低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的效果分析

王春磊，黃鵬九

（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團第一師醫(yī)院婦產(chǎn)科 新疆 阿克蘇 843000）

先兆流產(chǎn)在臨床婦產(chǎn)科中比較常見，也是妊娠早期常見的并發(fā)癥之一，會出現(xiàn)終止妊娠現(xiàn)象。其臨床表現(xiàn)為陰道出血、下腹部疼痛等癥狀，不僅給患者帶來疼痛感，還影響著患者日常生活質(zhì)量。為了避免該疾病帶來的影響與危害，需及時進行治療。目前臨床主要使用藥物控制緩解病情和癥狀，常見保胎藥為地屈孕酮，但單藥使用的效果不太顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生概率較高。有研究表明低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮效果更為顯著。為證實該結(jié)論，本研究對低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療效果開展分析和討論，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年5 月—2021 年5 月，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團第一師醫(yī)院80 例先兆流產(chǎn)患者，根據(jù)抽簽分組法分為對照組與觀察組各40 例。納入標準：①經(jīng)相關(guān)檢查確診為先兆流產(chǎn)者；②無習(xí)慣性流產(chǎn)者；③基本資料齊全者；④自愿參與本研究者；⑤可正常溝通交流者、意識清晰者。排除標準：①不符合診斷標準者；②晚期癌癥者；③肝腎功能嚴重損傷或異常者；④合并高血壓、糖尿病者；⑤認知障礙者；⑥基本資料不完整者；⑦嚴重精神疾病者。對照組年齡24 ～38 歲，平均年齡（30.69±2.14）歲；孕周8 ～11 周，平均孕周（9.42±1.63）周；觀察組年齡25 ～36 歲，平均年齡（30.24±2.13）歲；孕周7 ～11 周，平均孕周（9.24±1.32）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

對照組給予地屈孕酮（Abbott Biologicals B.V，國藥準字H20170221），口服用藥，初次用藥劑量為40 mg，1 次/d，第2 天用藥劑量調(diào)整為10 mg/次，2 次/d，持續(xù)用藥一周為1 療程。觀察組給予低分子肝素鈉（昆明積大制藥有限公司，國藥準字H20053198）聯(lián)合地屈孕酮，在對照組基礎(chǔ)上加以依諾低分子肝素鈉，皮下注射治療，1 次/d，每次0.4 mL 皮下注射，持續(xù)用藥1 周為1 療程。

1.3 觀察指標

（1）觀察兩組患者血清指標變化情況：在治療前后抽取空腹靜脈血實施檢測，檢測患者血小板、纖維蛋白原、D-二聚體。（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括腹痛、惡心、嘔吐?？偘l(fā)生率=（發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)）×100%。（3）對比腹痛、腹部酸痛、陰道流血癥狀緩解時間情況。（4）療效；顯效為腹痛現(xiàn)象消失，陰道無出血情況，胎心依舊存在；有效為腹痛現(xiàn)象有緩解，陰道出血量少，胎心存在；無效為癥狀無改善，出血量多，胚胎停止發(fā)育?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組先兆流產(chǎn)患者血清指標比較

治療前，兩組血清指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組各項指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組先兆流產(chǎn)患者血清指標情況比較（±s）

表1（續(xù)）

2.2 兩組先兆流產(chǎn)患者不良反應(yīng)比較

治療后，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組先兆流產(chǎn)患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n（%）]

2.3 兩組先兆流產(chǎn)患者癥狀緩解時間比較

治療后，觀察組各癥狀緩解時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組先兆流產(chǎn)患者臨床癥狀緩解時間比較（±s, d）

2.4 兩組先兆流產(chǎn)患者治療效果比較

治療后，兩組相比，觀察組治療總有效率優(yōu)于對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組先兆流產(chǎn)患者治療效果比較[n（%）]

