胃腸道惡性腫瘤化療期間對異甘草酸鎂預(yù)防肝損傷進(jìn)行針對性藥學(xué)干預(yù)效果分析

王金利，石 慧（通信作者）

（無錫市惠山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 無錫 214187）

近年來，隨著生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)較快的上升趨勢。對于胃腸道惡性腫瘤患者，化療是其主要的治療方法之一。胃腸道腫瘤目前臨床常用的化療方案為FOLFOX4（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）和XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑），均以鉑類+嘧啶類化療藥物為基礎(chǔ)，患者在使用這兩類藥物過程中或多或少出現(xiàn)不同程度的肝損傷。另外，化療引起的肝損傷潛伏期短，如若不能及時給予保肝治療，可能會影響后續(xù)化療周期的順利進(jìn)行。大多數(shù)胃腸道腫瘤患者需每3 ～4 周化療1 次，連續(xù)化療4 ～6 次，因此預(yù)防化療藥物引起的藥物性肝損傷，有效避免因肝損傷導(dǎo)致的化療暫停，對需要長期反復(fù)多次化療的惡性腫瘤患者具有重要意義。本文通過對異甘草酸鎂的使用情況進(jìn)行針對性藥學(xué)干預(yù)，并進(jìn)行分析研究，以期達(dá)到促進(jìn)臨床合理用藥目的，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月無錫市惠山區(qū)人民醫(yī)院收治的胃腸道惡性腫瘤化療患者104 例。按就診時間，將2019 年1 月—12 月就診的52 例患者為對照組，2020 年1 月—12 月52 例患者為干預(yù)組。對照組男30 例，女22 例；平均年齡（63.25±1.28）歲；結(jié)直腸癌20 例、胃癌32 例。觀察組男31 例，女21 例。年齡均值為；平均年齡（64.29±1.17）歲；結(jié)直腸癌21 例、胃癌31 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）患者治療方案為5-氟尿嘧啶/卡培他濱/伊立替康/±奧沙利鉑甘露醇/順鉑/奈達(dá)鉑±貝伐珠單抗，化療第一日起使用異甘草酸鎂注射液，靜滴，時間為2 周。對照組采取常規(guī)藥學(xué)干預(yù)，干預(yù)組采用針對性藥學(xué)干預(yù)方案。針對性藥學(xué)干預(yù)方案為：（1）成立藥學(xué)管理小組。醫(yī)院方面成立由臨床、質(zhì)控、臨床藥學(xué)、監(jiān)察等人員組成的專項藥物管理小組。制定出《輔助用藥管理規(guī)定》中的有關(guān)制度以及評價標(biāo)準(zhǔn)，全面落實新的藥學(xué)管理干預(yù)舉措，定期召開例會，專家組負(fù)責(zé)審定輔助用藥考核結(jié)果。（2）創(chuàng)建評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床藥師通過回顧性調(diào)查腫瘤科惡性腫瘤化療患者應(yīng)用保肝藥物的使用情況，查閱并根據(jù)國內(nèi)外指南、專家共識、文獻(xiàn)資料以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、藥品說明書等，制定腫瘤科惡性腫瘤化療患者應(yīng)用保肝藥物的藥物利用評估標(biāo)準(zhǔn)，并成立由臨床、質(zhì)控、臨床藥學(xué)人員組成的點評小組，針對異甘草酸鎂的用藥開展專項合理性點評，發(fā)現(xiàn)問題，采取措施進(jìn)行干預(yù)并持續(xù)改進(jìn)、修訂藥物利用評估標(biāo)準(zhǔn)、建立異甘草酸鎂合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)。異甘草酸鎂合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)為：①用法用量。改善患者肝功能：0.1 ～0.2 g，qd,靜滴；急性藥物性肝受損：0.2 g，qd，靜滴；慢性病毒性肝炎：0.1 ～0.2 g，qd,靜滴。②適應(yīng)證。改善患者肝功能異常；急性藥物性肝受損；慢性病毒性肝炎。③溶媒。10%GS 溶液；5GS 溶液；0.9%NS 溶液100 mL/250 mL。④療程。慢性病毒性肝炎，1 月為1 療程/遵循醫(yī)囑；急性藥物性肝受損，2 周為1 療程/遵循醫(yī)囑；改善患者肝功能異常，最低3 d，結(jié)合患者用藥之后肝功能改變決定停藥時機(jī)。⑤聯(lián)合使用藥物。不同時聯(lián)合2 類以上保肝、抗炎功能藥物。⑥用藥禁忌證。高鈉血癥、低鉀血癥、腎功能衰竭、心衰、未能控制的高血壓。不合理標(biāo)準(zhǔn)：不符合合理項目內(nèi)的任意一項，視為用藥不合理。⑦臨床藥師應(yīng)用上述標(biāo)準(zhǔn)，對于異甘草酸鎂的適應(yīng)證、遴選、聯(lián)合用藥、溶酶、用法用量、禁忌證等項目開展用藥合理性評價工作。（3）藥品管理醫(yī)院方面。組織專家制定藥物分類管理目錄。同時結(jié)合最新出版的《新編藥物學(xué)》、藥物說明書、臨床指南及專家共識等相關(guān)資料，將輔助用藥進(jìn)行分類。異甘草酸鎂歸屬于肝臟保護(hù)藥，院方規(guī)定每一位患者相同類別輔助用藥只能選擇一類。如果需要使用2 類或以上時，則需要進(jìn)行專家組審核并簽字同意，未通過審核則不得聯(lián)用。（4）醫(yī)生管理。醫(yī)院方面應(yīng)當(dāng)對院內(nèi)醫(yī)生定期開展輔助性用藥管理制度以及藥物合理使用規(guī)范化培訓(xùn)工作。要求醫(yī)生在患者的病程記錄中記錄使用輔助用藥的緣由，同時也要做好有關(guān)指標(biāo)監(jiān)測以及藥效、不良反應(yīng)的監(jiān)測工作。每月質(zhì)控考核，對于出現(xiàn)多次用藥不合理的醫(yī)師應(yīng)經(jīng)由醫(yī)務(wù)處對其約談，將與之相關(guān)的評價結(jié)果納入該醫(yī)生績效考核之中。（5）臨床藥師積極參與。臨床藥師針對異甘草酸鎂開展處方及醫(yī)囑專項點評，及時與臨床醫(yī)師聯(lián)系溝通反饋不合理用藥信息；深入腫瘤內(nèi)科與臨床醫(yī)師一起查房，參與臨床藥物治療方案的制定，幫助醫(yī)生制定出行之有效的個體化用藥方案，開展醫(yī)囑審核、前置審方等干預(yù)工作、藥學(xué)咨詢以及科學(xué)用藥培訓(xùn)宣傳、患者用藥教育等服務(wù)；對患者用藥安全性加以監(jiān)測，及時上報并配合醫(yī)師處理患者用藥后的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較干預(yù)前后異甘草酸鎂人均花費，藥物合理性評價情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 干預(yù)前后異甘草酸鎂人均花費比較

