徐氏溫陽平喘方治療小兒寒哮（輕度）臨床觀察*

沈毅韻，莊 承

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院兒科，上海 200137

近年來，隨著社會的發(fā)展、空氣質(zhì)量的下降以及遺傳等因素的影響，支氣管哮喘成為兒童最常見的疾病之一，發(fā)病率呈日益上升趨勢。2013年，全國兒科哮喘協(xié)作組對我國兒童進(jìn)行了第3 次哮喘大型流行病學(xué)調(diào)查，資料顯示城市兒童哮喘的患病率為3.02%［1］。

本課題組成員在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，寒性哮喘是哮喘急性發(fā)作期常見證型，同時秉承“海派徐氏兒科”傳人徐小圃提出的“小兒以陽氣為本”的學(xué)術(shù)思想，注重整體觀念和辨證論治，擅用溫陽方法治療小兒寒性哮喘，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年1月至2018年12月上海第七人民醫(yī)院兒科門診就診的支氣管哮喘（寒哮）患兒88 例根據(jù)SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件生成的隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)、平行、單盲分為治療組與對照組各44例。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（修訂版）制定［2］。輕度發(fā)作：走路時可有氣短，說話時及休息時無氣短；可平臥；講話能成句；意識清楚，可有焦慮、煩躁；呼吸頻率輕度增加；常無輔助呼吸機(jī)活動及三凹征；兩肺呼氣末期可聞及散在哮鳴音。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》（GB／T16751.1-1997）［3］，結(jié)合全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)制定［4］的寒哮診斷標(biāo)準(zhǔn)：咳喘哮鳴，惡寒怕冷，鼻流清涕，痰液清稀，四肢欠溫，面色淡白。舌質(zhì)淡胖，苔薄白或白膩，脈浮滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡6～12歲；3）家屬知情同意，能配合治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）處于哮喘非急性發(fā)作期；2）哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度分級屬中重度及危重度者；3）中醫(yī)辨證屬熱性哮喘及其他證型者；4）哮喘合并心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥者，有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；5）正在進(jìn)行本研究之外的其他方案治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)1）依從性差，或主動要求退出本研究者；2）病程中出現(xiàn)高熱不退，精神萎靡等重癥表現(xiàn)，靜脈及口服使用糖皮質(zhì)激素者；3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組采用霧化吸入聯(lián)合徐氏溫陽平喘方治療。普米克令舒（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H201404750，規(guī)格：1.0 mg/支）每次1 mg、博利康尼（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140108，規(guī)格：5.0 mg/支）體質(zhì)量＜20 kg，2.5 mg/次；體質(zhì)量≥20 kg，5.0 mg/次、愛全樂（勃林格殷格翰公司，國藥準(zhǔn)字H20150159，規(guī)格：500 μg/支），體質(zhì)量＜20 kg，每次250 μg；體質(zhì)量≥20 kg，每次500 μg，氧驅(qū)動霧化吸入，每日2 次。徐氏溫陽平喘方藥物組成：炙麻黃6 g，苦杏仁9 g，制附子3 g，炙蘇子9 g，萊菔子9 g，地龍9 g，桃仁9 g，椒目9 g，黃芩9 g，炙甘草6 g（北京康仁堂藥業(yè)有限公司中藥配方顆粒）每日1劑，分2次服用，連用7天。

