基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥促進創(chuàng)面修復(fù)用藥規(guī)律的研究

雷忠衛(wèi)，杜 揭，孫宏藝，顧秦五風(fēng)，李 柏，楊延龍 （海軍軍醫(yī)大學(xué)：. 第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科, . 中醫(yī)系,上海200433）

中醫(yī)藥促進創(chuàng)面修復(fù)是目前研究的熱點，有大量研究提示，中藥在創(chuàng)面修復(fù)的治療和護理上有很好的效果。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，外用中藥能酸化、營養(yǎng)創(chuàng)面，多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。創(chuàng)面的修復(fù)過程包括炎癥期、增殖期和重塑期[1]。炎癥期主要表現(xiàn)為充血、滲出和白細胞浸潤。增殖期包括血管生成以及細胞的增殖遷移。重塑期出現(xiàn)膠原蛋白的合成和降解，這與肌成纖維細胞、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）有關(guān)[2]。中醫(yī)外科治療創(chuàng)面根據(jù)不同的病程時期分別應(yīng)用“消” “托” “補”三法。本文研究了中藥方劑的配伍規(guī)律，對創(chuàng)面修復(fù)不同時期的用藥機制研究具有指導(dǎo)意義。

應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以從大量信息中得出需要的用藥規(guī)律從而為科學(xué)組方提供理論依據(jù)。我們收集文獻，建立數(shù)據(jù)庫，總結(jié)了中醫(yī)藥促進創(chuàng)面修復(fù)的用藥規(guī)律，為進一步推動中藥促進創(chuàng)面修復(fù)的組方研究奠定基礎(chǔ)。

1 數(shù)據(jù)來源

收集近10 年來中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中醫(yī)藥促進創(chuàng)面修復(fù)組方，以及中醫(yī)外科相關(guān)醫(yī)書，如《外科心法要訣》 《瘡瘍經(jīng)驗全書》所載藥方，得到有效方劑75 首，藥物203 味，建立數(shù)據(jù)庫[3]。錄入包括方名、組成、藥類、藥性、歸經(jīng)、頻數(shù)、頻率、功效在內(nèi)的信息[4]。以《中國藥典》（2020 年版）中記載的中藥正名為標(biāo)準(zhǔn)。

2 研究方法

采用Excel 2010 軟件，建立數(shù)據(jù)庫[5]，采用SPSS Statistics 26 軟件進行藥物類別、藥性、歸經(jīng)、頻數(shù)、頻率、功效的統(tǒng)計，并做出描述性分析。運用該軟件的Hierarchical 聚類算法對核心藥物進行聚類分析。采用SPSS Modeler17 軟件進行建模，運用Apriori 算法對核心藥物做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，最低條件支持度為8，最小規(guī)則置信度為60，最大前項數(shù)為2，獲取可能的藥對和藥組，并根據(jù)支持度和置信度進行篩選[6-7]。

3 研究結(jié)果

3.1 藥物頻數(shù)和頻率結(jié)果

納入分析的中藥方劑75 首，中藥二〇三味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計558 次。使用頻率最高為29.33%，最低為1.33%。將方劑中單味藥使用頻率在10%以上的十六味中藥歸納為本研究的核心中藥，其頻數(shù)、頻率分析見表1。

表1 核心中藥的頻數(shù)和頻率結(jié)果

3.2 藥類頻數(shù)和頻率結(jié)果

依據(jù)《中國藥典》（2020 年版）分類標(biāo)準(zhǔn)，將75 首方劑中的203 種中藥分為26 類。藥類選用頻率最高為清熱藥(22.8%)，其次為活血化瘀藥(15.4%)，再次為補虛藥(12.0%)，成為中醫(yī)藥治療創(chuàng)面修復(fù)的基本配伍藥類，而拔毒化腐生肌藥(5.7%)和解表藥(5.7%)是有一定輔助治療效果的配伍藥類，祛風(fēng)濕藥、攻毒殺蟲止癢藥等藥類在治療中也有一定的選用頻率。方劑中藥類選用頻數(shù)、頻率分析，見表2。

表2 藥類頻數(shù)和頻率結(jié)果

3.3 藥味、藥性的頻數(shù)和頻率結(jié)果

依據(jù)《中國藥典》（2020 年版）分類標(biāo)準(zhǔn)，將203 種中藥進行藥味、藥性的頻數(shù)、頻率統(tǒng)計分析：①藥味以苦、辛、甘為主，累計頻率高達85.63%；②藥性以寒、溫、平為主，累計頻率達95.13%。其選方劑中的藥味以及藥性的頻數(shù)、頻率分析，分別見表3、表4。

表3 藥味頻數(shù)和頻率結(jié)果

表4 藥性頻數(shù)和頻率結(jié)果

3.4 歸經(jīng)頻數(shù)和頻率結(jié)果

依據(jù)《中國藥典》（2020 年版）分類標(biāo)準(zhǔn)，將203 種中藥進行藥物歸經(jīng)的頻數(shù)、頻率統(tǒng)計分析，依次為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、大腸經(jīng)，累計頻率86.34%。方劑中的藥物歸經(jīng)頻數(shù)、頻率分析，見表5。

