基于“脾腎論治”探討溫腎強(qiáng)骨方治療骨質(zhì)疏松癥的用藥機(jī)理*

喬小萬，鄧 強(qiáng)，李中鋒，彭冉東，李軍杰，馬 同

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2 甘肅省中醫(yī)院

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行性退變及骨脆性增加，使得骨折風(fēng)險增加為特征的代謝性骨骼疾病［1］。其中以原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最為多見，原發(fā)性骨質(zhì)疏松依據(jù)致病機(jī)理的不同又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP，Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）［2］，但其發(fā)病機(jī)制總屬體內(nèi)激素代謝影響和誘發(fā)因素共同作用導(dǎo)致骨代謝失常，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生。由于OP發(fā)病早期無特異性臨床表現(xiàn)，直到出現(xiàn)骨痛、脊柱變形、骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥時才能被確診，因此臨床早期干預(yù)存在一定困難。目前臨床關(guān)于OP 的治療主要以生活基礎(chǔ)干預(yù)及西藥治療。西藥治療有一定療效，但存在較多副作用及不良反應(yīng)，而且給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來應(yīng)用中醫(yī)藥治療OP 取得了良好的臨床療效，能夠有效改善患者骨密度，減少并發(fā)癥，降低診療費(fèi)用。甘肅省中醫(yī)院王自立主任醫(yī)師通過多年臨床經(jīng)驗(yàn)，從“脾腎論治”入手，兼活血通絡(luò)法總結(jié)出溫腎強(qiáng)骨經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效顯著。本文從“脾腎論治”理論出發(fā)，探討溫腎強(qiáng)骨方治療OP的用藥機(jī)理，為中藥治療OP的臨床推廣提供參考。

1 從脾腎論治OP的理論基礎(chǔ)

1.1 從腎論治OP之根本現(xiàn)有中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)無OP的病名記載，根據(jù)OP 的發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥狀等將其納入中醫(yī)“骨痿”“骨枯”“骨極”范疇，脾腎不足，骨削肉減，髓空骨枯，骨肉不親為OP 的主要病機(jī)。關(guān)于OP 相關(guān)癥狀及發(fā)病機(jī)理的描述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》及諸多古代著作中有很多經(jīng)典描述。《素問·痿論篇》中曰：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”［3］，意指腎有邪熱，耗灼腎之陰精，精枯則髓生化乏源，髓減則骨枯，故腰脊不舉，變生骨痿；《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰：“腎生骨髓……在體為骨”［4］；《素問·宣明五氣篇》曰：“五藏所主……腎主骨”；《千金要方·骨極》曰：“骨極者，主腎也，腎應(yīng)骨”［5］，均指腎精腎氣及其所化生之骨髓與骨的生長發(fā)育、維持骨的正常生理活動密切相關(guān)。說明早在幾千年前中醫(yī)學(xué)就確立了“腎主骨”的指導(dǎo)思想，建立了“腎-精-髓-骨”的內(nèi)在化生體系，即腎者水臟，封藏五臟之精，腎精生化骨髓，對骨的充實(shí)與濡養(yǎng)有重要作用，主導(dǎo)骨的生長發(fā)育、生理功能的發(fā)揮，是人體骨代謝的內(nèi)環(huán)境。隨著年齡的增長，脾胃功能減弱，后天之精生化乏力，同時不能充養(yǎng)先天之精，則腎精衰憊，髓不能生，骨不能養(yǎng)，導(dǎo)致骨不能舉，簡而言之——腎精衰憊，精虧髓減，髓空骨枯。中醫(yī)講“腎主骨”著重從其功能出發(fā)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則重視生物機(jī)制與臨床研究。有研究表明［6］，中醫(yī)腎與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等關(guān)系密切，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于腎與骨的關(guān)系做了大量研究，KIECKER C 等［7］通過分子層面證實(shí)腎與骨在胚胎發(fā)育學(xué)方面具有同源性，因此二者存在某些共性。有研究表明［8-9］，腎臟中Ca2+、磷可通過與特異性受體結(jié)合或通過RANKL 等信號通路參與骨代謝過程，此外腎臟還可以通過自身調(diào)節(jié)調(diào)控鈣磷穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響骨骼礦化、結(jié)構(gòu)等。腎臟與骨代謝所需要的活性物質(zhì)的生成同樣關(guān)系密切，腎臟可以在1α羥化酶的作用下產(chǎn)生腎源性骨代謝調(diào)節(jié)激素1，25-二羥維生素D3，這種激素對提高鈣磷水平和促進(jìn)長骨生長板的生長作用顯著［10］；腎臟通過調(diào)節(jié)骨形成蛋白、雌雄激素、甲狀旁腺激素、Klotho 蛋白等物質(zhì)的生成直接或間接參與骨的生長發(fā)育、修復(fù)、重建等骨代謝過程。綜上所述，中西醫(yī)均認(rèn)為腎與骨關(guān)系最為密切，中醫(yī)講OP 以“腎虛”為基本病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟功能失調(diào)則導(dǎo)致骨代謝紊亂，因此“從腎論治”是治療OP最基本也是最重要的切入點(diǎn)。