1.6.2 對照組采用霧化吸入聯(lián)合小青龍湯治療。霧化吸入藥物及用法用量同治療組。小青龍湯藥物組成：炙麻黃6 g，白芍9 g，細(xì)辛3 g，干姜9 g，桂枝9 g，五味子6 g，制半夏9 g，炙甘草9 g（北京康仁堂藥業(yè)有限公司中藥配方顆粒）每日1 劑，分2次服用，連用7天。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分治療前后患兒中醫(yī)證候積分以分級計分。參考《中醫(yī)兒科學(xué)》哮喘證候分型［4］及相關(guān)文獻(xiàn)［5］，經(jīng)由徐氏兒科專家咨詢后制定。證候總積分由主要證候積分及次要證候積分相加構(gòu)成。主要證候積分，喘息：無喘息計0 分，不影響睡眠、活動計2 分，略影響睡眠、活動計4分，明顯影響睡眠、活動計6分。咳嗽：無咳嗽計0分，間斷咳嗽計2分，時有咳嗽計4分，頻繁咳嗽計6 分。痰聲：無痰聲計0 分，痰聲輕微計2 分，痰聲較顯計4 分，痰聲明顯計6 分。哮鳴音：未聞及計0 分，偶爾聞及計2 分，聞及散在計4 分。次要證候積分，發(fā)熱：無發(fā)熱計0 分，低熱（37.5～38℃）計1分，中熱（38.1～39℃）計2分，高熱（39.1℃及以上）計3 分。涕：無涕計0 分，稍許清涕計1 分，明顯清涕計2 分。面色：正常計0 分，淡白計1 分，蒼白計2 分。舌質(zhì)：正常計0 分，淡計1 分。舌苔：正常計0 分，白計1 分。脈象：正常計0 分，浮或滑或浮滑計1分。

1.7.2 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，證候積分減少不足30%。

1.7.3 實驗室檢測檢測治療前后外周血嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）百分比、C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降 鈣 素 原（procalcitonin，PCT）、血清總免疫球蛋白E（total immunoglobulin E，TIgE）。參考值范圍：CRP為0.00～8.00 mg/L，PCT為0.00～0.05 μg/mL，TIgE為0.00～100 IU/L。以上檢測由上海市第七人民醫(yī)院中心檢驗科完成。

1.7.4 肺功能檢查治療前后采用德國耶格公司生產(chǎn)的Master Screen 肺功能測定儀測定肺功能。測試前，專業(yè)技術(shù)人員校準(zhǔn)測試系統(tǒng)，核對病人信息，對患兒進(jìn)行檢測示范，確保其動作規(guī)范后，分別測定3 次肺功能，取配合最好的數(shù)據(jù)。如不能配合完成肺功能者，不記錄結(jié)果。

1.7.5 安全性記錄治療后血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布者組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者組間比較采用兩個獨立樣本的Wilcoxon 秩和檢驗；非獨立計量資料用方差分析；等級資料用秩和檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效顯愈率治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 中醫(yī)證候積分治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：Δ表示與治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)44 44時間治療前治療后治療前治療后證候總積分11.93±4.21 5.75±3.59Δ*12.27±4.40 7.34±3.65Δ主要證候積分7.32±3.35 3.41±2.56Δ*7.59±3.63 6.02±3.97Δ次要證候積分6.09±2.36 2.27±1.99Δ*5.93±2.28 3.93±2.45Δ

2.3 實驗室指標(biāo)兩組治療后EOS 百分比、CRP、PCT）、TIgE 均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組間比較EOS百分比、CRP、PCT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TIgE差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較（±s）

注：Δ表示與治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)44 44時間治療前治療后治療前治療后EOS百分比（%）6.25±2.44 1.27±0.55Δ*6.91±2.53 2.07±1.78Δ TIgE（IU/mL）253.87±101.44 121.16±90.42Δ 258.50±150.18 91.59±71.78Δ CRP（mg/L）23.78±6.13 6.25±2.00Δ*25.37±9.07 7.13±1.89Δ PCT（μg/mL）0.14±0.07 0.06±0.02Δ*0.14±0.08 0.08±0.05Δ

2.4 肺功能對照組11 例患兒，治療組13 例患兒因年齡小或配合度差，未能采用數(shù)據(jù)，余下對照組33例，治療組31例患兒配合完成肺功能檢查。兩組治療后第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）、用力呼氣50%肺活量（forced expiratory flow 50，F(xiàn)EF50）、用力呼氣75%肺活量（forced expiratory flow 75，F(xiàn)EF75）均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

