從腎素-血管緊張素-醛固酮系統視角探求干預急性心肌梗死后心室重構機制研究進展

黃春璦，顧 寧（通信作者）

（1 南京中醫(yī)藥大學 江蘇 南京 210023）

（2 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院心血管科 江蘇 南京 210022）

近年來，我國急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的住院率及病死率總體呈上升趨勢，嚴重危害居民身體健康。AMI 后心室重構（Ventricular remodeling, VR）是指AMI 后心室持續(xù)發(fā)生的大小、形態(tài)、結構和功能的改變過程，可表現為左心室擴大、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低和/或局部室壁活動異常，是決定AMI 后心衰（heart failure, HF）發(fā)生和遠期預后的主要因素。而腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的病理性激活對AMI 后VR 具有重要的促進作用。本文就RAAS 影響AMI 后VR 的致病機理及相關干預藥物研究新進展進行綜述。

1.RAAS 與心室重構的關系

RAAS 是一個通過調節(jié)血壓、水、電解質平衡從而維持人體內環(huán)境相對穩(wěn)定的復雜系統，其有經典和非經典兩條途徑。經典途徑中，腎小球旁器細胞分泌腎素，使肝臟產生的血管緊張素原轉化成血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ），在血管緊張素酶（angiotensinase,ACE）的作用下，Ang Ⅰ轉變?yōu)檠芫o張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ），從而激動介導心血管作用的血管緊張素受體1（angiotensin II receptor type 1, AT1），即為我們所熟知的ACE-Ang Ⅱ-AT1 受體軸，致水鈉潴留、炎癥和纖維化。而Ang Ⅱ的另一受體AT2 在預防缺血后心臟重構中的保護作用已被證實，對冠狀動脈結扎大鼠給予AT2激動劑C21 可顯著改善MI 后左室功能恢復。非經典途徑由多種多肽、酶、受體組成，其中ACE2、Ang1-7、Mas受體構成ACE2-Ang（1-7）-Mas 受體軸，是ACE-Ang Ⅱ-AT1 受體軸的反向調節(jié)軸。ACE2mRNA 水平在MI 時升高，而缺失可進一步加重心臟損傷。

RAAS 有循環(huán)RAAS 和局部組織RAAS 之分。AMI 后，由于心肌缺血缺氧，心排血量降低致腎血流量減少，激活循環(huán)RAAS，通過經典途徑，Ang Ⅱ生成增加。Ang Ⅱ可引起心肌細胞肥大、凋亡、間質纖維化，這是Ang Ⅱ引起VR 的主要機制。同時，其促進醛固酮（aldosterone,ALD）的分泌，血漿中ALD 含量明顯升高。ALD 可以上調血清Ⅲ型前膠原氨基端肽（PIIINP）水平，促進心肌肥大、成纖維細胞增殖以及膠原的產生，使心肌重構。RAAS 除存在于循環(huán)系統外，也廣泛存在于腦、腎、肺、心肌等局部組織中，通過自分泌或旁分泌，調節(jié)細胞中的Ang Ⅱ濃度。組織中約90%以上的Ang Ⅱ在局部合成，而非在血液中攝取。心肌急性缺血壞死后，心臟局部RAAS 通過從循環(huán)中吸收腎素和血管緊張素原，并與自身合成的ACE 進行反應，從而生成Ang Ⅱ。Ang Ⅱ既能獨立誘導VR 的發(fā)生發(fā)展，又能通過與AT1 結合，激活磷脂酶C 與ERK1/2 路徑，促進其他細胞因子的生成，誘導心肌纖維化。Ang Ⅱ還可刺激內皮素、腫瘤壞死因子、白介素等激素及細胞因子的釋放，這些活性物質增加可促進心肌細胞肥厚和間質細胞增殖，共同參與左心室重構過程。有研究發(fā)現，AMI后心功能越差，B型利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）循環(huán)水平越高，因為BNP 能發(fā)揮強大的抗心肌肥大與抗心肌纖維化效應，其升高可拮抗被激活的交感及RAAS 系統的活性。越來越多的證據擴大了RAAS 的組成，進一步揭示了這個信號傳導系統的復雜性，其與AMI 后VR 的關系也仍需不斷探索。