1.2 從脾論治OP 之關(guān)鍵臨床觀察發(fā)現(xiàn)，OP 患者除了骨骼系統(tǒng)方面的癥狀外，往往伴隨肌肉萎縮、筋骨羸弱等表現(xiàn)，從側(cè)面證實(shí)了OP 患者骨削肉減，骨肉不親的發(fā)病機(jī)制，也意味著主四肢百骸的脾臟在OP 的發(fā)病方面起至關(guān)重要作用。脾居中焦，與胃相表里，主運(yùn)化水谷精微，主肌肉，為氣血生化之源，后天之本。四肢百骸、筋骨肌肉生理功能的發(fā)揮均離不開水谷精微的充養(yǎng)?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經(jīng)并行，……揆度以為常也。”［11］《靈樞·營衛(wèi)生會》篇曰：“中焦亦并胃中……此所受氣者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血，以奉生身?！保?2］均指出水谷精微的吸收、氣血之生化，全賴脾的運(yùn)化、轉(zhuǎn)輸才能布達(dá)于全身以充養(yǎng)四肢百骸，筋骨肌肉。若脾胃虛弱，氣血生化乏源，則肌肉不能充實(shí)，骨骼無以滋養(yǎng)，以發(fā)“肉痿”“骨枯”之疾。故《靈樞·經(jīng)脈》篇曰：“足少陰氣絕，則骨枯……故骨不濡，則肉不能著也，骨肉不相親，則肉軟卻”，闡明了“骨枯-骨肉不相親-肉痿”之機(jī)理?！端貑枴ぬ庩柮髡撈吩唬骸八闹苑A氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也……氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！保?3］闡明脾病則不能為胃行其津液，則水谷精微化生之氣血難以達(dá)于四肢之肌肉、筋骨，故發(fā)四肢不用之疾，其病位在骨、在肉，其本在脾在虛。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》云：“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地”［14］，意指脾胃虛弱可傳變于腎，腎水為脾土所克，致髓減骨蝕，足不能用。因此脾虛在OP 的致病過程中起重要作用，且“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾虛也可生痰濕之邪，致血瘀之積，從而并發(fā)血瘀、痰濕等一系列“實(shí)”證，因此基于“從脾論治”O(jiān)P，在健脾固本的同時應(yīng)輔以行氣化瘀治標(biāo)。