3.討論

先兆流產(chǎn)的發(fā)生機制分析。在妊娠期間母親需攝取多種營養(yǎng)物質(zhì)支持正常狀態(tài)，將更多的營養(yǎng)供給嬰兒，促進嬰兒生長發(fā)育。部分臨床研究表明，在懷孕期間孕婦的體質(zhì)高于正常指標水平以及服用藥物等都會造成產(chǎn)婦出現(xiàn)先兆流產(chǎn)情況。先兆流產(chǎn)是指患者在妊娠期28 周之前，陰道出現(xiàn)少量流血現(xiàn)象，而后伴有腰部背部疼痛，腹部陣發(fā)性疼痛，還會排出血性白帶或暗紅色白帶，通常持續(xù)數(shù)周，但無妊娠物排出；若不及時采取治療，可發(fā)展為流產(chǎn)。該疾病可分為早期和晚期兩個階段，其中孕12 周之前為早期，孕13 ～28 周為晚期，病因包含母體、環(huán)境、胚胎、父親等因素；嚴重者甚至?xí)l(fā)嚴重感染、腹膜炎、盆腔炎、敗血癥、不孕、感染性休克等并發(fā)癥，危及生命。聯(lián)合用藥治療是治療該疾病的主要方法之一，但部分學(xué)者的研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)相對來講要高于單藥治療，但其安全性有保障，并證實聯(lián)合用藥的相關(guān)有效性以及對指標水平的改善作用?；诖?，本文采用低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)。

先兆流產(chǎn)的治療方法。（1）地屈孕酮為一種口服孕激素藥物，作用是促進子宮內(nèi)膜進入到分泌相，預(yù)防雌激素造成的子宮內(nèi)膜增生或癌變現(xiàn)象，降低細胞因子和介質(zhì)數(shù)量，促進胚胎發(fā)育，主治孕激素不足類疾病，例如痛經(jīng)、習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)等；該藥物沒有腎上腺皮質(zhì)和雌雄激素作用，用藥后可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹痛、頭暈等。相關(guān)研究表明，該藥物單藥治療先兆流產(chǎn)效果欠缺，可選擇聯(lián)合用藥。王文娣等學(xué)者研究結(jié)果顯示，低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮用藥方案療效顯著。尹淑娟學(xué)者發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮這一用藥方案，可控制流產(chǎn)情況，保障患者足月分娩，但對早產(chǎn)和不良結(jié)局的改善不太明顯，而改善先兆性流產(chǎn)妊娠結(jié)局效果可觀。（2）低分子肝素鈉注射液主治深靜脈血栓、心絞痛等疾病，其藥理毒理為：低分子肝素鈉可抑制血栓與動靜脈血栓形成，不影響血小板和纖維蛋白原地聚集、結(jié)合，發(fā)揮抗血栓作用期間，出血可能性會降低，同時具有一定的抗癌效果，且過敏反應(yīng)較低；還可降低血液黏稠度和血管阻力，改變血液黏稠度，促使子宮內(nèi)部環(huán)境得到改；其不可肌肉注射，患有腦卒中、高血壓、糖尿病患者不可使用該藥，避免出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至生命危險。李會英學(xué)者認為，低分子肝素鈉藥理作用是降低血液黏稠度，屬于抗凝血劑，可提升抗凝血酶活性，改善血液高凝的狀態(tài)；該藥還可以阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)變，避免物質(zhì)沉積，最終達到改善子宮環(huán)境的效果，更好地促進胚胎發(fā)育；地屈孕酮則為孕激素藥物，可促進細胞因子的釋放，兩者聯(lián)合使用，治療效果良好，有效控制流產(chǎn)率，具有較高保胎效果。孫敏學(xué)者認為，低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮可提升療效，縮短治療時長以及陰道流血時間，緩解腹痛癥狀，具有較好的穩(wěn)定性和安全性，應(yīng)用價值高。鄭學(xué)菊學(xué)者表明，在低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮的基礎(chǔ)上加用壽胎丸，可改善產(chǎn)婦生活質(zhì)量，提升效果，綜合藥物作用，更好地發(fā)揮藥效，改善先兆流產(chǎn)現(xiàn)象，在中醫(yī)學(xué)中，流產(chǎn)屬于滑胎范疇，其病理機制為腎精氣血不足，對于該病治療主要以補腎固本為目的；而壽胎丸方中的菟絲子可滋陰補腎，續(xù)斷可滋養(yǎng)肝腎，諸藥合用可發(fā)揮更好的安胎效果。

