中青年垂體瘤經(jīng)鼻蝶術(shù)后尿崩癥的危險(xiǎn)因素

石勇，秦軍，牟磊

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 神經(jīng)腫瘤疾病診療中心，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院 神經(jīng)腫瘤疾病診療中心，湖北 十堰 442000）

垂體瘤發(fā)病率居顱內(nèi)腫瘤第三位，占比10%～25%［1］。盡管垂體瘤生物學(xué)特征為良性，但呈侵襲性生長，易侵犯周圍組織，引起相應(yīng)臨床癥狀，如：視力改變、視野縮小及垂體功能異常等。目前，泌乳素腺瘤以藥物治療為主，其他類型垂體瘤主要為經(jīng)鼻碟入路切除腫瘤。尿崩癥（DI）作為術(shù)后較為常見的并發(fā)癥，臨床需要重視，若不及時(shí)治療，嚴(yán)重者會(huì)危及生命，影響術(shù)后恢復(fù)、生活質(zhì)量及加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此本研究回顧性分析67 例經(jīng)鼻蝶入路切除垂體瘤術(shù)后DI 的危險(xiǎn)因素，為臨床預(yù)防和治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)腫瘤疾病診療中心2019 年4 月至2021 年1 月收治的67 例患者為研究對(duì)象，其中男37 例，女30 例，年齡30～57 歲，平均（47.33±9.06）歲。臨床表現(xiàn)：視力下降25 例，頭痛23 例，頭暈16 例，停經(jīng)-泌乳15 例，體檢發(fā)現(xiàn)6 例，乳房增大3 例，嘔吐2 例，病程4 天至8 年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料信息完整；②主刀為經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)生；③顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路，病理證實(shí)為垂體腺瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在手術(shù)禁忌證，未行手術(shù)；②術(shù)前存在DI；③其他類型的鞍區(qū)占位；④術(shù)前有放療史。本研究獲得十堰市太和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者或家屬知情同意并簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 DI 診斷標(biāo)準(zhǔn)

持續(xù)2 h 以上尿量＞250 mL/h 或24 h 尿量超過4 000 mL；尿滲透壓＜1.005，血漿滲透壓＞300 mmol/L［1-2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析檢驗(yàn)危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 經(jīng)鼻蝶垂體瘤術(shù)后DI 單因素分析

67 例患者出現(xiàn)DI 23 例（34.3%），非DI 44 例（65.7%）。病理學(xué)結(jié)果：促性腺激素細(xì)胞瘤30 例（44.8%），促泌乳素細(xì)胞瘤14 例（20.9%），促腎上腺激素細(xì)胞瘤12 例（17.9%），促雙激素細(xì)胞瘤5 例（7.5%），促生長激素細(xì)胞瘤4 例（6.0%），促甲狀腺激素細(xì)胞瘤2 例（3.0%）。

術(shù)后DI 與非DI 患者性別、手術(shù)時(shí)間、出血量、首次切除腫瘤、術(shù)前及術(shù)后垂體功能、病理類型與術(shù)后DI 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DI 腫瘤突破鞍隔、腫瘤直徑≥3 cm、腫瘤全切、腫瘤侵襲性所占比例高于非DI 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 經(jīng)鼻蝶垂體瘤術(shù)后DI 單因素分析 ［n(%)］

續(xù)表1 經(jīng)鼻蝶垂體瘤術(shù)后DI 單因素分析 ［n(%)］

2.2 經(jīng)鼻蝶垂體瘤術(shù)后DI 的多因素分析

將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素回歸分析，腫瘤突破鞍隔、腫瘤直徑、腫瘤侵襲性為術(shù)后發(fā)生DI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 經(jīng)鼻蝶垂體瘤術(shù)后DI 的多因素分析

3 討論

隨著神經(jīng)外科顯微技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腫瘤組織達(dá)到全切且對(duì)周圍組織損傷小的微創(chuàng)理念在臨床被廣泛接受。目前，垂體腺瘤治療入路主要是經(jīng)鼻蝶入路，切除方式可分為經(jīng)顯微鏡和內(nèi)鏡切除，無論是何種方式，術(shù)后都有發(fā)生DI 的風(fēng)險(xiǎn)，且在臨床治療中不容忽視。術(shù)后DI 的出現(xiàn)主要原因是抗利尿激素（ADH）分泌不足或缺乏所致，ADH分泌不足導(dǎo)致DI 是顯微鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)患者最常見的圍手術(shù)期并發(fā)癥之一。ADH 作為九肽類激素，是在下丘腦視上核和室旁核細(xì)胞神經(jīng)元中產(chǎn)生，它通過下丘腦-垂體通道轉(zhuǎn)運(yùn)，在神經(jīng)垂體中儲(chǔ)存釋放，ADH 的釋放受位于第三腦室前部的下丘腦中央傳感系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［3-4］。本研究顯示67 例垂體瘤患者中，23 例發(fā)生術(shù)后DI，發(fā)生率為34.3%，與SCHRECKINGER 等［5］、DE VRIES 等［6］研究報(bào)道發(fā)生率（1%～67%）符合，在臨床工作中對(duì)發(fā)生DI 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)測評(píng)估，對(duì)其診療有著重要的指導(dǎo)作用。

垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)多樣，在本研究中，臨床表現(xiàn)為停經(jīng)-泌乳、乳房增大可能為泌乳素腺瘤為18 例，但術(shù)后病理促泌乳素細(xì)胞瘤為14 例，2例為在促雙激素細(xì)胞瘤中，1 例為生長激素細(xì)胞瘤，另外1 例為促性腺激素細(xì)胞瘤。術(shù)后病理4例為促生長激素細(xì)胞瘤，本統(tǒng)計(jì)術(shù)前并無特征性表現(xiàn)，如肢端肥大、面容改變、身高較高等癥狀，該研究中1 例表現(xiàn)停經(jīng)-泌乳，1 例表現(xiàn)頭痛，其余2 例體檢發(fā)現(xiàn)。其余的病理性質(zhì)腫瘤的臨床表現(xiàn)各異，無特征性。

本研究通過單因素分析得出性別、手術(shù)時(shí)間、出血量、首次切除腫瘤、術(shù)前及術(shù)后垂體功能、病理類型與術(shù)后DI 發(fā)生率無關(guān)，這一研究結(jié)果與國內(nèi)外結(jié)果相一致［7-8］。有學(xué)者將DI 定義為短暫性DI 即小于6 個(gè)月和永久性DI 即大于6 個(gè)月，并對(duì)經(jīng)鼻蝶手術(shù)患者進(jìn)行臨床分析得出術(shù)后短暫性DI 和永久性DI 的發(fā)生率為26% 和10%［9-10］。GONDIM 等［11］也做了分析，認(rèn)為術(shù)后長期DI 發(fā)生率為10%。WANG 等［12］對(duì)90 例突破鞍膈引起三腦室變形的垂體瘤進(jìn)行分析，術(shù)后有30 例立即出現(xiàn)DI，11 例為持續(xù)性DI，通過分析認(rèn)為腫瘤突破鞍膈是術(shù)后DI 的高危因素，且無論是立即或持續(xù)的DI，術(shù)后出血會(huì)增加術(shù)后DI 的發(fā)生概率。由于本研究未對(duì)術(shù)后出血納入研究，所以未進(jìn)行分析，但是回顧性分析發(fā)現(xiàn)腫瘤突破鞍膈的結(jié)果與之相符合。筆者認(rèn)為出現(xiàn)術(shù)后DI 有以下三個(gè)方面：①腫瘤突破鞍膈向鞍上生長，易推移周圍組織，可影響下丘腦ADH 產(chǎn)生和垂體柄運(yùn)輸ADH，最終神經(jīng)垂體的ADH 釋放和儲(chǔ)存下降。②經(jīng)顯微鏡切除腫瘤過程中，為追求腫瘤的全切率，需應(yīng)用刮圈需要對(duì)腫瘤組織進(jìn)行反復(fù)的刮除，在反復(fù)操作過程中可能對(duì)漏斗部損傷。③當(dāng)腫瘤侵犯鞍膈，甚至三腦室底部，當(dāng)腫瘤切除后留出較大的空間，使得鞍膈塌陷過快，垂體柄被拉伸可能會(huì)造成垂體缺血等。相關(guān)研究表明腫瘤直徑大小是術(shù)后DI 的危險(xiǎn)因素［12-13］，并進(jìn)一步闡述了DI 的發(fā)生率為巨大腺瘤＞大腺瘤＞微腺瘤。本研究得出3 cm 以上腫瘤比小于3 cm 術(shù)后DI 發(fā)生率相對(duì)較高，筆者分析如下：其一，垂體可分為腺垂體和神經(jīng)垂體，垂體瘤的發(fā)生主要在腺垂體，因此當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)可對(duì)神經(jīng)垂體及垂體柄壓迫甚至影響其血供，引起垂體卒中。其二，腫瘤越大，與顱底周圍的解剖更為復(fù)雜，在辨認(rèn)組織結(jié)構(gòu)解剖過程中，難免會(huì)造成周圍組織的損傷；鞍底的重建，組織修復(fù)過程中引起炎癥介質(zhì)的釋放，易引起腦脊液漏，最終導(dǎo)致DI 的發(fā)生。

