徐藝倪,王淼東,陳柏堯,蔣滔燕,鄧 鑫△
1 廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530000;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院
慢性胃炎(chronic gastritis,CG)是指由多種致病因素持續(xù)影響的胃黏膜細(xì)胞慢性炎癥或胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生萎縮性病理改變,經(jīng)反復(fù)磨損后黏膜再生,胃黏膜細(xì)胞在自我修復(fù)時(shí)產(chǎn)生病理變化,最終導(dǎo)致的胃腺體萎縮往往不可逆轉(zhuǎn),發(fā)病與幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染、十二指腸-胃反流、年齡及環(huán)境因素密切相關(guān),是一種臨床多發(fā)、難治的消化道疾?。?]。CG 發(fā)病年齡可見于各個(gè)年齡段,CG 特別是慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)的患病率隨年齡增加而升高,與胃癌的發(fā)病率呈正相關(guān),這與Hp感染率、腸上皮化生、胃黏膜退行性變有一定關(guān)系[2],確診CAG的患者5年內(nèi)癌變率約為0.1%[3],CG 的持續(xù)發(fā)展嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床治療CG 常選用胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑、H2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑、抗生素等以達(dá)到根除Hp、保護(hù)胃黏膜的效果,短時(shí)間內(nèi)效果確切,但單純運(yùn)用西醫(yī)治療存在病情易反復(fù)、易產(chǎn)生耐藥性及副作用大等問題[4]。CG屬中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”“反酸”等范疇。臨床研究表明中醫(yī)藥治療CG 可發(fā)揮抗Hp[5]、保護(hù)胃黏膜[6]、抗炎[7]、抑制腸上皮化生[8]等作用,因此,探索中醫(yī)藥防治CG的用藥規(guī)律有重要意義。
全國(guó)名中醫(yī)藍(lán)青強(qiáng)教授系全國(guó)第四批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,擅長(zhǎng)治療脾胃病、肝膽病、腫瘤病等內(nèi)科雜病?,F(xiàn)運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法探討藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 的用藥規(guī)律及論治經(jīng)驗(yàn),研究CG 中醫(yī)治療的核心用藥,總結(jié)經(jīng)方及挖掘新方,為治療CG提供更多組方配伍依據(jù)。
1.1 研究對(duì)象選擇廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年1月至2019 年6 月于藍(lán)青強(qiáng)教授門診治療的CG 病例為研究對(duì)象。共納入169 例,其中男79 例,女90例;年齡25~72歲,平均(40±2.1)歲。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)“十二五”規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》關(guān)于CG 的診斷標(biāo)準(zhǔn);2)患者采用中藥治療時(shí)間超過2 周,就診次數(shù)超過2次。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1)診斷未明確的病例;2)不以CG為第一診斷或不以CG為主要就診目的的病例;3)經(jīng)治療后主要癥狀無(wú)緩解的病例;4)對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)充分討論后仍存在爭(zhēng)議的病例。
1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化及預(yù)處理提取處方藥物,建立數(shù)據(jù)庫(kù),依據(jù)普通高等教育“十二五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行規(guī)范化命名:1)不同炮制方式而名稱不同,藥效相似者使用藥物原名;2)不同產(chǎn)地而名稱不同使用藥物原名;3)不同用藥部位而名稱不同,功效相似者使用藥物原名;如懷山藥-山藥,元胡-延胡索,廣藿香-藿香,橘皮-陳皮等。運(yùn)用TCMISS V2.5 軟件統(tǒng)計(jì)藥物頻次、分析核心藥物、提取藥對(duì)及核心組合等處理,從而分析獲取高頻藥物信息、藥物核心組方、挖掘新方。