表5 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

注：Δ表示與治療前比較，P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)31 33時間治療前治療后治療前治療后FEV1（L）1.40±0.24 1.66±0.24Δ 1.45±0.29 1.62±0.29Δ FVC（L）2.01±0.24 2.23±0.17Δ 2.02±0.23 2.17±0.27Δ FEV1/FVC 0.70±0.10 0.75±0.11Δ 0.72±0.11 0.75±0.11Δ PEF（L）2.64±0.21 2.81±0.15Δ 2.72±0.22 2.84±0.21Δ FEF50（L）1.47±0.12 1.56±0.08Δ 1.51±0.1Q2 1.57±0.12Δ FEF75（L）0.76±0.10 0.83±0.05Δ 0.78±0.10 0.81±0.11Δ

2.5 不良反應(yīng)兩組均無藥物過敏、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等不良事件發(fā)生。兩組治療時均未見血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖異常。

3 討論

西醫(yī)目前治療和控制兒童支氣管哮喘的主要藥物有支氣管舒張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）、白三烯受體拮抗劑。2015年《支氣管舒張劑兒童呼吸道常見疾病中應(yīng)用》的專家共識推薦，急性發(fā)作時，霧化吸入短效β2受體激動劑，治療1～2 周后大多數(shù)患兒臨床表現(xiàn)可明顯緩解［7］。但容易出現(xiàn)心律失常和低鉀血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，特別對于身體機(jī)能尚未發(fā)育完善的兒童使用時要嚴(yán)格掌握指征及劑量。ICS 能夠抑制炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，從而抑制氣道黏膜炎癥，減輕氣道高反應(yīng)。2015 年其更新要點中指出：學(xué)齡前兒童普遍不鼓勵使用短期口服激素或吸入高劑量ICS 治療哮喘急性發(fā)作或喘息，臨床醫(yī)師需長期關(guān)注ICS 對于身高的影響。鮑一笑等［8］專家認(rèn)為經(jīng)支氣管舒張劑和ICS 治療2 周，如癥狀未控制，重新評估后可考慮附加白三烯受體拮抗劑治療。但是在臨床實踐中，由于哮喘疾病基因點位的復(fù)雜性及危險因素的多樣性，部分哮喘經(jīng)常規(guī)治療后未能控制，也尚有部分家長由于擔(dān)憂其副作用而未能普遍推廣。

溫陽法始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，成熟于《傷寒雜病論》，至明代醫(yī)家張景岳提出“扶陽不忘補陰”的著名理論［9］。名中醫(yī)徐氏兒科徐小圃尤其重視陽氣在人體的重要性。他在治療小兒疾病時提出，須“時時顧護(hù)陽氣”。他在臨床實踐中運用辛溫解表，扶正祛邪，溫培脾腎等法，擅用麻黃、附子，提出以“扶正不助邪，祛邪不傷正”為治療目的。亦有學(xué)者指出，慢性病虛實夾雜，根本病機(jī)在于陽氣衰微，命門之火不足，治療當(dāng)以溫陽為法［10］。哮喘并遷延且反復(fù)發(fā)作，為兒科常見的慢性疾病，結(jié)合兒童“稚陰稚陽”的生理特點，以溫陽法調(diào)治。