2.RAAS 抑制劑的臨床應用

2.1 ACEI/ARB

ACEI 通過抑制ACE 減少循環(huán)中特別是局部組織中Ang Ⅱ的生成，阻止Ang Ⅱ、NA 和ALD 的促生長作用，從而抑制VR。研究證實，ACEI 可有效預防MI 后的心室擴張并維持左室功能，且有長期的生存優(yōu)勢，故中外指南建議所有AMI 患者都應盡早口服ACEI 以降低VR 引起的HF 和死亡風險，并長期維持。不同藥物因化學結構的不同存在藥理作用及藥動學差異，但臨床指南尚缺乏對ACEI 類藥物選擇應用的詳細說明，目前國內常用藥包括有貝那普利（第2 代）和培哚普利（第3 代）等。貝那普利通過拮抗ACE 的生成，抑制Ang Ⅰ轉化為AngⅡ，繼而緩解血管阻力、糾正ALD異常表達、降低血壓、減輕心臟負荷，以延緩VR，改善心功能。研究顯示貝那普利治療老年AMI 患者的近期臨床療效顯著，能夠有效改善患者心功能，調節(jié)血清NGF 及ESM-1 水平，緩解血管內皮功能損傷。培哚普利能長效阻斷Ang Ⅱ的過量生成，對內皮祖細胞動員起到促進效應，以改善VR，提升左室收縮功能，利于患者預后。

ACEI 不能完全抑制RAAS，因為Ang Ⅱ可以通過其他非ACE 途徑產生，而ARB 可通過阻斷ACE 和非ACE 途徑拮抗AT1 受體，劑量依賴性地降低左心室充盈壓，能阻斷Ang Ⅱ的致心肌肥厚，且對緩激肽無明顯不良影響，不易引起咳嗽和血管神經性水腫。所以對于不能耐受ACEI 的患者，可用ARB 作為替代治療。基于以上理論認識，ACEI 聯合ARB 似乎可以更有效地抑制RAAS，但是臨床研究結果卻大相徑庭，故國內外指南均不推薦ACEI 和ARB聯用。值得注意的是，ACEI/ARB 使用時應按指南要求滴定到最大耐受劑量。

2.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin Inhibitor，ARNI）

近年來ARNI 已被多個權威指南推薦用于治療射血分數減少的HF，2021 年最新版《ESC 急性和慢性心力衰竭診療指南》重磅發(fā)布，ARNI 推薦為心衰治療一線用藥。然而，特別針對ARNI 在AMI 后VR 領域的干預，目前國際上尚未有明確的共識或指南。沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）是首個ARNI 類藥物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和ARBs 纈沙坦以1:1 摩爾比例結合而成。沙庫巴曲代謝產物LBQ657 抑制腦啡肽酶，增強利鈉肽系統，同時，纈沙坦抑制RASS，阻斷AT1 受體，共同發(fā)揮排鈉利尿、擴血管和護心等作用。既往研究顯示，LCZ696 可通過多種機制途徑改善AMI 后VR：（1）降低室性快速型心律失常的誘發(fā)率，可改善MI 后心功能損害及電生理重構；（2）抑制TGF-β 1/pSmad 3信號通路，可降低MI 大鼠心肌纖維化程度，改善心臟功能，且這一效應優(yōu)于纈沙坦；（3）通過調節(jié)Sirt3/MnSOD 通路，從而改善心肌氧化應激和壓力超負荷引起的心臟病理性重構。LCZ696 更多的藥理學機制有待被挖掘，從而可最大化發(fā)揮其臨床作用。

