血清FABP4、RBP4及IL-22在乳腺癌患者中的表達(dá)及對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值*

高曉培，任冠穎，高 飛，郄 帥，洪 丹，楊 琳

1.河北省保定市第一中心醫(yī)院放療科，河北保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北保定 071000；3.河北大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，河北保定 071000

乳腺癌是世界上發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，是威脅女性生命健康的主要?dú)⑹?，乳腺癌治療手段多樣，主要包括乳腺癌根治術(shù)、化療、放療、靶向治療等，但經(jīng)治療后，依舊有較多患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌患者治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，在乳腺癌臨床治療中具有重要的意義。血清學(xué)指標(biāo)具有檢測方便，價(jià)格低廉的優(yōu)勢，檢測乳腺癌特異性血清標(biāo)志物能夠動(dòng)態(tài)觀察乳腺癌患者病情變化，預(yù)測其發(fā)展趨勢，在乳腺癌預(yù)后評估中具有良好應(yīng)用價(jià)值[1-2]。血清轉(zhuǎn)脂蛋白4(FABP4)是一種低分子量胞質(zhì)蛋白，能調(diào)控脂類生成及降解，參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝，也是脂肪細(xì)胞終末分化的標(biāo)志物[3]，周蘭等[4]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)水平與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小有關(guān)，提示FABP4可能與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種新型的脂肪源性細(xì)胞因子，RBP4與冠心病、非酒精性脂肪肝等疾病有關(guān)，此外，高偉聰?shù)萚5]研究表明，RBP4是影響婦科惡性腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白細(xì)胞介素-22(IL-22)是一種致炎因子，參與免疫性疾病的發(fā)生及發(fā)展，韓丕華等[6]報(bào)道，血清IL-22水平可預(yù)測乳腺癌患者新輔助治療后的療效。但目前，尚無研究報(bào)道關(guān)于FABP4、RBP4及IL-22聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后中的價(jià)值。本研究擬探討血清FABP4、RBP4及IL-22在乳腺癌患者中的表達(dá)及對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年11月至2018年2月于保定市第一中心醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診的40例乳腺癌患者為觀察組，30例經(jīng)病理檢查確診為乳腺良性病變患者為良性組，20例健康體檢合格的同齡女性為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組及良性組患者經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)及臨床檢查確診為乳腺癌或良性乳腺病變；觀察組患者參與研究前無任何抗腫瘤相關(guān)治療；所有研究對象近3個(gè)月內(nèi)無急性感染，近6個(gè)月未使用激素類藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；合并免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病者。觀察組年齡35～54歲，平均(46.33±12.66)歲；腫瘤最大徑在2～12 cm，平均(5.47±2.03)cm，臨床分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期11例，Ⅳ期10例；有淋巴轉(zhuǎn)移者16例，無淋巴轉(zhuǎn)移者24例。良性組年齡33～54歲，平均(45.65±11.37)歲；病理檢查證實(shí)均為乳腺纖維腺瘤。對照組年齡32～55歲，平均(47.11±12.36)歲。本研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均知情且同意。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集與處理 所有研究對象于入組第2天清晨，采集其外周靜脈血6 mL，收集與干燥無菌的試管內(nèi)，3 000 r/min高速離心15 min，分離上層血清，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待用。

1.2.2血清FABP4、RBP4及IL-22檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清FABP4水平，試劑盒購自美國R&D公司。采用ELISA法檢測血清RBP4水平，試劑盒購自美國ADL公司。采用ELISA法檢測血清IL-22水平，試劑盒購自武漢elabscience公司。

1.2.3乳腺癌病理資料收集 乳腺癌患者病理資料來源于該院病理科會(huì)診，其中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子2(HER-2)、Ki-67狀態(tài)通過免疫組化法判定，ER、PR陰性標(biāo)準(zhǔn)為<1%，HER-2陰性定義為熒光原位雜交HER-2基因無擴(kuò)增。

1.2.4預(yù)后統(tǒng)計(jì) 觀察組患者接受乳腺癌根治術(shù)，并在術(shù)后進(jìn)行局部化療，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)觀察組患者乳腺癌復(fù)發(fā)狀況，術(shù)后復(fù)發(fā)根據(jù)患者臨床癥狀、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理學(xué)檢查判斷。分析乳腺癌不同預(yù)后患者治療后血清FABP4、RBP4及IL-22水平，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線，分析血清FABP4，RBP4及IL-22在預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后中的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.13組血清FABP4、RBP4、IL-22水平比較 觀察組、良性組及對照組血清FABP4、RBP4、IL-22水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組及良性組患者血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于對照組(P<0.05)，且觀察組血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于良性組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清FABP4，RBP4、IL-22水平比較