1.5 數(shù)據(jù)分析運(yùn)用Excel 2007 建立數(shù)據(jù)庫(kù),錄入TCMISS V 2.5 軟件(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供),運(yùn)用Apriori 算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法和無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類核心算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、互信息法、熵方法分析等技術(shù)挖掘用藥規(guī)律[9]。
2.1 藥物頻次共獲得207首治療CG的處方,中藥279味,其中藥物使用頻次≥40次的藥物共計(jì)21味(總頻次1118次),使用頻次最高前10位分別是黃芪、白術(shù)、太子參、茯苓、當(dāng)歸、陳皮、法半夏、柴胡、淫羊藿、蒼術(shù)。見表1。
表1 治療CG方劑中頻次≥40次的藥物 次
2.2 四氣五味歸經(jīng)依據(jù)《中藥學(xué)》教材對(duì)藥物進(jìn)行四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),治療CG常用藥物21味,藥性以溫、涼、平為主,藥味以甘、淡、苦為主,歸經(jīng)以脾、胃、肝經(jīng)為主。見表2。
表2 四氣五味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)
2.3 藥物功效分類按《中藥學(xué)》教材分類統(tǒng)計(jì)藥物功效,其中,補(bǔ)益藥占20%,利水滲濕藥占17%,理氣藥占16%,活血化瘀藥占9%,清熱藥占9%,其中化濕藥、祛風(fēng)濕藥、止血藥、解表藥等占少部分。見表3。
表3 常用中藥分類及使用頻率
2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的CG 組方規(guī)律通過關(guān)聯(lián)規(guī)則算法探尋臨床用藥規(guī)律、分析疾病預(yù)測(cè)等[10]。本研究將支持個(gè)數(shù)設(shè)置為“25”(即表示支持度≥12%,其為關(guān)聯(lián)規(guī)則普遍性評(píng)價(jià)指標(biāo),表示常用藥對(duì)的藥物至少在納入處方中出現(xiàn)頻次達(dá)到25 次以上)、置信度為0.95(表示前位藥物出現(xiàn)后位藥物隨之出現(xiàn)的概率,越接近1 則概率越大)。本研究獲得常用藥對(duì)39對(duì);當(dāng)置信度≥0.95時(shí),得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則24 條,顯示白術(shù)、茯苓、黃芪、法半夏、丹參、太子參、淫羊藿、砂仁、紫蘇梗是治療CG 方劑配伍的核心關(guān)鍵藥物,見表4—5。
表4 慢性胃炎常用藥對(duì)(支持度≥12%) 次
2.5 藥物核心組合復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法是通過計(jì)算某變量與其他變量間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)來判斷變量之間是否相關(guān),適合具有高度離散性的中藥方劑數(shù)據(jù)[11]?;趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法對(duì)藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析,設(shè)置約束條件關(guān)聯(lián)度為8、懲罰度為4,聚類演化出16 個(gè)由4 味藥組成的核心組合,見表6。
表6 CG核心藥物組合
2.6 獲取候選新方對(duì)22 個(gè)核心藥物組合進(jìn)一步聚類分析,得到治療CG候選新方8個(gè),見表7。
表7 治療CG候選新處方
表5 CG核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.95)