近年相繼開展的多項臨床研究，結論各異。張娟等的一項Meta 分析顯示，與對照組相比，LCZ696 能進一步提高LVEF，降低左室舒張期末內徑，從而改善心功能，且無明顯不良反應。然而，Kieran 等的一項研究顯示，在MI 后晚期無癥狀左室收縮功能障礙（left ventricular systolic dysfunction, LVSD）患者中，應用LCZ696 治療較纈沙坦組無明顯逆轉重構作用。PARADISE-MI 大型研究目前正在進行中，此研究旨在評估與雷米普利相比，LCZ696 在AMI 后LVSD 患者中的療效以及在降低心血管（cardiovascular, CV）死亡、HF 住院或門診HF 等復合終點方面是否占有優(yōu)勢。該研究成果倍受業(yè)界關注，期待其為AMI 后VR 的有效干預提供更為強有力的證據。

2.3 醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）

MRA 的使用除了發(fā)揮保鉀利尿護腎的作用外，還可致細胞外基質的膠原沉淀及NA 減少、內皮功能障礙的改善等，從而有效抑制心肌纖維化，改善VR。長期使用ACEI/ARB，會出現“醛固酮逃逸現象”，因此，在ACEI/ARB 的基礎上聯用MRA，有助于扭轉ALD 的不利影響。我國急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）指南建議：STEMI 后已接受ACEI 和/或β 受體阻滯劑治療，但仍存在LVEF ≤40%、出現HF 癥狀或合并糖尿病的患者，應盡早給予MRA 治療。常用藥物有螺內酯和依普利酮。戴士鵬等的實驗研究表明，對行急診介入治療的AMI 患者早期應用螺內酯，短期內可降低血漿ALD、P ⅢNP 水平，減少BNP 和（或）pro-BNP 升高的發(fā)生率。其中，BNP 和pro-BNP 是AMI 伴左室功能不全患者短期和長期預后的一個主要預測因子。P ⅢNP 升高意味著膠原合成代謝的增強，是VR 的可靠指標。早在2003 年的EPHESUS 試驗中，依普利酮就被證實可在常規(guī)治療的基礎上，降低AMI 合并左心室功能不全和HF 患者的發(fā)病率和病死率，改善住院率和生存率。

非奈利酮是一種新型非甾體類選擇性MRA，研究顯示其能夠防止鹽皮質激素受體過度激活帶來的諸多損害。在嚙齒動物模型中，與依普利酮相比，非奈利酮表現出更強的抗炎和抗纖維化作用。近日，Ⅲ期CV 結局研究FIGARO-DKD公布結果，非奈利酮與對照組相比顯著降低了首次發(fā)生，CV 死亡或非致命性CV 事件（AMI、卒中、HF 住院）的復合風險。目前，非奈利酮正在接受美國、歐盟、中國監(jiān)管機構的審查，上市為期不遠。雖然該研究針對的是2 型糖尿病合并慢性腎臟疾病患者，不過，其機制和改善CV 預后作用的進展成果，為其在AMI 后VR 方面的應用前景帶來曙光，亟待更多臨床試驗的投入。

2.4 腎素抑制劑

腎素抑制劑的代表藥為阿利吉侖，理論上認為該藥可從源頭阻斷RAAS 級聯的啟動，抑制因服用ACEI/ARB出現的血漿腎素活性及下游成分的代償性升高，從而防止RAAS 的再激活。但ASPIRE 試驗示，針對AMI 后LVSD的患者，在標準治療基礎上加用阿利吉侖并未改善其VR，還會增加低血壓、高血鉀及腎功能損害等不良事件的發(fā)生率。當前，國內外指南均未對腎素抑制劑有明確的使用建議。

3.小結與展望

RAAS，尤其心臟局部RAAS，在AMI 后VR 中起決定性作用。目前ACEI/ARB、ARNI 及MRA 作為針對AMI 后VR的常用RAAS 抑制劑在臨床得到應用，新近的研發(fā)藥物如醛固酮合成酶抑制劑、ACE2 激動劑、AT2 R 激動劑等及影響因素如基因多態(tài)性、維生素D、雌激素等仍在研究論證中。由于RAAS 信號通路錯綜復雜，病理生理條件下的調節(jié)機制仍有待闡明，故期盼進一步的研究來詮釋新的分子機制，探研新的干預靶點，從不同環(huán)節(jié)直接抑制或反向調節(jié)，或間接影響，從而為有效防治AMI 后VR 的發(fā)生發(fā)展提供科學依據。