氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者疼痛介質(zhì)及免疫應(yīng)答的影響

羅曉艷，張 丹

陜西省咸陽市楊凌示范區(qū)醫(yī)院麻醉科，陜西咸陽 712100

胸腔鏡肺癌根治術(shù)是一種利用腔鏡器械幫助切除腫瘤，以達(dá)到治療目的微創(chuàng)手術(shù)，但仍會(huì)造成組織損傷及術(shù)后疼痛，刺激機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺部并發(fā)癥，影響患者恢復(fù)。因此，及時(shí)有效緩解術(shù)后疼痛是降低肺部并發(fā)癥和促進(jìn)患者恢復(fù)的關(guān)鍵所在。臨床通常以氫嗎啡酮等阿片類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果確切，但其呼吸抑制等不良反應(yīng)大大影響了其臨床應(yīng)用[1-2]。氟比洛芬酯是一種具有抗感染和鎮(zhèn)痛作用的非甾體抗炎藥，但其復(fù)合氫嗎啡酮應(yīng)用于胸腔鏡肺癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的相關(guān)報(bào)道較少[3-4]。本研究以本院150例預(yù)行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者為研究對(duì)象，探索氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛臨床效果及其對(duì)患者疼痛介質(zhì)及免疫應(yīng)答的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2020年5月本院收治的150例預(yù)行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者作為研究對(duì)象。其中男89例，女61例；年齡23～72歲，平均(48.68±5.33)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～35 kg/m2，平均(22.31±4.43)kg/m2。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床確診或病理診斷為肺癌；(2)預(yù)行胸腔鏡肺癌根治術(shù)；(3)患者及家屬同意使用電子鎮(zhèn)痛泵，并了解其風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥情況，能夠自行操作自控鎮(zhèn)靜泵；(4)知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能障礙；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(3)合并其他肺部疾病；(4)溝通交流障礙；(5)長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物；(6)研究藥物過敏。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)或

1.2方法 術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)，肝、腎功能及凝血功能檢測(cè)，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、呼吸、血壓、血氧飽和度等。采取雙腔氣管插管全身麻醉，單肺通氣。術(shù)中密切監(jiān)測(cè)生命體征等指標(biāo)情況，在腔鏡的配合下進(jìn)行肺葉、肺楔形切除術(shù)，然后予以縫合，置入2根胸腔引流管。術(shù)后待患者蘇醒，意識(shí)恢復(fù)后使用予以靜脈自控鎮(zhèn)痛，參數(shù)設(shè)置為：容量100 mL，流速4 mL/h，單次鎮(zhèn)痛劑量為1 mL，時(shí)間鎖定為15 min。待患者術(shù)后數(shù)字疼痛分級(jí)法(NRS)評(píng)分≤3分即鎮(zhèn)痛滿意時(shí)拔管。對(duì)照組患者給予氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛，予以氫嗎啡酮0.2 mg/kg，用生理鹽水稀釋至100 mL。觀察組患者給予氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛，予以氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508，批號(hào)：1E146T)4 mg/kg+氫嗎啡酮0.2 mg/kg，用生理鹽水稀釋至100 mL靜脈滴注。分別于手術(shù)前后取患者清晨空腹靜脈血約5 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上清液置于-70 ℃儲(chǔ)存待測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1惡心嘔吐評(píng)分及NRS評(píng)分 惡心嘔吐評(píng)分根據(jù)患者癥狀程度進(jìn)行評(píng)估，0～10分表示無癥狀到嚴(yán)重惡心嘔吐，分為4級(jí)：0分為無惡心嘔吐；<5分為輕度惡心嘔吐；5～7分為中度惡心嘔吐；>7分為嚴(yán)重惡心嘔吐。NRS評(píng)分采用NRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，0～10分表示無痛到嚴(yán)重疼痛，分為4級(jí)：0分為無痛；<4分為輕度疼痛；<7分為中度疼痛；≤10分為重度疼痛。

1.3.2炎癥指標(biāo)水平 使用美國(guó)貝克曼公司全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒，采用免疫比濁法檢測(cè)兩組患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用希森美康XS-500i和XN-1000細(xì)胞分析儀及配套試劑盒檢測(cè)兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分率。

1.3.3血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平 使用雷度ABL90血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)pH值、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、堿剩余(BE)等水平。

1.3.4疼痛介質(zhì)指標(biāo)水平 使用深圳晶美生物有限公司試劑盒，采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者血清P物質(zhì)(SP)、前列環(huán)素(PGI2)、神經(jīng)肽Y(NPY)等疼痛介質(zhì)指標(biāo)水平。

1.3.5免疫應(yīng)答指標(biāo)水平 使用上海匯中生物科技有限公司流式細(xì)胞儀及其配套試劑盒檢測(cè)兩組患者血清CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+。使用西門子BNP ProSpec全自動(dòng)特定蛋白分析儀及其配套試劑盒，采用免疫散射比濁法測(cè)定兩組患者免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)水平。

1.3.6記錄2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況 若出現(xiàn)以下8項(xiàng)中任意4項(xiàng)則表示術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生。(1)發(fā)熱；(2)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；(3)X線表現(xiàn)為肺不張；(4)咳嗽、咳膿性痰；(5)痰液培養(yǎng)結(jié)果為陽性；(6)呼吸時(shí)PaO2低于正常值的90%；(7)臨床診斷為肺炎；(8)住院觀察時(shí)間增加。

2 結(jié) 果

2.1兩組術(shù)后惡心嘔吐及NRS評(píng)分比較 術(shù)后，觀察組患者惡心嘔吐及NRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后惡心嘔吐及NRS評(píng)分比較分)