有研究證實(shí)垂體腫瘤侵襲性與手術(shù)DI 有著密切關(guān)聯(lián)［12，14］，且具有侵襲性腫瘤發(fā)生率高于非侵襲性腫瘤。AJLAN 等［15］認(rèn)為年齡小于50 歲和術(shù)中腦脊液漏作為術(shù)后DI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)存在術(shù)中腦脊液漏術(shù)后DI 發(fā)生率上升20%～37%；若為術(shù)后腦脊液漏術(shù)后DI 發(fā)生率上升11%～33%。但DO 等［16］對(duì)271 名患者分析則認(rèn)為腦脊液漏以及高泌乳素與術(shù)后DI 發(fā)生率無關(guān)，而與視力異常、鞍上侵襲的大腫瘤相關(guān)。

垂體腺瘤是否具有侵襲性，采用Knosp 分析來判斷。0 級(jí)（正常型）：海綿竇形態(tài)正常，腫瘤未超過C2～C4 血管管徑的內(nèi)切連線。1 級(jí)：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的內(nèi)切連線，但沒有超過C2～C4 血管管徑的中心連線。2 級(jí)：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的中心連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的外切連線。3 級(jí)：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的外切連線。4 級(jí)：海綿竇段頸內(nèi)動(dòng)脈被完全包裹，導(dǎo)致內(nèi)徑狹窄，海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴(kuò)展突出［17］。當(dāng)腫瘤超過床突上段和海綿竇內(nèi)段連線的外緣及包裹頸內(nèi)動(dòng)脈時(shí)，由于海綿竇組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，麻醉時(shí)間延長，失血量增多，手術(shù)辨認(rèn)解剖時(shí)間延長，鞍內(nèi)操作步驟的增多等因素可能是侵襲性腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文將Knosp 0～2 級(jí)腫瘤及定義為非侵襲性，而將3、4級(jí)定義為侵襲性，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析認(rèn)為腫瘤具有侵襲性是DI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAYAK 等［14］對(duì)271 例患者進(jìn)行分析得出相同的結(jié)論，即認(rèn)為腫瘤較大并向鞍上及海綿竇生長，術(shù)后發(fā)生DI 的概率明顯升高。DO 等［16］認(rèn)為腫瘤全切與術(shù)后DI有關(guān)。本研究單因素分析得出術(shù)后DI 與腫瘤全切相關(guān)，但進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析腫瘤全切并不是術(shù)后DI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可能是由于非侵襲性的微小腺瘤占比較大，且對(duì)DI 的影響較小，最后影響統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析結(jié)果。對(duì)于本研究不足在于，第一，沒有將侵襲性腫瘤體進(jìn)行個(gè)體化分析；第二，研究屬于回顧性，術(shù)前并未行單一實(shí)驗(yàn)評(píng)估下丘腦垂體軸，相關(guān)數(shù)據(jù)收集受到限制，若在病歷系統(tǒng)中數(shù)據(jù)不完整將排除，導(dǎo)致本研究的樣本量較?。坏谌狙芯績H對(duì)術(shù)后一個(gè)月內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，未進(jìn)行長期隨訪。

本研究多因素Logistic 回歸分析腫瘤突破鞍膈、腫瘤直徑、腫瘤侵襲性為術(shù)后DI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此在術(shù)中可采取相關(guān)措施進(jìn)行預(yù)防，例如在腫瘤直徑較大時(shí)先刮取周圍組織，由腫瘤四周向中心進(jìn)行刮除，最終達(dá)到全切，同時(shí)為了防止鞍隔塌陷過快，可利用棉片等墊片放置鞍隔下，讓其緩慢下降，減少因鞍隔下降過快而牽拉垂體柄。盡管術(shù)中進(jìn)行了多方面措施進(jìn)行保護(hù)，術(shù)后仍然發(fā)生了DI，需要筆者對(duì)術(shù)后DI 的發(fā)生率有一個(gè)預(yù)測。因此，有文章報(bào)道，患者在磁共振T1WI上可見垂體后葉有一高強(qiáng)度部位，是ADH 儲(chǔ)存在神經(jīng)垂體中的表現(xiàn)，被稱為垂體后葉亮點(diǎn)（PPBS），林昆哲等［18］，KLYN 等［19］證實(shí)PPBS 陽性為術(shù)后DI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于預(yù)測DI 的發(fā)生率。REFARDT 等［20］，CHRIST-CRAIN 等［21］通過多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)精氨酸刺激的和鈦素（copeptin）蛋白的測定可以預(yù)測DI，其敏感性可達(dá)93%和100%的特異性，同時(shí)可用來區(qū)分中樞性尿崩和原發(fā)性多飲癥；相對(duì)于高滲鹽水實(shí)驗(yàn)而言，精氨酸刺激的和鈦素可行性及安全性更高，并具有不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。