2.2血清FABP4、RBP4、IL-22水平與乳腺癌患者病理特征間的關(guān)系 結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4水平與腫瘤最大徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，IL-22水平與腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級有關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 血清FABP4、RBP4、IL-22水平與乳腺癌患者病理特征間的關(guān)系

續(xù)表2 血清FABP4、RBP4、IL-22水平與乳腺癌患者病理特征間的關(guān)系

2.3乳腺癌不同預(yù)后患者治療后血清FABP4、RBP4、IL-22水平比較 隨訪1年，共14例患者乳腺癌復(fù)發(fā)，納為預(yù)后不良組，比較發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組乳腺癌患者血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表3。

表3 乳腺癌不同預(yù)后患者治療后血清FABP4、RBP4、IL-22水平比較

2.4血清FABP4，RBP4、IL-22水平在預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)中的價(jià)值分析 血清FABP4、RBP4、IL-22單獨(dú)預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)時(shí)，IL-22預(yù)測效能最高，曲線下面積(AUC)為0.828，而3種指標(biāo)聯(lián)合檢測能提高預(yù)測效能，聯(lián)合檢測的AUC為0.909，95%CI0.813～1.000。見表4。

表4 血清FABP4、RBP4及IL-22水平在預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)中的價(jià)值分析

圖1 血清FABP4、RBP4及IL-22在預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)中的價(jià)值分析

3 討 論

乳腺癌是目前患病率最高的女性惡性腫瘤，積極探究乳腺癌致病機(jī)制，預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后狀況，在臨床乳腺癌的治療中具有重要意義。由于血清指標(biāo)具有檢測方便簡單的優(yōu)勢，在動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化及治療效果中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。乳腺癌的常見血清腫瘤標(biāo)志物有CEA、CA125、CA15-3等，但以上指標(biāo)水平常受到炎癥、感染、藥物等因素的影響，在反映乳腺癌患者病情及預(yù)后中缺乏特異性，檢測假陽性率較高[7-8]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4及IL-22水平高于乳腺良性病變者及體檢健康者，提示以上指標(biāo)可能在診斷乳腺癌中具有一定效能。

其中FABP4是一種脂肪細(xì)胞因子，占成熟脂肪細(xì)胞可溶性蛋白總量的6%，在健康者血循環(huán)中水平較高。目前研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4與代謝性疾病相關(guān)，隨著研究的不斷深入，F(xiàn)ABP4與炎癥反應(yīng)也存在密切關(guān)系[9-11]。毛英等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌轉(zhuǎn)移灶組織內(nèi)FABP4表達(dá)水平明顯高于原位癌，且利用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲低MDA-MB-231細(xì)胞的FABP4后，細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯降低，推測FABP4可能增加乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)乳腺癌發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可影響乳腺癌患者血清FABP4的水平，與上述研究結(jié)果相似[12]，提示FABP4可有效反映乳腺癌轉(zhuǎn)移及侵襲狀況。

癌癥具有相似的致病機(jī)制，田佳勛等[13]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者初始治療后血清RBP4水平是影響卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清RBP4水平高于乳腺良性病變者及體檢健康者，且乳腺癌患者血清RBP4水平與腫瘤最大徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示RBP4可能與乳腺癌也存在一定的關(guān)系。

IL-22是常見的致炎癥因子，韓婷等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織內(nèi)IL-22高表達(dá)是胰腺癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示IL-22可能成為胰腺癌患者預(yù)后判斷的有效指標(biāo)。周興珍等[15]利用體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-22可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞系SKOV3細(xì)胞分泌趨化因子，進(jìn)而調(diào)控濾泡輔助性T細(xì)胞趨化，參與卵巢癌進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清IL-22水平高于乳腺良性病變者及體檢健康者，且乳腺癌患者血清IL-22水平與腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理分級有關(guān)，提示血清IL-22在反映乳腺癌患者病情中也具有一定的效能。

隨訪1年，40例乳腺癌患者經(jīng)治療后，共14例癌癥復(fù)發(fā)，比較兩組治療后血清FABP4、RBP4及IL-22水平發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)者血清FABP4、RBP4及IL-22水平明顯高于未復(fù)發(fā)者，血清FABP4、RBP4及IL-22在預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后中均具有一定的效能，其中IL-22預(yù)測效能最高，而三者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4及IL-22水平異常升高，且與患者腫瘤最大徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，三者聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)。