3.1 名老中醫(yī)診治經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘的必要性名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)知識(shí)寶庫(kù)的重要組成部分,目前名老中醫(yī)思想及經(jīng)驗(yàn)的傳承依靠師承、中醫(yī)院校學(xué)習(xí)、試驗(yàn)型傳承、政策型傳承等模式,存在思想經(jīng)驗(yàn)傳播的局限性以及難以準(zhǔn)確把握其學(xué)術(shù)思想的精髓等弊端[12]。而數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在名老中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承的研究中廣泛應(yīng)用,中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)集“數(shù)據(jù)采集-管理-查詢-分析-可視化展示”于一體,符合名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承的工作需求,通過現(xiàn)代技術(shù)方法研究老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn),可以加速中醫(yī)藥事業(yè)的信息化、科學(xué)化,使中醫(yī)傳承更加迅速而準(zhǔn)確。
3.2 高頻藥物功效通過本研究可知藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG常用中藥按功效分類約有16類,使用頻次靠前的分別是補(bǔ)益藥、利水滲濕藥、理氣藥,這3 類藥約占總體使用頻率的53%,補(bǔ)益藥中以益氣健脾藥為主;利水滲濕藥除能利濕之外,同時(shí)兼顧健脾之效;理氣藥大多同時(shí)兼顧燥濕亦或疏肝;活血化瘀藥多既活血又補(bǔ)血。藍(lán)青強(qiáng)教授主張治療CG 以“調(diào)節(jié)脾胃功能”為根本。胃為陽(yáng)土,主受納、腐熟水谷,喜潤(rùn)惡燥,以和降為順,與脾相表里,脾為太陰濕土,主升清、運(yùn)化。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云:“脾藏者,常著胃土之精也”,運(yùn)用益氣健脾藥物可助脾運(yùn)化,為胃行其津液,濡養(yǎng)全身,使胃中陰液充足,助胃的腐熟與通降。藍(lán)青強(qiáng)教授指出,對(duì)于調(diào)理脾胃而言,并非拘泥于健脾益氣一法,而是健脾與理氣、化濕相輔相成,脾胃為氣機(jī)升降之樞紐,脾主升清,胃主降濁,而氣機(jī)升降失調(diào),運(yùn)化水液失職則內(nèi)生濕氣,濕氣困脾則脾失健運(yùn)。理氣可以醒脾,化濕可以運(yùn)脾。故臨證用藥以益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥為主?!杜R證指南醫(yī)案·胃脘痛》說:“初病在經(jīng),久痛入絡(luò),以經(jīng)主氣,絡(luò)主血,則可知其治氣治血之當(dāng)然也”,強(qiáng)調(diào)氣血為治胃脘痛之關(guān)鍵,脾胃為氣血生化之源,氣血不足可瘀;中焦氣機(jī)不暢,氣滯可瘀,本病多見于中老年人,病程長(zhǎng),久病可入絡(luò),故在健運(yùn)脾胃的同時(shí)理氣活血,適當(dāng)佐以活血化瘀藥。藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 注重調(diào)肝利膽,《醫(yī)學(xué)正傳》言胃脘痛“雖曰運(yùn)氣之勝?gòu)?fù),未有不由清痰食積郁于中、七情九氣觸于內(nèi)之所致焉。是以清陽(yáng)不升,濁陰不降,而肝木之邪得以乘機(jī)侵侮而為病矣”,土有敦厚之性,非曲直之木不達(dá),肝主疏泄,脾胃為氣機(jī)升降樞紐,若肝膽疏泄功能失調(diào),木旺乘土,肝氣犯胃;肝氣郁滯化火,耗傷胃陰;肝血不足,不能滋養(yǎng)胃體,胃失濡養(yǎng),均可導(dǎo)致胃病的發(fā)生[13]?!毒霸廊珪てM》謂:“怒氣暴傷,肝氣未平而痞”,可見胃脘病癥與肝膽疏泄功能密切相關(guān),見肝之病,知肝之傳脾,在治療胃病時(shí),除固護(hù)脾胃外,亦不能忽視疏肝利膽的作用。再者,CG 多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之征,藍(lán)青強(qiáng)教授認(rèn)為標(biāo)本兼治是治療CG 的關(guān)鍵,胃氣一傷或是壅滯,不通則痛,或是上逆,造成反酸、噯氣、嘔吐等不適,祛滯和胃是治療CG 早期,更是急性發(fā)作期治療的關(guān)鍵?!夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌ば母雇础分械溃骸八粗?,有氣血、陰?yáng)之不同,若概以行氣、消導(dǎo)為治,漫云通則不痛。夫通則不通,理也,但通之之法,各有不同。調(diào)氣以和血,調(diào)血以和氣,通也;下逆者使之上行,中結(jié)者使之旁達(dá),亦通也;虛者助之使通,寒者溫之使通,無(wú)非通之之法也。若必以下泄為通”,要祛滯和胃,理氣、活血、祛濕、溫中、清熱、補(bǔ)陰、補(bǔ)氣皆可令其“通”。故藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 運(yùn)用益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥以健運(yùn)脾胃為本,臨證加減活血藥、清熱藥等以祛滯和胃為標(biāo),更重視調(diào)氣活血,疏肝利膽。
