根據(jù)個體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實施不同的給藥方案及對其臨床效果及安全性探究

趙 吟，王曉丹，鄧彧斐，邵 歡（通訊作者）

（無錫市第二人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 無錫 214000）

藥物基因檢測是當前醫(yī)療行業(yè)應用于臨床上一種藥物遺傳學類型，是通過對患者在用藥之前的基因類型判斷其對相應藥物的反應程度，從而降低用藥患者自身對藥物毒性的反應以實現(xiàn)用藥安全的技術(shù)手段之一。個體用藥基因檢測旨在研究患者對藥物的反應度及基因關系。由于藥物化學反應多樣，機體對藥物毒性的耐受能力各不相同，因此不同的機體對藥物的毒性反應存在明顯的個體差異?；虻亩鄳B(tài)性學說能夠科學合理的解釋這一現(xiàn)象，因而在用藥之前若能確定患者的基因類型，可達到對患者進行個體化用藥治療，基因用藥檢測可輔助醫(yī)務人員在患者用藥上的把握，增強治療安全性。此外，由于藥物基因?qū)W研究內(nèi)容受遺傳藥理學的限制，研究藥物成為了藥物基因中的核心關鍵點，以藥物效應為基準，藥效的安全性為目標，為患者制定個體化的用藥方案。目前，個體化用藥基因檢測已應用于臨床醫(yī)學研究實踐，能夠在積極治療結(jié)腸癌晚期患者的同時降低藥物應用風險，提升患者治療效果和治療后的安全性。本研究旨在探究個體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實施不同的給藥方案對其臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月—2019 年12 月無錫市第二人民醫(yī)院胃腸外科收治的118 例中、晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組各59 例。納入標準：①均為中、晚期結(jié)腸癌患者；②均滿足結(jié)腸癌癥指標判定標準；③未見其他全身性系統(tǒng)性疾病；④心理狀態(tài)和精神狀態(tài)正常，能夠正常與醫(yī)護工作人員溝通。排除標準：①慢性、消耗性疾病以及全身、系統(tǒng)性疾病患者；②嚴重器官、血液系統(tǒng)疾病患者；③精神、心理障礙患者。觀察組男性29 例，女性30 例；年齡最小38.1 歲，最大48.2 歲，平均年齡（42.3±2.1）歲。對照組男性33 例，女性26 例；年齡最小39.1 歲，最大57.2 歲，平均年齡（41.9±2.5）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

所有患者入組后均按照《中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌診療指南2018》接受mFOLFOX 化療方案：奧沙利鉑85 mg/m靜脈輸注2 小時，第1 天；亞葉酸鈣400 mg/m靜脈輸注2 h，第1 天，氟尿嘧啶400 mg/m靜脈推注，第1 天，然后1 200 mg/m/天×2 天持續(xù)靜脈輸注（總量2 400 mg/m，輸注46 ～48 h）每2 周重復。對照組未接受個體用藥檢測，觀察組接受個體用藥檢測并根據(jù)基因型進行用藥調(diào)整?？偗煶虨?6 ～24 周。觀察組接受個體用藥基因檢測后給出不同用藥方案：（1）對患者進行基因檢測以明確患者用藥基因特點，根據(jù)檢測結(jié)果對患者設計個性化的治療方案以及用藥方案，并根據(jù)不同的給藥診斷方式，觀察是否出現(xiàn)過敏性休克、嚴重的消化器官損傷以及呼吸困難等癥狀。（2）以慢性、超快代謝的患者為主，醫(yī)務人員根據(jù)這兩種類型可一定程度上判斷給患者用藥。（3）根據(jù)主治醫(yī)生對患者疾病的判斷結(jié)合基因檢測結(jié)果對臨床用藥進行篩查，在合理范圍內(nèi)降低患者基因提示藥物毒性較強的藥物，并針對性的替換治療用藥，以實現(xiàn)治療對患者藥物毒性的干擾以及用藥毒副作用的影響。根據(jù)華林法藥物基因類型可分為超快、快、中間、滿足代謝4 種類型，這是因多態(tài)性編碼的影響。用藥基因檢測出中、晚期結(jié)腸癌患者為快代謝與中間代謝兩種類型，則可以安全用藥。若有患者基因檢測出超快代謝或慢代謝兩種類型，則調(diào)整不同的給藥方案，超快代謝使血藥濃度降低以致治療無效，慢代謝使血藥濃度升高而發(fā)生中毒。

1.3 觀察指標

記錄并比較兩組中、晚期結(jié)腸癌患者給藥方案的臨床效果及安全性。（1）依據(jù)蘇鳳云研究中患者用藥后的臨床診斷標準，比較不同的給藥診斷方式是否出現(xiàn)過敏性休克、嚴重的消化器官損傷以及呼吸困難等癥狀。（2）對采用不同給藥干預方法的兩組患者用藥后安全性和安全率進行統(tǒng)計并對比，分析個體用藥基因檢測選擇的干預用藥方法的用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，行檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（）和百分率（%）表示，行χ檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀情況對比

觀察組發(fā)生不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀情況對比[n（%）]

2.2 兩組患者用藥后安全率比較（以奧沙利鉑和氟尿嘧啶兩組藥物為例）

觀察組安全性顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥后安全率比較[n（%）]