表5 歸經(jīng)頻數(shù)和頻率結(jié)果

3.5 聚類結(jié)果

采用SPSS statistics22 對核心藥物聚類分析，結(jié)合相關(guān)中藥理論分析后得出4 組聚類結(jié)果[8]。這4 類分別為聚一類：乳香、沒藥；聚二類：白芷、木鱉子、芍藥、金銀花、黃柏、大黃；聚三類：朱砂、白礬、血竭、輕粉、麻油、冰片；聚四類：甘草，當(dāng)歸。使用平均聯(lián)接（組間）的譜系圖重新標(biāo)度的距離聚類組合，見圖1。

圖1 聚類分析樹狀圖

3.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

得出15 條使用率最高藥對與藥組。當(dāng)歸和甘草，乳香規(guī)則標(biāo)識最多，為15；沒藥和乳香實例最多，為22；沒藥和乳香支持度最高，為29.33%；乳香和沒藥、乳香和沒藥及血竭置信度最高，為100.00%；乳香和沒藥、沒藥和乳香規(guī)則支持度百分比最高，為18.67%；藥對配伍規(guī)則分析結(jié)果，見表6。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

4 討論

4.1 藥物描述性分析

依據(jù)分析研究得出結(jié)論：①中醫(yī)藥治療創(chuàng)面修復(fù)核心單味藥為乳香、沒藥、白芷、木鱉子、芍藥、金銀花、黃柏、大黃、朱砂、白礬、血竭、輕粉、麻油、冰片、甘草、當(dāng)歸；上述核心藥物中的大部分藥物在岑經(jīng)途等[9]的聚類分析中作為某一聚類中的大部分藥物同時出現(xiàn)，說明它們的相互配伍有臨床意義。②主要藥類為清熱藥、活血化瘀藥、補虛藥。乳香具有促進血液循環(huán)，促進創(chuàng)面修復(fù)和止痛的功效，正確使用乳香配伍其他藥物可以得到更好的效果。沒藥和乳香是一對經(jīng)典的藥對。白芷排膿通竅、疏散風(fēng)邪、止痛、祛濕，對于治療外傷功效顯著。木鱉子可以消腫、攻毒、療瘡?，F(xiàn)代研究表明，木鱉子可以抗炎殺菌，是治療外傷的常用藥物。芍藥具有平抑肝陽，柔肝斂陰的作用，和甘草的配伍可以很好地緩急止痛，在桂枝湯中又發(fā)揮了調(diào)和營衛(wèi)的作用。金銀花是清熱解毒藥類的常見藥物，針對創(chuàng)面損傷后的紅腫熱痛效果較好。黃柏是燥濕散熱的常見藥物，本課題組推斷黃柏針對下焦對應(yīng)部位的創(chuàng)傷有更好的作用。大黃的活血化瘀功效在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮作用。朱砂鎮(zhèn)驚安神，外用治傷。朱砂有毒，在臨床使用上要注意用量用法和配伍規(guī)范。白礬是治療癰疽腫毒、水火燙傷的外用藥，在臨床使用上要注意用量。血竭外用斂瘡、止血；內(nèi)服活血化瘀、散結(jié)止痛。血竭是創(chuàng)面修復(fù)的常用藥物，分析如何將血竭與其他藥物正確的配伍對于指導(dǎo)臨床實踐很有意義。輕粉外用殺蟲攻毒，內(nèi)用祛除痰邪、攻逐水飲。輕粉在治療創(chuàng)傷的時候外用較多。麻油外用可以使創(chuàng)面隔絕細菌等各種病原體，促進創(chuàng)面的愈合，是中醫(yī)外科常用藥物。冰片可以抗炎、清涼止癢，用途廣泛。甘草調(diào)和諸藥。當(dāng)歸補血活血、通經(jīng)活絡(luò)，對于創(chuàng)傷后期瘀阻經(jīng)絡(luò)有很好的作用。

創(chuàng)面損傷后常出現(xiàn)紅腫熱痛，血脈不通，血瘀阻絡(luò)，久而久之耗傷氣血，用以清熱藥、活血化瘀藥、補虛藥標(biāo)本兼治，效果較好。