2.2兩組炎癥指標(biāo)比較 術(shù)前，兩組患者CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率等炎癥指標(biāo)水平接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后，兩組患者炎癥指標(biāo)水平均較術(shù)前升高，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 炎癥指標(biāo)水平比較

2.3兩組術(shù)后血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平比較 術(shù)后，觀察組患者PaO2、PaCO2、BE水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后血?dú)夥治霰容^

2.4兩組疼痛介質(zhì)水平比較 術(shù)前，兩組患者SP、PGI2、NPY等疼痛介質(zhì)水平相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后，兩組患者SP、PGI2水平均較術(shù)前升高，且觀察組高于對(duì)照組高，而NPY水平較術(shù)前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表5。

表5 兩組疼痛介質(zhì)指標(biāo)水平比較

2.5兩組免疫應(yīng)答指標(biāo)水平比較 術(shù)前，兩組患者CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+、IgA、IgG等免疫應(yīng)答指標(biāo)水平較為接近(P>0.05)。術(shù)后，兩組患者CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+、IgA、IgG水平均較術(shù)前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P< 0.05)。見表6。

表6 兩組免疫應(yīng)答指標(biāo)水平比較

2.6兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 術(shù)后，兩組患者均出現(xiàn)不同程度肺部感染和肺不張、呼吸衰竭等，觀察組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率(17.33%)與對(duì)照組(12.00%)相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.852，P=0.356)。見表7。

表7 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

手術(shù)創(chuàng)傷引起的切口疼痛，會(huì)刺激炎性因子的釋放，從而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，進(jìn)而造成免疫應(yīng)答下降，甚至導(dǎo)致肺部感染、肺不張、呼吸衰竭等并發(fā)癥。雖然胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可減輕疼痛感，但仍不可避免術(shù)后疼痛的發(fā)生。因此，手術(shù)后需予以術(shù)后合適、有效的鎮(zhèn)痛方法來改善術(shù)后疼痛、炎癥及免疫應(yīng)答情況，對(duì)于提高患者生存質(zhì)量具有重要意義[5-6]。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅要保證良好的鎮(zhèn)痛效果，還要避免藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此，術(shù)后疼痛管理的目標(biāo)是充分控制疼痛的前提下減少不良反應(yīng)，對(duì)于術(shù)后患者恢復(fù)具有積極意義[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組NRS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，說明氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛效果明顯，且惡心、嘔吐等不良反應(yīng)較輕。分析原因，氟比洛芬酯作為非甾體抗炎藥，可選擇性抑制環(huán)氧合酶的生成，降低前列腺素的合成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用[9-10]。而氫嗎啡酮屬于半合成阿片類藥物，可與μ受體、δ受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但可能引起嘔吐，抑制胃腸蠕動(dòng)和呼吸等，影響了鎮(zhèn)痛效果[11-12]。因此，氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果更好，術(shù)后NRS評(píng)分更低。本研究結(jié)果顯示，觀察組惡心嘔吐評(píng)分低于對(duì)照組，但是評(píng)分均低于5分，基本上為輕度等級(jí)，可能是混雜了患者和研究者的主觀因素，實(shí)際效果差異不明顯。

本研究結(jié)果還顯示，不同鎮(zhèn)痛藥物作用下，兩組患者CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率等炎癥指標(biāo)，pH值、PaO2、PaCO2、BE血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平，以及CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+、IgA、IgG免疫應(yīng)答指標(biāo)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這主要是因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛刺激導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，使得細(xì)胞因子水平失衡，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。同時(shí)，細(xì)胞免疫抑制可使免疫能力低下，易發(fā)生術(shù)后感染[13-14]。呼吸抑制是術(shù)后鎮(zhèn)痛重要影響因素，因此，建議選擇對(duì)呼吸循環(huán)影響較小的鎮(zhèn)痛藥物[15-16]。本研究中，氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮不僅可一定程度上改善炎性反應(yīng)，還能減輕氫嗎啡酮對(duì)呼吸功能的影響，降低免疫應(yīng)答指標(biāo)水平，改善術(shù)后免疫情況。

術(shù)后，兩組患者SP、PGI2水平明顯升高，觀察組高于對(duì)照組，而NPY水平較術(shù)前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明術(shù)后予以氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛，可有效調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)水平，改善術(shù)后疼痛。這主要是因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體損傷時(shí)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，促使疼痛介質(zhì)大量釋放，使得疼痛介質(zhì)分泌紊亂。SP是一種廣泛分布于神經(jīng)纖維內(nèi)的神經(jīng)肽，當(dāng)神經(jīng)受到刺激時(shí)，SP釋放，與NK1受體結(jié)合促進(jìn)谷氨酸等釋放，參與痛覺傳遞。PGI2是血管壁內(nèi)過氧化物代謝產(chǎn)物，是血栓素對(duì)抗劑，具有抗血小板聚集及降低血栓形成的作用。NPY是一種廣泛存在于中樞和外周發(fā)揮維持內(nèi)環(huán)境激素平衡的指標(biāo)，具有抑制興奮，誘導(dǎo)血管收縮的作用，通過影響血液流動(dòng)，加劇疼痛。手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)刺激感覺神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)SP、PGI2等疼痛介質(zhì)釋放，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛感[17-18]。氟比洛芬酯可特異性選擇炎癥部位，并作用中樞神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，增加神經(jīng)區(qū)域血漿β-內(nèi)啡肽，改善疼痛反應(yīng)[19]。因此，氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮對(duì)于改善疼痛介質(zhì)水平，調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)釋放具有較好作用。本研究中，術(shù)后兩組患者肺部并發(fā)癥總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮安全性較好。

綜上所述，氟比洛芬酯復(fù)合氫嗎啡酮對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者具有較好鎮(zhèn)痛效果，可有效改善患者機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答情況，對(duì)呼吸功能影響較小，并發(fā)癥較少，安全性較好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。