3.3 性味歸經(jīng)從歸經(jīng)看,藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG用藥歸經(jīng)以脾胃為主,脾胃有病,自宜治脾胃。脾為陰中至陰,非陰中之陽(yáng)不升,土有敦厚之性,非曲直之木不達(dá),肝主疏泄,其疏泄功能可助脾之運(yùn)化,助脾升降濁,藥入肝經(jīng),可達(dá)疏肝運(yùn)脾之功。腎為先天,脾為后天,脾腎二臟為人身之本,二臟互滋互養(yǎng),轉(zhuǎn)運(yùn)不息,方能生化無(wú)窮,且腎主津液,藥入腎經(jīng),增強(qiáng)運(yùn)濕之效,運(yùn)濕而不燥。藥性選擇主要以溫、涼、平為主,藥味以甘、淡、苦、辛為主,《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出:“五味入胃,甘先入脾”,甘味是補(bǔ)脾胃的主藥味?!镀⑽刚摗分性疲骸案蕼匾匝a(bǔ)其中而升其陽(yáng)”,李東垣認(rèn)為甘溫可以助脾陽(yáng)升發(fā),脾陽(yáng)不足則脾胃虛寒,清陽(yáng)不升,濁陰不降,反而聚濕生痰,甚至中氣下陷。脾陰不足當(dāng)選甘淡之品,甘淡可補(bǔ)脾陰[14]。所以藍(lán)青強(qiáng)教授見脾陽(yáng)不足或脾氣不升選甘溫藥以補(bǔ)脾陽(yáng)、升脾氣,脾陰虛弱選甘淡滋脾陰,若氣陰兩虛,則兩者并用,兼顧其效。然甘味可分甘溫與甘涼,胃喜燥,甘涼可以濡養(yǎng)潤(rùn)燥,從而滋胃陰,助胃降逆,胃氣才不上逆。佐以涼性藥可防溫藥太過內(nèi)生燥熱、助陽(yáng)傷陰。性平藥如太子參、茯苓等多藥性溫和,與諸藥配伍提升益氣健脾,利濕化痰之效??辔赌茉锬軋?jiān)能降,燥可利濕,堅(jiān)可護(hù)陰,降可和胃降逆。辛味能散能行,行氣藥、活血藥多辛味,起調(diào)理中焦氣機(jī)、疏肝理氣、化瘀和胃等功效。
3.4 常用藥物頻次使用頻次排前10 位的藥物分別是黃芪、白術(shù)、太子參、茯苓、當(dāng)歸、陳皮、法半夏、柴胡、仙靈脾、蒼術(shù)。白術(shù)為益氣健脾藥代表,現(xiàn)代藥理學(xué)表明,白術(shù)主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖、氨基酸等,這些成分發(fā)揮著抗炎、抗腫瘤、治療消化系統(tǒng)疾病等作用[15]?,F(xiàn)代研究[16]表明,Hp 感染性慢性胃黏膜炎癥發(fā)展中,白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)持續(xù)高表達(dá)是造成胃黏膜惡性病變的重要因素,白術(shù)中的有效成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠降低IL-8 含量及NF-κB 表達(dá),從而起到防止胃黏膜損害的作用。陳琴華[17]等研究發(fā)現(xiàn),白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠通過抑制炎性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白 細(xì) 胞 介 素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)的表達(dá)和抑制一氧化氮的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗炎作用,可以起到控制胃黏膜組織慢性炎癥的作用,從而降低癌變可能。利水滲濕藥以蒼術(shù)為代表,藥理研究[18]表明,蒼術(shù)能促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)及排空,同時(shí)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用,在胃腸自身運(yùn)動(dòng)功能低下時(shí)能促進(jìn)胃腸有效運(yùn)動(dòng),而在胃腸功能相對(duì)亢進(jìn)時(shí)體現(xiàn)出抑制作用。