徐氏兒科傳人經(jīng)過多年臨床實踐，對小兒哮喘中醫(yī)診療具備豐富經(jīng)驗，提倡“內(nèi)服外治”“分型論治”。臨床以清熱敷貼散合離子導(dǎo)入治療小兒熱哮，取得了良好療效，與西醫(yī)霧化對照組比較，中醫(yī)療效更佳，在喘息、肺部哮鳴音改善方面具有一定優(yōu)勢，提示聯(lián)合徐氏兒科特色方劑治療哮喘值得進(jìn)一步挖掘驗證其有效性［11］。徐氏溫陽平喘方立足于海派徐氏兒科的經(jīng)典學(xué)術(shù)觀點——“小兒以陽氣為本”，由第四代傳人虞堅爾教授凝練其師上海市名中醫(yī)朱瑞群教授之觀點所創(chuàng)立。徐氏兒科秉承兒科專著《顱囟經(jīng)》之觀點：“凡孩子三歲以下，呼為純陽?！闭J(rèn)為所謂“純陽之體”，是指小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，在生長發(fā)育過程中“生機(jī)蓬勃，發(fā)育迅速”，推崇陳復(fù)正“圣人則扶陽抑陰”之論，辨證論治，采用溫陽法治療寒哮?？v觀該方，以炙麻黃、制附子為君，宣肺平喘、溫陽散寒；以苦杏仁、紫蘇子、葶藶子、桃仁為臣，祛瘀、化痰、平喘；佐地龍、黃芩清肺降氣平喘；使以炙甘草調(diào)和諸藥。方中炙麻黃、制附子溫肺溫陽之效，乃徐氏兒科常用藥物，并以黃芩反佐，佐治附子之過熱。附子味辛、甘，性大熱，有毒，故通過炮制去除其毒，為兒科所用，具有回陽救逆、散寒止痛的功效。楊霞等［12］在研究附子劑量時指出，扶陽固表常配伍麻黃、桂枝、細(xì)辛等，常規(guī)用量為3～30 g。徐小圃用附子配伍桂枝、白芍，用于陽虛外感、表衛(wèi)不固，用量4.5～9 g，為常規(guī)用量，辨證酌量使用，不會出現(xiàn)燥熱等表現(xiàn)［13-14］。王國杰等［15］及溫檸如等［16］通過研究后發(fā)現(xiàn)射干麻黃散及小青龍湯在溫化痰飲方面具有一定優(yōu)勢。

小青龍湯源于《傷寒雜病論》，臨床常用于寒哮證。方中麻黃辛溫平喘；干姜、細(xì)辛、半夏溫陽化飲；桂枝溫經(jīng)通脈。有實驗研究表明［17］，小青龍湯能通過降低氣道炎癥細(xì)胞浸潤水平緩解動物模型氣道平滑肌痙攣等，減輕氣道炎癥，改善氣道重塑，降低氣道高反應(yīng)性。宋桂華等［18］以加味小青龍湯治療兒童支氣管哮喘慢性持續(xù)期（寒哮證），對照組予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑/布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入治療，每次1吸，每日1次，治療組同時口服加味小青龍湯，發(fā)現(xiàn)該湯劑具有通過調(diào)控白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10，影響分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，SIgA）分泌而起到增強(qiáng)黏膜免疫治療哮喘的作用。夏宇靖等［19］對咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）及典型哮喘（classical asthma，CA）患兒及健康兒童進(jìn)行肺功能和氣道反應(yīng)性測定，證實CVA 與CA 患兒均存在氣道高反應(yīng)性，推薦肺功能測定成為鑒別診斷慢性咳嗽的重要方法之一。目前兒童肺功能受到越來越多的關(guān)注，全年齡段的相關(guān)檢測設(shè)備也在不斷推出，劉今等［20］研究表明，哮喘患兒FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平較低，與細(xì)胞因子水平呈負(fù)相關(guān)，與免疫功能指標(biāo)呈正相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，徐氏溫陽方療效優(yōu)于經(jīng)典方劑小青龍湯，能夠更好地改善生活質(zhì)量，改善EOS百分比、CRP、PCT，提示該方能夠緩解患兒高敏狀態(tài)，對于氣道炎癥有一定作用，能改善CRP、PCT，證明可改善氣道感染性狀態(tài)。治療后兩組肺功能均有改善，提示中西醫(yī)結(jié)合能夠降低氣道高反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于觀察時間短，樣本量少等因素，有待于進(jìn)一步觀察研究。

不良反應(yīng)的監(jiān)測未發(fā)生血液、肝腎心功能等損害，未發(fā)生胃腸功能副作用，患兒對顆粒劑湯藥接受度高，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。