干預(yù)前，藥物人均花費為（859.63±12.28）元，干預(yù)后，藥物人均花費為（516.36±2.16）元；干預(yù)后藥物人均花費明顯低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。

2.2 干預(yù)后異甘草酸鎂用藥合理性評價

干預(yù)后，干預(yù)組異甘草酸鎂用藥合理率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 干預(yù)后異甘草酸鎂用藥合理性對比[n（%）]

表1（續(xù)）

2.3 干預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

干預(yù)后，對照組引起惡心5 例、乏力6 例、皮疹伴或不伴瘙癢4 例，其它6 例；干預(yù)組惡心2 例、乏力1 例、皮疹伴或不伴瘙癢1 例、其它1 例。干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 干預(yù)前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

3.討論

肝臟是藥物代謝的重要器官之一，也是被藥物及其代謝物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷是抗腫瘤治療過程中最常見的不良反應(yīng)，不僅會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、精神壓力，同時可能引起化療周期的延長，進(jìn)而導(dǎo)致化療終止，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。在臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)，即使肝功能正常的胃腸道腫瘤患者進(jìn)行初次化療，也可能會出現(xiàn)不同程度的肝損傷。因此，鑒于化療藥物對肝臟的毒性損傷，需配合進(jìn)行有效的護(hù)肝治療。

異甘草酸鎂作為一種降酶保肝藥物，目前被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是用于抗腫瘤治療過程中的預(yù)防藥物性肝損傷。異甘草酸鎂作為一種全新的合成藥物，是從甘草中提取出來的有效成分，它具有較好的親脂性、較強(qiáng)的抗炎活性、對肝臟的靶向性高，但其適應(yīng)證較少。異甘草酸鎂能有效降低丙二醛以及過氧化物酶含量，提升體內(nèi)的超氧化物質(zhì)化酶的活力，可以降低TNF-a以及IFN-r的含量，促進(jìn)患者的機(jī)體恢復(fù)免疫功能，改善過氧狀態(tài)，從而可以抵抗化療藥物引起的肝臟細(xì)胞的缺血缺氧作用，延緩過氧化的發(fā)生，保護(hù)肝功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。另外，異甘草酸鎂還具有類糖皮質(zhì)激素的作用，能夠顯著改善機(jī)體組織的炎性細(xì)胞浸潤和血管擴(kuò)張等炎性病理變化，可以減少術(shù)后化療引起的不良反應(yīng)和其他炎癥等。同時，異甘草酸鎂還具有抑制線粒體跨膜極化，減少體內(nèi)線粒體細(xì)胞色素C的釋放的作用，進(jìn)而可以減輕游離脂肪酸細(xì)胞的損害，起到良好的護(hù)肝作用。

目前臨床上在使用異甘草酸鎂的過程中可能存在一定的不合理現(xiàn)象，本研究通過針對胃腸道惡性腫瘤患者使用異甘草酸鎂過程進(jìn)行一系列的點評、針對性干預(yù)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以促進(jìn)異甘草酸鎂在惡性腫瘤患者抗腫瘤治療過程中的合理使用。