4.2 藥物配伍規(guī)律分析

4.2.1 聚類分析

聚一類藥物包括乳香、沒藥。乳香、沒藥是常見的藥對，可以針對創(chuàng)面形成氣血阻滯的病理因素進行治療。聚二類藥物包括白芷、木鱉子、芍藥、金銀花、黃柏、大黃。這組藥物以清熱藥為主，針對瘡瘍中后期熱毒壅滯,久而熱勝肉腐成膿等病理因素進行治療。聚三類藥物包括朱砂、白礬、血竭、輕粉、麻油、冰片。聚三類藥物主要為拔毒化腐生肌藥，局部外用，膿出毒泄，腐去新生，緩和止痛，使得創(chuàng)面逐漸收口而愈。這組藥物以補虛藥為主，性味多甘溫質(zhì)潤，主入心、肺、肝經(jīng)，《外科證治全生集》記載：“毒之化必由膿，膿之化必由氣血?！本鬯念愃幬锇ǜ什荨?dāng)歸，配合使用能夠發(fā)揮補血活血的功效。由此可見，促進創(chuàng)面修復(fù)的組方以活血化瘀、解表透肌、清熱解毒、托毒外出、補虛正本為主。

4.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

置信度越高說明預(yù)測的結(jié)果越準(zhǔn)確，本研究中核心藥物組合在統(tǒng)計學(xué)上均有意義[10]。對十六味核心中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，符合聚類分析中的結(jié)果。得出乳香和血竭、當(dāng)歸和芍藥、白芍和芍藥、沒藥和血竭、乳香、白芷和木鱉子的關(guān)聯(lián)性較強，有研究價值。①乳香可以活血、止痛、生??；血竭可以止血愈傷，收斂瘡口，特定的情況下使用可以起到消除癰瘡的作用。經(jīng)過中醫(yī)學(xué)分析得出乳香的活血配合血竭的止血可以起到破除淤血，促進愈合的作用。兩者配合，扶正祛邪，止痛、斂瘡、生肌，加快傷口愈合。②當(dāng)歸的功效是養(yǎng)血、活血，芍藥的功效是柔肝、平肝、養(yǎng)血。肝藏血，主疏瀉。當(dāng)歸通養(yǎng)一身之血，芍藥入肝經(jīng)，養(yǎng)肝、調(diào)肝、柔肝、平肝?！督饏T要略》中記載當(dāng)歸芍藥散為理血劑，此方中當(dāng)歸和芍藥的劑量最大，為主要藥物。當(dāng)歸芍藥散在古代典籍中的主治婦人妊娠經(jīng)期疼痛，此處本課題組研究人員推測當(dāng)歸、芍藥的配伍可在創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域起到活血止痛的作用。③白芷具有疏散風(fēng)邪，消腫通竅，排膿除濕的作用。芍藥入肝經(jīng)，肝主木，易受風(fēng)邪，白芷疏散風(fēng)邪，推斷兩者組合對病程較長累及肝臟的創(chuàng)傷有較好的作用。創(chuàng)面在表，易感外邪，其中風(fēng)邪由甚。風(fēng)為百病之長，此處提示祛風(fēng)在創(chuàng)傷的治療中有一定作用。④沒藥活血止痛、散結(jié)消腫；乳香與沒藥功效相似，與沒藥構(gòu)成了常見的藥對；血竭活血斂瘡，止痛消腫。3 種藥物在功效上部分協(xié)同，部分互補，合用效果更好。⑤白芷可以抑制炎癥，木鱉子可以殺菌，兩者合用對于創(chuàng)面感染的預(yù)防與治療效果較好。上述結(jié)果體現(xiàn)了促進創(chuàng)面修復(fù)的活血化瘀、解表透肌、清熱解毒、托毒外出、緩和止痛、收斂瘡口等治則治法。

綜上所述，中醫(yī)藥促進創(chuàng)面修復(fù)的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與創(chuàng)面的病因病機及治則治法基本相符。通過對75 個中藥方劑，二〇三味中藥，其中藥物頻數(shù)、頻率、藥類、性味歸經(jīng)等數(shù)據(jù)的分析研究，得出中醫(yī)藥在創(chuàng)面修復(fù)初期或毒邪偏勝時多用清熱、解毒、疏通、透毒之劑，到瘡瘍形成后期且機體衰弱情況下多用補氣托里、調(diào)和營衛(wèi)之法，以達到良好的治療效果?；钛鏊幮辽⒆吒Z，既能活血又能行氣、消瘀，又能去腐生肌。而補虛藥味多甘，大多歸脾、肺、肝、心經(jīng)，可以在瘡瘍后期正氣耗損，氣血運行不暢之時起到補氣補血的作用。以上體現(xiàn)出瘡瘍前、中、后期“消” “托” “補”的治療總則。采用消解、托里、補益的用藥原則補泄兼施，并運用內(nèi)服合并外敷的綜合用藥方法提高療效。有研究指出，基于從蘇醒的動物體內(nèi)微透析取樣和LCMS/MS 定量的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究有利于揭示中藥藥對的配伍機制，可以利用這種方法進行下一步中藥配伍組方研究[11]。目前臨床上主要采用手術(shù)和西藥等西醫(yī)療法治療創(chuàng)面。本研究提出了中藥促進創(chuàng)面修復(fù)的創(chuàng)新推斷。中醫(yī)藥外用促進創(chuàng)面修復(fù)在我國具有源遠流長的歷史和較好的治療效果，探究如何準(zhǔn)確運用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療創(chuàng)面，很有研究意義。