以肢體麻木為首發(fā)表現(xiàn)的POEMS綜合征一例

朱蓓，郭露露，高飛，趙衛(wèi)紅

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年腎臟內(nèi)科，南京210029)

POEMS綜合征是一組以周圍神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病變、M蛋白及皮膚改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的漿細胞病[1]。其發(fā)病率不足百萬分之一，已被列入我國首批罕見病目錄。由于其罕見性、多系統(tǒng)受累和臨床高度異質(zhì)性，有著較高的誤診率和漏診率，從發(fā)病至診斷中位時間約12個月。此外，POEMS綜合征目前尚無標(biāo)準治療方案，但是積極有效的抗?jié){細胞治療能夠延長生命、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量。本文介紹1例以肢體麻木為首發(fā)表現(xiàn)的POEMS綜合征，報道如下。

1 病例資料

患者，女性，62歲，因“雙下肢麻木1年”于2020年7月7日入南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

現(xiàn)病史：1年前無明顯誘因開始出現(xiàn)雙下肢麻木，進行性加重，由足部開始，有襪套樣感覺，后期有乏力，雙下肢有踩棉花感。同時雙足、雙手皮膚顏色較前發(fā)黑加深，無疼痛感。患者1年來曾間斷在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，未明確診斷。病程中患者訴無發(fā)熱、咽痛咳嗽咳痰、進食嗆咳、胸悶胸痛、腹脹腹痛及盜汗、飲食正常，大小便無明顯異常，夜眠一般，近1年體質(zhì)量下降10 kg。既往史：16年前行子宮摘除術(shù)，無外傷史、血制品輸注史及藥物及食物過敏史。個人史：生于安徽，久居安徽。否認疫區(qū)及疫水接觸史、放射性毒物接觸史及煙酒嗜好。月經(jīng)及婚育史： 23歲結(jié)婚，懷孕5次，流產(chǎn)3次，育2胎，其中1胎早夭，其子及配偶體健，46歲子宮摘除術(shù)后停經(jīng)。家族史：否認家族性遺傳病及傳染病史。

查體：體溫36.6 ℃，脈搏80次/min，呼吸14次/min，血壓136/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體質(zhì)量指數(shù)20.6 kg/m2，反應(yīng)稍遲鈍，查體尚能合作。面頰凹陷，皮膚松弛，全身皮膚色深，口唇、背部、雙手及雙足尤甚(圖1)。皮膚黏膜無黃染、皮疹瘀點、蜘蛛痣及肝掌潰瘍，毛發(fā)正常分布。左側(cè)耳后、雙側(cè)腹股溝觸及多枚淋巴結(jié)，界清、質(zhì)韌、活動可。心率齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，兩肺呼吸音清，腹平軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。生理反射存在，病理反射陰性。指鼻試驗陰性。雙側(cè)肌力5級，肌張力正常，活動正常。雙上肢及雙下肢溫度覺、痛覺正常。雙上肢腱反射減退，右下肢腱反射消失。雙上肢震動覺正常，雙下肢震動覺明顯減退，右側(cè)近消失。

圖1 皮膚外觀改變Figure 1 Changes in skin appearanceA: dark face, sunken cheeks, loose skin; B: skin pigmentation on feet; C: skin pigmentation on hands; D: skin of her husband′s hand is on the left, and the patient′s is on the right.

輔助檢查尿常規(guī)：蛋白+-，隱血+-; 24 h尿蛋白定量：488 mg/24 h ↑；免疫功能：免疫球蛋白A為7.24 g/L ↑，補體C3為0.681 g/L ↓，補體C4為0.139 g/L ↓；類風(fēng)濕因子：67 U/ml ↑；血輕鏈定量：λ 8.22 g/L ↑，κ 9.66 g/L，血κ/λ 1.22；血β2微球蛋白定量：4.31 mg/L ↑；血清蛋白電泳：白蛋白52.79% ↓，α2-球蛋白3.52% ↓，β1-球蛋白12.61% ↑，β2-球蛋白9.65% ↑，γ球蛋白18.12%；血清免疫固相電泳：IgA-λ型；其他因子：血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)713 pg/ml ↑，白細胞介素-6 14.7 pg/ml。血尿糞三大常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、糖化血紅蛋白及空腹血糖、腫瘤標(biāo)志物9項、性激素6項、甲狀腺功能激素及維生素B12+葉酸水平正常范圍，抗腎小球基底膜抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體分型及抗可溶性抗原抗體未見異常。