3.討論

藥物基因的發(fā)展源自于上個世紀藥理學家提出的藥物代謝與基因關系，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，對藥物基因檢測有了新定義：在分子水平上可闡述藥物療效、作用的靶點，以及應用模式和不良反應。通過基因靶點分析對結(jié)腸癌晚期患者機體藥物耐受和毒性反應進行科學合理的分析，能夠明確藥物藥理作用并對其進行個性化分析，了解患者基因調(diào)控的吸收機制和代謝能力，從而更加精準和安全的用藥。個體基因用藥可設計出基因?qū)膊∮盟幏桨福够颊咴谑褂盟幬锷细踩?。此外，由于藥物基因?qū)W研究內(nèi)容受遺傳藥理學的限制，研究藥物成為了藥物基因中的核心關鍵點，以藥物效應為基準，藥效的安全性為目標，為患者制定個體化的用藥方案。

我國在結(jié)腸癌用藥治療上問題較多，包括：藥物劑量、藥物類型及用藥療程等。對中、晚期結(jié)腸癌患者藥物治療中，進行聯(lián)合用藥前若能把握患者身體機能及基因情況，針對性對患者治療方案和期間藥物應用進行調(diào)整，有利于根據(jù)患者身體情況以及基因檢測后所顯示的結(jié)果，制定結(jié)腸癌晚期患者用藥和治療的個性化方案，做到規(guī)范及安全用藥，在提高治療效果及生存率的同時，也實現(xiàn)了藥物的最合理化應用，減少了更多不必要的藥物治療，降低了結(jié)腸癌晚期患者的治療成本以及身體和心理所承受的痛苦，將治療效果和治療安全性最大化。對中、晚期結(jié)腸癌患者實施常見藥物有奧沙利鉑，此藥為第三代抗腫瘤藥物，臨床用藥效果差異明顯，給臨床結(jié)腸癌用藥治療帶來一定程度的挑戰(zhàn)。以湖北省藥品不良反應檢測中心數(shù)據(jù)來看，2012 年—2018 年不同年份使用奧沙利鉑治療中、晚期結(jié)腸癌疾病不良反應數(shù)量逐年升高，其中，臨床嚴重癥狀情況包括：白細胞減少、血小板降低、紅細胞粒細胞減少、肝功能異常以及呼吸困難等癥狀。若中、晚期結(jié)腸癌患者對此藥出現(xiàn)強烈不良反應，后果嚴重，甚至危及生命，加大了醫(yī)務人員救治難度。

因此需確保對患者用藥安全性。藥物被身體吸收之后，需要經(jīng)過一系列生物療效過程，包括吸收代謝產(chǎn)生療效等，這其中需要藥物受體、轉(zhuǎn)運體蛋白等參加，這一系列過程與相關基因藥物密切相關，個體用藥基因檢測對臨床用藥非常有必要。由于目前化學性治療藥物在作用于腫瘤的同時對自身細胞傷害仍較大，針對基因序列檢測用藥以及定點的局部靶向藥物應用是解決患者藥物應用毒副作用過大的方案之一。通過基因檢測后設計的個體用藥方案能有效實現(xiàn)藥物的靶向應用，在基因調(diào)控下控制藥物受體、催化酶、轉(zhuǎn)運蛋白進行表達。以上受體、酶和轉(zhuǎn)運蛋白在機體特異性表達的同時并不會影響機體其他結(jié)構(gòu)的正常表達。因此，藥物通過藥物受體的引導和藥物特異性酶的水解，最終特異性表達在需要用藥的局部，能夠明顯降低全身其他細胞的毒副作用。

因而對藥物基因的檢測可以為臨床患者的治療提供依據(jù)，可幫助醫(yī)務人員了解患者對藥物敏感性的差異，從而在診治過程中，可確定藥物的類型、藥物劑量的大小，提高診斷正確率，確保有療效的治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組發(fā)生不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。分析原因是本研究給予患者出診治方案前，進行個體用藥基因檢測，有效避免了中、晚期結(jié)腸癌患者使用奧沙利鉑帶來的一系列臨床不良反應。建議從業(yè)人員可根據(jù)患者的基因檢測情況對癥下藥甚至對劑量的控制。此外，相關研究表明，基因檢測還可準確預防疾病的發(fā)生，更有效的規(guī)避發(fā)生此疾病的環(huán)境因素。亞洲人體內(nèi)的藥物代謝基因?qū)偃醮x類型，因而患者在用藥期間，代謝過程較慢，多種藥物合用，容易造成藥物的堆積，藥物產(chǎn)生不良影響后，患者便出現(xiàn)諸多臨床上的不良癥狀。我國每年產(chǎn)生的與藥物不良反應相關患者已達到250 萬人次，更有20 萬左右患者死于藥物不良反應，其中就有部分中、晚期結(jié)腸癌患，數(shù)據(jù)也在逐年增加。因此，建議醫(yī)務人員通過基因靶點分析對結(jié)腸癌晚期患者機體藥物耐受和毒性反應進行科學合理的分析，明確藥物藥理作用并對其進行個性化分析，了解患者基因調(diào)控的吸收機制和代謝能力，從而更加精準和安全的用藥。本研究結(jié)果顯示，觀察組安全性顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。說明個體基因用藥可設計出基因?qū)膊∮盟幏桨?，使患者在使用藥物上更安全。因此，根?jù)個體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實施不同的給藥方案非常有必要。

綜上所述，個體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實施不同的給藥方案更具安全性，效果顯著，值得臨床推廣應用。