從中醫(yī)角度看,白術(shù)味苦甘,性溫,甘緩補(bǔ)脾,長(zhǎng)于補(bǔ)氣健脾、燥濕利水,而蒼術(shù)味辛苦,性溫,長(zhǎng)于燥濕健脾,蒼術(shù)燥濕而不傷陰,濕去脾自健,脾健濕自化,與白術(shù)合用,一補(bǔ)一瀉,相得益彰。理氣藥以陳皮為代表,現(xiàn)代藥理學(xué)表明,陳皮中的有效成分陳皮黃酮可發(fā)揮抑制胃酸、抗Hp及對(duì)胃腸平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用[19]。劉新橋[20]等研究證實(shí)陳皮、白術(shù)、茯苓、半夏等藥組成的方劑能有效抑制腸上皮化生、消除機(jī)體炎性反應(yīng),對(duì)于緩解CG 所造成的胃黏膜損害及預(yù)防癌前病變有積極作用。
3.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類分析支持度≥12%的常用藥對(duì)共39條,置信度>0.95的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物模式共14 條。頻次最高藥對(duì)是茯苓-白術(shù),白術(shù)甘以健脾,苦以燥濕,茯苓甘以健脾,淡以利濕,二藥相使為用,一燥一滲,除濕運(yùn)脾,健脾利濕[21]。常用藥對(duì)多為補(bǔ)益藥與利水滲濕藥或補(bǔ)益藥與補(bǔ)益藥配伍,可見在CG 病程進(jìn)展中多見脾胃虛弱,這與藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 以“健運(yùn)脾胃”為本的理念一致。補(bǔ)益藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥具有最強(qiáng)關(guān)聯(lián)度,與藍(lán)青強(qiáng)教授以健運(yùn)脾胃為本,祛滯和胃為標(biāo),重視調(diào)氣活血,疏肝利膽的用藥思路一致。
運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類新處方分析得到治療CG 的核心藥物組合16 個(gè),候選新處方8 個(gè)。1 號(hào)方太子參益氣健脾,柴胡疏肝、白芍平肝抑陽(yáng),兩者一散一收,可疏肝柔肝,半夏合紫蘇梗增強(qiáng)理氣消痞降逆之功,用以治療脾虛肝旺、肝氣乘脾之胃脘痛、痞滿、反酸等癥,此方所用藥物皆為藍(lán)教授治療CG的高頻用藥,可作為治療CG脾虛肝旺的基礎(chǔ)方。3 號(hào)、7 號(hào)方中多見理氣藥,有疏肝理氣和胃之效,用于治療肝胃氣滯型胃痛、痞滿等病癥,其中3 號(hào)方中郁金、柴胡、連翹味苦,兼清熱之效,適用于肝胃郁熱證,胃不和則臥不安,脾胃病患者多伴失眠癥狀,適當(dāng)配伍安神藥有助于改善睡眠。2 號(hào)方兼見理氣藥與活血化瘀藥,可治療氣滯血瘀型胃脘不適癥狀,方中瓦楞子、延胡索具有制酸止痛之效,可抑制胃酸,減輕胃痛。4 號(hào)方中肉桂、桂枝尖、烏藥溫中行氣又健脾溫腎,石菖蒲、砂仁化濕和胃,對(duì)于脾胃虛寒型、寒邪中阻型胃脘痛有溫中健脾和胃之效;5 號(hào)方中黃芪補(bǔ)脾氣,淫羊藿溫腎陽(yáng),合升麻、柴胡補(bǔ)氣升陽(yáng),可用于脾胃病久,生氣不足,氣虛下陷出現(xiàn)的胃下垂等癥狀,CG患病率一般隨年齡增加而上升,老年人機(jī)體功能退化,多見脾腎兩虛之腰膝酸軟、五更泄瀉、納寐欠佳等征象,脾腎并補(bǔ)可治療脾腎兩虛所致兼癥。6 號(hào)方中太子參、麥冬、五味子具有生脈散之意,生脈散為治療氣陰兩虛基礎(chǔ)方,重在益氣斂陰生津,合牡蠣、瓦楞子寧心安神,又能制酸止痛,可治療胃陰不足、氣陰兩虛之胃痛、痞滿等,兼治胃津耗傷、虛煩不眠等癥狀。8 號(hào)方中麥芽、雞內(nèi)金、神曲消食開胃,藿香、木香和中,故本方適用于飲食積滯型或兼見食積、消化不良等癥患者。
綜上所述,藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治,健運(yùn)脾胃為本,和胃祛滯為標(biāo),重視調(diào)氣活血、疏肝利膽。臨證重視辨證分型,在深諳各臟腑生理、病理特點(diǎn)及疾病發(fā)生發(fā)展過程的基礎(chǔ)上,充分運(yùn)用藥物的性味、功效,起調(diào)節(jié)臟腑功能、恢復(fù)脾胃運(yùn)化的作用,使機(jī)體陰陽(yáng)協(xié)調(diào)、升降平衡、潤(rùn)燥相濟(jì)。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”客觀反映了藍(lán)青強(qiáng)教授治療CG 的用藥規(guī)律,有利于藍(lán)青強(qiáng)教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)的傳承與發(fā)揚(yáng)。