心臟二維超聲：極少量心包積液；胸部CT：胸壁軟組織水腫；頭顱核磁共振：左側(cè)額葉小缺血灶。雙下肢動靜脈超聲：雙下肢動脈未見明顯異常，雙側(cè)下肢靜脈未見明顯血栓形成；眼科：雙眼角膜明，前房清，無視頭水腫，眼底無異常；肌電圖：下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害(感覺、運動纖維均受累，脫髓鞘合并軸索損害)。

PET-CT：(1)雙側(cè)頸部、腋窩、縱隔氣管前腔靜脈后、主肺動脈窗、隆突下及雙肺門、小網(wǎng)膜囊、腹主動脈旁、雙側(cè)盆腔及腹股溝區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)影，部分放射性攝取輕度增高；脾臟氟代脫氧葡萄糖代謝輕度增高，考慮血液系統(tǒng)疾病可能。(2)兩肺輕度炎癥，兩側(cè)胸腔少-中等量積液伴兩肺膨脹不全，右側(cè)較顯著；心包和腹盆腔均少量積液；胸腹部皮下水腫。(3)增生樣骨改變，未見明顯骨硬化樣改變。

骨髓活檢、腎活檢及淋巴結(jié)活檢：(1)骨髓活檢示漿細胞比例增高，MM免疫標(biāo)記正常漿細胞占0.17%，異常漿細胞占1.02%，表達CD138、CD38、CD56及cλAMBDA，不表達CD19、CD27、CD45及cκAPPA；(2)腎活檢示局灶節(jié)段性腎小球硬化/彌漫增生性腎小球病變(圖2，圖3)。

圖2 腎小球的光鏡改變Figure 2 Light microscopy of glomerulus (× 40)A: thickened basal membrane segments, no double tracks or spikes, hyperplastic endothelial cells and occluded capillary loops (PASM); B: moderate-severe hyperplastic mesangial cells and increased mesangial matrix (PAS); C: capillary opening, segmental endothelial cell proliferation, focal renal tubule granular degeneration, interstitial infiltration with few inflammatory cells(HE);D: little inflammatory cell infiltration, no obvious fibrosis, and no obvious polyerythrophilic deposition (Masson).

圖3 腎小球的免疫熒光Figure 3 Immunofluorescence of glomerulus (× 40)A: Kappa light chain(-); B: lambda light chain(+).

2 討 論

該例病史特點：老年女性，因雙下肢麻木入院，根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體征及檢查結(jié)果，對照2019年Dispenzier[1]更新的診斷標(biāo)準。(1)強制條件：多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細胞增殖。(2)主要條件：硬化性骨病變，Castleman病，血清VEGF增高。(3)次要條件：器官腫大(脾大、肝大及淋巴結(jié)腫大)，血管外容量增多(外周水腫及胸腹水)，內(nèi)分泌異常(垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺及胰腺)，皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、雷諾現(xiàn)象、指甲蒼白及多血癥)，視乳頭水腫、血小板增多癥或紅細胞增多癥。其他癥狀和體征包括杵狀指、體質(zhì)量減輕、多汗、肺動脈高壓、限制性肺病、血栓性體質(zhì)、腹瀉及維生素B12含量低。該患者符合2項強制條件為多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細胞增殖，1項主要條件為血清VEGF水平增高，4項次要條件為器官腫大、血管外容量增多、內(nèi)分泌異常及皮膚改變。因此考慮POEMS綜合征。

閱讀文獻我們發(fā)現(xiàn)Castleman病是POEMS綜合征的常見病因，占11%～30%，而很多學(xué)者認為這一比例被低估，因為臨床中僅有小部分患者做淋巴結(jié)活檢。其淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)可見特征性改變，分為透明血管型(80%)、漿細胞型(10%)和多中心型(10%)，確診需完整淋巴結(jié)的病理，我們?nèi)〉没颊咄夂笮懈构蓽狭馨徒Y(jié)活檢，經(jīng)病理科醫(yī)師閱片后認為缺乏典型的Castleman病特征性的改變，僅可見Castleman樣病變。