治療效果分析。（1）血清指標：①纖維蛋白原為血漿含量最高的一種凝血因子，可以直接參與到凝血的過程中，可促進血小板聚集，其含量和凝血酶的活性相關(guān)；血漿纖維蛋白原與血栓形成、應(yīng)激反應(yīng)等一系列病理過程有密切聯(lián)系，而妊娠期凝血因子濃度和活性會升高，纖維蛋白原水平可提高到2 ～3 倍左右，有血栓形成。因此纖維蛋白原水平異常，可以體現(xiàn)先兆流產(chǎn)患者病變情況。本研究將這一指標納入到低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮用藥觀察中，研究結(jié)果顯示，觀察組水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。說明經(jīng)過聯(lián)合用藥，患者病情得到顯著改善。②D-二聚體是纖維蛋白原的降解物，其升高或者生成都可反應(yīng)纖溶系統(tǒng)以及凝血激活，也是體內(nèi)纖溶亢進和高凝狀態(tài)標志物。當(dāng)患者機體處于高凝狀態(tài)時，纖維蛋白就會提高形成，由于凝血酶活性不斷增強，纖維蛋白降解增加，D-二聚體的生成也隨之增加，釋放大量凝血活酶，造成血管內(nèi)有血栓形成，導(dǎo)致患者處于血栓前現(xiàn)象，并且存在絨毛壞死、血管內(nèi)皮受損現(xiàn)象，進而引發(fā)流產(chǎn)現(xiàn)象。因此D-二聚體與纖維蛋白原有密切聯(lián)系，當(dāng)纖維蛋白原水平上升時，就會增加D-二聚體的釋放，所以將該指標納入到低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮用藥觀察中。③血小板大小和功能相關(guān)，體積較大的血小板可造成顆粒密集，升高酶活性，其代謝功能比體積小的血小板要更加活躍；而當(dāng)血小板受到刺激激活后，其釋放功能、聚集能力就會增強，釋放更多的血栓素和血小板顆粒蛋白，且迅速到達血小板表明，介導(dǎo)細胞黏附功能，造成細胞損傷。（2）保胎效果：對先兆流產(chǎn)治療的目的，就是維持胎兒的正常發(fā)育，避免流產(chǎn)，所以保胎效果是重要的療效評估指標。（3）癥狀改善時間：腹痛、陰道流血、腹部酸痛都是先兆流產(chǎn)的臨床表現(xiàn)，而為了證實低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮的用藥效果，該癥狀緩解時間為重要觀察方向，所以本研究納入了癥狀改善時間，以期更好的表現(xiàn)低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮這一用藥方案的有效性和應(yīng)用價值。（4）安全性分析：使用地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)雖有一定效果，但其藥物作用發(fā)揮不夠完善，無法更好的改善患者臨床癥狀，甚至?xí)又鼗颊卟∏?，?dǎo)致更多的并發(fā)癥發(fā)生。低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮臨床效果顯著，但因是聯(lián)合用藥，所以其不良反應(yīng)較為明顯，藥物毒性較多，但經(jīng)過本研究表明，這一聯(lián)合用藥安全性相對來說比較客觀，但需要不斷完善以及調(diào)整用藥劑量，從而更好的治療先兆流產(chǎn)疾病，進一步保障孕婦的生命安全和身體健康。本文結(jié)果表明，較之對照組，觀察組癥狀緩解時間更短，不良反應(yīng)、血清指標水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。觀察組治療效果顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。說明低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮的應(yīng)用，可促進胚胎發(fā)育，改變子宮內(nèi)部環(huán)境，降低不良反應(yīng)發(fā)生概率，同時緩解臨床癥狀和疼痛感，預(yù)防并發(fā)癥，臨床應(yīng)用安全性高，效果顯著。

綜上所述，對于先兆流產(chǎn)患者，實施低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療，效果顯著，可降低不良反應(yīng)，改變血清指標水平，穩(wěn)定子宮內(nèi)膜狀態(tài)，緩解患者疼痛和癥狀，促進早日恢復(fù)健康，值得臨床應(yīng)用。由于醫(yī)院收治患者數(shù)量有限，本研究選取樣本量較小、隨訪時間較短，不能及時了解觀察組聯(lián)合用藥措施對患者遠期恢復(fù)和康復(fù)造成的影響，也未能依據(jù)患者入院時間對其展開分析。后期可擴大樣本量，延長隨訪時間，對低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮這一用藥方案效果，展開更深入分析與研究。