1.3 脾腎兼治治療OP 之核心脾腎乃先后天之本，脾主肉，腎主骨，二者共司肌肉骨骼、四肢百骸。腎所藏之先天之精乃化生骨髓、充養(yǎng)筋骨之本源，但其必須依賴于脾所化生后天之精的培補(bǔ)，后天之精的化生也須依賴于先天之精的支持，二者相互資生，互為補(bǔ)充。脾腎在生理上互相影響，在OP 發(fā)病上也有互相傳變、影響的內(nèi)在聯(lián)系?！把a(bǔ)土派”李杲根據(jù)五行生克理論有“腎水反來侮土，所勝者妄行也”之言，意指脾胃虛弱不能制約腎水，使所勝妄行，腎水泛濫，則真陽衰微，脾胃受病，久病及腎則精耗髓竭，骨無以充，肉無以養(yǎng)，以發(fā)痿證［15］。研究表明，隨著年齡增長人體運(yùn)動機(jī)能隨之減退，脾腎功能衰弱，骨肉關(guān)系失衡，對骨代謝有著重要作用的OPG/RANK/RANKL 信號通路的有效機(jī)械刺激也隨之減少，降低OPG/RANK 比例，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨代謝呈現(xiàn)負(fù)平衡，導(dǎo)致OP的發(fā)生［16-17］?？梢娖⒛I不濟(jì)，先后天之本不能相互資生，筋骨肌肉難以維系，引發(fā)病變。因此在OP 的診療過程中應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)脾腎兼治的核心理念，注重脾腎整體功能的調(diào)和，脾腎并重，標(biāo)本兼治，不可偏倚。

2 基于“脾腎論治”防治OP的現(xiàn)代研究

2.1 基于“脾腎論治”防治OP的動物實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過動物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)從信號通路、蛋白構(gòu)造等分子微觀層面證實(shí)了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)補(bǔ)腎健脾法在防治OP 上確有其突出之療效，且對其機(jī)制進(jìn)行了闡述。李鴻泓［18］通過動物實(shí)驗(yàn)造模研究證實(shí)補(bǔ)腎健脾方（龜鹿二仙湯合四君子湯）能夠直接參與調(diào)控因子OPG、RANKL、VIP、VPAC2 等蛋白的表達(dá)，影響破骨細(xì)胞活性，上調(diào)OPG 表達(dá)，減少RANKL、VIP、VPAC2 表達(dá)，從而減弱破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收以調(diào)節(jié)骨代謝。笪巍偉等［19-20］通過健脾補(bǔ)腎方干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松性骨折小鼠，研究發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎方可通過增加β-catenin 和Runx2 表達(dá)調(diào)節(jié)成骨、軟骨細(xì)胞活性以提高骨密度、骨小梁體積比，從而促進(jìn)骨折骨痂的形成及骨折愈合，其療效優(yōu)于健脾組、補(bǔ)腎組。袁麗麗［21-22］通過建立去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型，運(yùn)用補(bǔ)腎健脾方干預(yù)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾方在一定程度上能夠逆轉(zhuǎn)促使OP 發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)，比如增加骨BV/TV（骨體積分?jǐn)?shù)）、Tb.N（骨小梁數(shù)目），減少Tb.Sp（骨小梁分離度），并能改善骨骼生物力學(xué)性能，更重要的是補(bǔ)腎健脾方能夠抑制具有促進(jìn)破骨細(xì)胞活性作用TRAF6、c-Src、Nfactl 的蛋白表達(dá)，降低骨量丟失。鞠大宏等［23-24］通過觀察補(bǔ)腎法、健脾法、補(bǔ)腎健脾法對OP 大鼠的治療作用，得出補(bǔ)腎健脾法在改善諸多骨量指標(biāo)方面優(yōu)于補(bǔ)腎法、健脾法。大量動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)基于“脾腎論治”之健脾補(bǔ)腎法在改善骨代謝、提高骨生物力學(xué)功能等方面作用顯著，為臨床運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法治療OP提供了參考。

