療過程中均未觀察到嚴(yán)重的不良事件，如癲癇、腦卒中、腫瘤腦轉(zhuǎn)移等。治療前，2組患者NRS、OME、WHOQL-BREF總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)2周治療后，rTMS組患者的NRS評(píng)分均較治療前及對(duì)照組治療后明顯降低(

<0.05)，對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者的OME均較治療前有所增加(

<0.05)，但rTMS組的增加劑量要明顯低于對(duì)照組(

<0.05)。治療后，2組患者WHOQL-BREF總分均較治療前明顯提高(

<0.05)，但rTMS組更高于對(duì)照組(

<0.05)，見表2。

和“司米模式”相近的體驗(yàn)式營(yíng)銷模式，不勝枚舉。包括重慶未來(lái)之家家居有限公司掌門人馬易打造的“體驗(yàn)式營(yíng)銷”——買家具也可“上身試”，大膽提出了“試穿”概念，為家具營(yíng)銷翻開了嶄新的一頁(yè)。

3 討論

現(xiàn)階段，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷增長(zhǎng)，人們的經(jīng)濟(jì)狀況也得到了極大的改善，因此越來(lái)越重視對(duì)孩子的消費(fèi)，給予其充足的零花錢。但是，由于當(dāng)前很多學(xué)校以及家庭，并沒有重視起對(duì)高中生的理財(cái)、消費(fèi)觀念的教育，導(dǎo)致很多學(xué)生沒有管理自己零花錢的意識(shí)，不珍惜父母所給予的零花錢，進(jìn)而出現(xiàn)盲目消費(fèi)的現(xiàn)象。這正是當(dāng)前高中生缺乏正確的理財(cái)以及消費(fèi)觀念的表現(xiàn)。

經(jīng)2周治療后，rTMS組的治療有效率及明顯有效率明顯高于對(duì)照組(

<0.05)，見表3。

近年來(lái)，rTMS逐漸成為一種安全有效的疼痛治療工具，用于多種疼痛的康復(fù)治療，如纖維肌痛，脊髓損傷，偏頭痛，神經(jīng)性疼痛和復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征等

。但癌痛相對(duì)于其他常見疼痛，有著更復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，如癌細(xì)胞侵犯骨組織、壓迫周圍神經(jīng)或血管、腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致的器官包膜擴(kuò)張、癌細(xì)胞侵犯周圍軟組織導(dǎo)致粘連、炎癥等

。從病理生理機(jī)制方面來(lái)考慮，癌痛是一種包含有傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、慢性精神性疼痛等疼痛種類的混合型疼痛

。因此，癌痛相較于其他疼痛類型，治療難度更高，效果更差

。

目前臨床上尚未見到rTMS治療癌痛患者的臨床報(bào)道，可能原因在于rTMS的禁忌癥包括惡性腫瘤患者。但惡性腫瘤患者僅為rTMS治療的相對(duì)禁忌癥，主要考慮腫瘤患者個(gè)體情況較復(fù)雜，可能會(huì)有增加誘發(fā)癲癇發(fā)作或腫瘤腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，故在患者獲益不明確的情況下，被列為了rTMS的相對(duì)禁忌癥。本研究納入的患者多為晚期腫瘤患者，已存在多處器官轉(zhuǎn)移，且為放療或化療術(shù)后，后期可選擇的治療手段非常有限。疼痛作為此類患者的主要功能障礙，常規(guī)止痛藥物又存在療效欠佳的問題，采用一些緩和治療手段對(duì)此類患者有著明顯益處。目前臨床上，國(guó)內(nèi)康復(fù)科電刺激治療同樣為惡性腫瘤患者的治療相對(duì)禁忌癥參考文獻(xiàn)，但國(guó)外已有較多低頻電刺激治療癌痛的報(bào)道

，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南的成人癌癥疼痛潛在非藥物干預(yù)措施列表中同樣包括了經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療

。因此，在保證安全的前提下，率先探索rTMS是否對(duì)癌痛具有鎮(zhèn)痛效果具有一定的臨床指導(dǎo)意義。本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS組治療后的疼痛強(qiáng)度比基線降低了2.5分，明顯高于對(duì)照的1.22分。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)DLPFC-rTMS刺激可以減少癌痛患者阿片類藥物的使用量；且在治療期間，所有患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)(癲癇發(fā)作、腫瘤腦轉(zhuǎn)移等)。上述結(jié)果揭示了rTMS可能是未來(lái)臨床治療癌痛的一種新型輔助治療手段。但我們同樣認(rèn)為，rTMS治療癌痛應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，本研究將腫瘤腦轉(zhuǎn)移的患者作為排除標(biāo)準(zhǔn)，以降低癲癇發(fā)生的可能性，未來(lái)還需更多的大樣本臨床研究來(lái)驗(yàn)證rTMS治療癌痛的安全性。

目前rTMS治療疼痛的刺激方式主要采用高頻刺激、靶點(diǎn)位于M1區(qū)或者左側(cè)背外側(cè)前額葉

。對(duì)于疼痛治療靶點(diǎn)的選擇，大多數(shù)研究常選用M1區(qū)，近年來(lái)少部分研究開始探索背外側(cè)前額葉

。本研究中，我們同樣選擇了高頻刺激(10Hz)，刺激部位位于左側(cè)背外側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉的鎮(zhèn)痛效果在癌痛患者中有著較好的臨床療效。對(duì)于癌痛患者，結(jié)合本研究結(jié)果，我們更傾向于推薦刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉。因?yàn)榘┩椿颊叱：喜⒔箲]和抑郁癥狀，有文獻(xiàn)報(bào)道上述情緒問題的發(fā)病率高達(dá)40%左右

，而左側(cè)背外側(cè)前額葉是目前指南推薦的治療重癥抑郁的刺激靶點(diǎn)

。目前尚未見到刺激M1區(qū)可以明顯改善患者情緒的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中通過刺激背外側(cè)前額葉，通過WHO-BREF量表中的軀體功能和心理功能評(píng)分，可以明顯改善患者的心理功能和軀體功能。以上結(jié)果，說明DLPFC刺激既可以緩解患者的疼痛，又可以改善患者的情緒障礙，可能是癌痛患者比較理想的刺激靶點(diǎn)。

綜上所述，本研究首次采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法，對(duì)癌痛患者采用rTMS治療，證實(shí)該治療有助于減輕患者的疼痛強(qiáng)度、降低患者阿片類止痛藥物的使用量以及改善生活質(zhì)量。本研究作為一項(xiàng)探索性試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單中心、非盲法評(píng)估，且未對(duì)患者的情緒問題與癌痛緩解之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步分析。未來(lái)多中心、大樣本的臨床研究可進(jìn)一步就rTMS刺激的靶點(diǎn)、頻率、安全性以及合并情緒問題進(jìn)行詳細(xì)探討，為晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療提供一種有效的輔助治療手段。

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