本研究發(fā)現(xiàn)，目前我院的異甘草酸鎂存在以下不合理用藥現(xiàn)象，具體為：（1）適應(yīng)證不適宜。該藥物的說明書內(nèi)的適應(yīng)證為適用于慢性病毒性肝炎。改善肝功能異常有一些患者不存在用藥指征。臨床藥師在進(jìn)行針對性藥學(xué)干預(yù)時發(fā)現(xiàn)，其中一些患者肝功能并無異常，所用化療方案也無引起肝損害的高風(fēng)險，使用異甘草酸鎂預(yù)防性保肝?！端幬镄愿螕p傷診治指南》指出，當(dāng)前沒有確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用保肝抗炎藥物可以降低藥物性肝損傷發(fā)生率，因而不推薦患者預(yù)防性用藥。（2）用量用法不適合。按照說明書，該藥的單次應(yīng)用劑量為0.1 ～0.2 g，對照組有個別患者用藥劑量為0.05 g，用藥劑量不足，療效差同時也可能增加耐藥性。（3）療程不適合。有相關(guān)文獻(xiàn)指出：在對患者使用甘草酸制劑過程之中，應(yīng)當(dāng)遵循逐漸減量維持治療的原則，后緩慢停藥。通過這種方式可以降低疾病復(fù)發(fā)率。結(jié)合最新的診療規(guī)范，藥物療程至少為3 d，同時也要結(jié)合患者用藥之后肝功能變化情況，最后決定用藥時機(jī)。本研究發(fā)現(xiàn)有少數(shù)患者用藥時間在3 d 以下，療程不足。（4）溶媒不適合。異甘草酸鎂說明書中規(guī)定了藥物的溶酶只有三種，詳細(xì)為0.9%NS 溶液、5%GS 溶液以及10%GS 溶液。如果選擇其他溶酶很容易出現(xiàn)配伍禁忌、藥物潛在相互作用、PH 改變等情況，對患者的用藥安全造成隱患。（5）聯(lián)合用藥不適合。最新出版的《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》中明確規(guī)定：聯(lián)合應(yīng)用護(hù)肝藥物能否有效預(yù)防抗腫瘤藥所引發(fā)的藥物性肝損傷尚無定論。在院內(nèi)也規(guī)定了每位患者只能選擇一類輔助用藥。當(dāng)需要使用2 類以上藥物時，需要專家會診。（6）遴選藥物不適宜。針對臨床上的一些患者，發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)肝功能的異常值時，應(yīng)根據(jù)具體情況分析患者是否需要選擇促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的保肝藥物如多烯磷脂酰膽堿、解毒類的保肝藥如還原型谷胱甘肽、利膽類的保肝藥如熊去氧膽酸、降酶的保肝藥如雙環(huán)醇等，而不是千篇一律選擇抗炎類的異甘草酸鎂。對于嚴(yán)重低鉀、高鈉、心衰及腎衰患者和未能控制的重度高血壓患者應(yīng)禁用異甘草酸鎂。（7）不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。異甘草酸鎂在使用過程中應(yīng)注意定期測量血壓、監(jiān)測血清鉀、鈉濃度，該藥可能引起假性醛固酮癥，針對性干預(yù)過程中，臨床藥師提醒醫(yī)師及患者如在用藥過程可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹高血壓、水鈉潴留、低鉀血癥等情況，要及時對癥處理，必要時需減量；與常見的噻嗪類利尿劑聯(lián)用時更應(yīng)警惕低鉀血癥的發(fā)生。臨床藥師詳細(xì)詢問患者用藥史、過敏史等情況，與臨床醫(yī)師制定個體化用藥方案，根據(jù)患者情況選擇預(yù)防用藥，做好用藥監(jiān)護(hù)。

本文結(jié)果顯示，使用異甘草酸鎂預(yù)防肝損傷中，對照組引起惡心5 例、乏力6 例、皮疹伴或不伴瘙癢4 例，其他6 例；干預(yù)組惡心2 例、乏力1 例，皮疹伴或不伴瘙癢1 例、其他1 例。干預(yù)后，干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。

本研究中，干預(yù)前，藥物人均花費為（859.63±12.28）元，干預(yù)后，藥物人均花費為（516.36±2.16）元；干預(yù)后藥物人均花費明顯低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。干預(yù)后，干預(yù)組患者的藥物合理應(yīng)用率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。因此，實施藥學(xué)服務(wù)工作過程中，臨床藥師要積極提升自我專業(yè)水準(zhǔn)，熟練掌握藥物相關(guān)知識，有效了解患者現(xiàn)階段疾病改變和用藥詳情，結(jié)合患者自身情況，開展針對性干預(yù)治療，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

綜上所述，對于應(yīng)用異甘草酸鎂預(yù)防性保肝的胃腸道惡性腫瘤化療患者，臨床藥師采用針對性藥學(xué)干預(yù)，可提高患者用藥合理性及安全性，減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力，為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考，同時可體現(xiàn)臨床藥師的職業(yè)價值，值得臨床應(yīng)用。