2.2 基于“脾腎論治”防治OP 的臨床研究顧伏龍等［25］通過觀察補(bǔ)腎健脾壯骨方診療原發(fā)性O(shè)P的臨床療效，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾壯骨方在改善患者VAS疼痛評分、骨密度，減輕腰脊疼痛等臨床癥狀有效率等方面優(yōu)于鈣劑及六味地黃丸。劉鴻雁等［26］分別運(yùn)用健脾補(bǔ)腎活血方、復(fù)方氨基酸螯合鈣膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）的臨床療效及對女性絕經(jīng)后特異性骨代謝標(biāo)記物血清P1NP、β-Cross-laps含量的影響，結(jié)果表明健脾補(bǔ)腎活血方無論在臨床有效率、改善骨密度，還是在減少血清P1NP、β-Cross-laps 含量方面均優(yōu)于對照組。付文毅等［27-28］在補(bǔ)腎健脾的基礎(chǔ)上加用活血通絡(luò)化瘀之品，在補(bǔ)益脾腎的同時兼以清除瘀血等病理產(chǎn)物以治療老年性O(shè)P，臨床療效顯著，其機(jī)制可能與補(bǔ)腎健脾活絡(luò)方能夠促進(jìn)血鈣增高和減少具有促進(jìn)骨吸收、抑制破骨細(xì)胞凋亡作用的M-CSF 的釋放有關(guān)。陶寶琛等［29］通過Meta 分析證實(shí)應(yīng)用健脾補(bǔ)腎法治療原發(fā)性O(shè)P 總有效率、血清骨鈣素水平、骨密度水平高于非健脾補(bǔ)腎法組，血清堿性磷酸酶水平、疼痛評分低于對照組，證實(shí)補(bǔ)腎健脾法治療原發(fā)性O(shè)P 療效顯著。另外有研究證實(shí)［30］，健脾補(bǔ)腎法在降低OP 患者術(shù)后再骨折發(fā)生率方面有一定預(yù)防作用。

綜上所述，脾腎兼治之法能夠通過多種作用機(jī)制改善OP患者骨代謝，達(dá)到防治OP之目的。因此，在今后應(yīng)用中醫(yī)藥防治OP 的臨床工作中，健脾補(bǔ)腎法應(yīng)該發(fā)揮更大的指導(dǎo)作用，同時應(yīng)結(jié)合抗骨質(zhì)疏松藥物、生活干預(yù)等措施達(dá)到綜合防治的目的。

3 基于“脾腎論治”之溫腎強(qiáng)骨方治療OP的用藥機(jī)理初探

溫腎強(qiáng)骨方為甘肅省中醫(yī)院王自立主任醫(yī)師基于“脾腎論治”理念并結(jié)合多年臨床應(yīng)用總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)處方，具有溫腎健脾、健骨強(qiáng)筋之功效。方中淫羊藿、杜仲、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷性溫燥以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；補(bǔ)骨脂、枸杞子、煅牡蠣溫補(bǔ)脾腎；黨參、白術(shù)健脾益氣；熟地黃益精填髓，兼以滋陰；香附、丹參疏肝理氣，化瘀止痛；炙甘草健脾益氣兼調(diào)和諸藥。全方共奏溫腎健脾、強(qiáng)筋壯骨、化瘀鎮(zhèn)痛之功效，具有補(bǔ)而不膩，溫而不燥，陰陽同補(bǔ)，標(biāo)本兼顧的用藥特點(diǎn)。研究表明淫羊藿中含有大量以朝藿定A 為代表的黃酮類物質(zhì)，具有雌激素樣、清除自由基、抗氧化等藥理作用，其中朝藿定A 能夠作用于OPG/RANKL、MAPK和AKT等信號通路起骨保護(hù)作用。其他活性物質(zhì)能夠作用于多個細(xì)胞靶點(diǎn)抑制破骨細(xì)胞分化、骨基質(zhì)降解起防治OP 的作用［31-33］。李嘉程等［34］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討杜仲防治OP 的分子機(jī)制，富集分析證實(shí)杜仲不僅能夠直接影響Wnt、NF-κB、Fox O 等關(guān)鍵信號通路直接參與OP患者骨重建、恢復(fù)骨代謝平衡，同時還可調(diào)控P13K-Akt、GnRH、雌激素等信號通路作用于神經(jīng)、循環(huán)等系統(tǒng)以改善骨微環(huán)境?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)證實(shí)豆甾醇、β-谷甾醇、黃烷酮等骨碎補(bǔ)主要活性成分，能夠通過調(diào)節(jié)代謝通路、類固醇激素、卵巢類固醇等生成發(fā)揮抗OP的作用，在防治OP上具有作用靶點(diǎn)多、途徑廣的優(yōu)勢［35］。高歌等［36］通過實(shí)驗(yàn)表明續(xù)斷主要活性成分續(xù)斷皂苷VI可通過調(diào)節(jié)Hedgehog、PI3K-AKT、MAPK、TGF-β等信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化達(dá)到恢復(fù)骨正常代謝之目的。楊勝杰等［37］通過優(yōu)化補(bǔ)骨脂的提取工藝提取出高純度補(bǔ)骨脂酚并經(jīng)過建模及試驗(yàn)驗(yàn)證補(bǔ)骨脂酚能夠提高OP 斑馬魚骨密度、促進(jìn)骨骼鈣化。董佳梓等［38］利用動物實(shí)驗(yàn)表明枸杞子能夠上調(diào)成骨細(xì)胞和MSC OPG蛋白表達(dá)，降低RANKL 蛋白表達(dá)及IL-1、IL-6 水平，起到治療OP 的作用。煅牡蠣提取物中含有大量骨鈣、磷、鐵、鋅等與骨代謝密切相關(guān)的微量元素，且具有類雌激素樣作用，能促進(jìn)骨形成及改善骨生物力學(xué)性能，防治OP 應(yīng)用前景廣闊［39-40］。上述藥物為溫腎強(qiáng)骨方之主藥，多有健脾補(bǔ)肝益腎，健骨強(qiáng)筋之用，其抗OP 機(jī)制多已被現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，臨床可根據(jù)患者病情辨證加減應(yīng)用。另外方中白術(shù)、熟地黃、丹參等均有不同程度抗OP 作用，其機(jī)制為促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，改善骨代謝等，在方中起輔助作用，白術(shù)、黨參不僅能夠起健脾之效，而且能夠顧護(hù)胃氣兼補(bǔ)益全身之氣，起補(bǔ)而不伐的作用；熟地黃在填精益髓的同時兼有滋陰功效，以達(dá)陰中求陽之用，又防溫補(bǔ)太過之弊；香附、丹參則能夠疏達(dá)肝氣，化瘀止痛，使氣機(jī)調(diào)暢，瘀血得行以達(dá)通則不痛之用；炙甘草則有補(bǔ)益脾胃、和中緩急與調(diào)和諸藥的功效，使補(bǔ)益與調(diào)和相得益彰?？梢?，溫腎強(qiáng)骨方在防治OP 方面確有療效，且副作用小，因此在防治OP 工作中，基于脾腎論治的中醫(yī)藥可發(fā)揮更大作用。

OP 的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OP 的發(fā)病應(yīng)歸因于脾腎不濟(jì)，即先后天不能互相資生，腎精虧虛則髓無以生，骨不能養(yǎng)；脾虛則氣血生化乏源，筋骨肌肉不能充養(yǎng)，終致“骨痿”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為OP 的本質(zhì)是骨骼肌肉系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上的失衡，脾腎關(guān)系失調(diào)即骨代謝異常。根據(jù)中醫(yī)“脾主肉、腎主骨”的核心理念和“脾腎不足-骨削肉減-髓空骨枯”的病理機(jī)制，基于脾腎論治的治療思想逐漸成為臨床防治OP 的核心理念［41-45］。溫腎強(qiáng)骨方是基于脾腎論治加減而成之經(jīng)驗(yàn)方，全方具有補(bǔ)腎健脾、強(qiáng)筋健骨，兼有活血通絡(luò)之功效，臨床療效顯著。王自立主任醫(yī)師從臨床經(jīng)驗(yàn)出發(fā)結(jié)合藥理學(xué)認(rèn)識，在脾腎同治的基礎(chǔ)上兼以化瘀之品祛瘀通絡(luò)，又以補(bǔ)肝之藥以益肝陰，從而達(dá)到標(biāo)本兼治之目的。本文通過探討分析其組成方藥防治OP 之用藥機(jī)理，以動物實(shí)驗(yàn)、臨床觀察為切入點(diǎn)，從信號通路、激素分泌等微觀層面闡述其藥理機(jī)制，為溫腎強(qiáng)骨方的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，同時為中藥治療OP 的臨床推廣提供參考。更重要的是中醫(yī)藥在防治OP 上有副作用小、患者依從性高、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢，因此在防治OP 的臨床工作中應(yīng)利用中醫(yī)藥獨(dú)特優(yōu)勢，發(fā)揮更大的治療作用。