POEMS綜合征具體發(fā)病機制尚未完全明確，臨床表現(xiàn)涉及神經(jīng)、血液、風(fēng)濕免疫、內(nèi)分泌及皮膚等多個專業(yè)，非常容易漏診及誤診。POEMS綜合征幾乎都有慢性進行性周圍神經(jīng)病變及腦脊液蛋白分離，類似于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)，與軸索損害并存。該患者肌電圖提示上下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，符合POEMS綜合征神經(jīng)系統(tǒng)改變。POEMS綜合征中，外周循環(huán)中VEGF的升高被認為是最具有特異性的細胞因子表現(xiàn)。我們測得其水平明顯高于正常范圍。Misawa等[2]發(fā)現(xiàn)治療后6個月的血清VEGF水平可以預(yù)測疾病的活動性和預(yù)后。值得注意的是，周圍神經(jīng)病患者的血清VEGF水平也高于正常人，這一點可能會給鑒別診斷帶來困難。

骨病是POEMS綜合征的特征性表現(xiàn)之一，研究發(fā)現(xiàn)盡管國外POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)大體相似，但國內(nèi)患者骨病(骨硬化病變、溶骨性病變)的發(fā)病率顯著低于國外(美國約90%，北京協(xié)和醫(yī)院27%～40%)，且溶骨性病變相對國外較多[3]。該例患者的PET-CT可見到增生樣骨改變，未見明顯骨硬化樣改變。但是我們未進一步探究相關(guān)骨代謝標(biāo)志物和細胞因子水平的變化。

POEMS綜合征腎臟病變較少見，常見表現(xiàn)有水腫、蛋白尿、鏡下血尿、管型和腎損害。POEMS綜合征腎損害的機制尚不完全清楚，可能機制包括以下幾面。(1)VEGF的作用。Watanabe等[5]報道，POEMS綜合征患者血清VEGF明顯升高，POEMS綜合征的多種癥狀與VEGF水平增高有關(guān)。將原發(fā)性膜增生性腎小球腎炎患者與POEMS綜合征伴腎臟受累者對比，后者VEGF水平明顯升高，而白細胞介素-1β、白細胞介素-6等細胞因子水平則無統(tǒng)計學(xué)差異[6]。這提示，POEMS綜合征患者腎損害及其他臨床表現(xiàn)可能與VEGF存在密切相關(guān)性。(2)單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害。單克隆漿細胞增殖產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白及其片段沉積于腎臟組織或者通過間接機制作用于腎臟導(dǎo)致的腎臟疾病，如輕鏈型淀粉樣變、輕鏈沉積病和輕鏈管型腎病等。但大多數(shù)未行腎活檢，國內(nèi)僅見少數(shù)關(guān)于POEMS綜合征腎臟病理的相關(guān)報道。Nakamoto等[7]回顧性分析發(fā)現(xiàn)超過70%的患者有輕到中度蛋白尿和血尿，約50%患者合并腎臟損害。2009年北京協(xié)和醫(yī)院單中心報道的99例POEMS綜合征患者中，蛋白尿和鏡下血尿者分別占20%和15%，9%的患者同時合并蛋白尿和鏡下血尿，37%的患者肌酐清除率< 60 ml/min，其中8例患者肌酐清除率10～30 ml/min，1例患者肌酐清除率<10 ml/min需要透析[8]。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院12例合并腎臟損害的POEMS綜合征患者中，10例合并輕-中度蛋白尿，1例合并鏡下血尿[9]。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究報道，5例合并腎臟損害且行腎臟病理檢查的POEMS綜合征患者，5例24 h尿蛋白增高，4例有鏡下血尿。3例患者病理診斷為血栓性微血管病腎損害，2例為腎輕鏈型淀粉樣變[10]。腎臟病理以內(nèi)皮損傷和系膜病變?yōu)橹?。POEMS綜合征的腎臟病變主要在腎小球，早期病理表現(xiàn)有膜增生性腎小球腎炎、微血管病變和系膜溶解性病變。晚期病變逐漸進展發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)腎臟變小及非炎癥纖維化動脈內(nèi)膜炎[9]。我院近10年2例經(jīng)皮腎穿活檢的POEMS綜合征患者，病理表現(xiàn)均見內(nèi)皮細胞、系膜和微血管的改變，診斷均為局灶節(jié)段性腎小球硬化。本例患者系膜細胞中-重度增生，系膜基質(zhì)增多，以系膜病變和內(nèi)皮損傷為主，系統(tǒng)性損傷明顯，與文獻[10]報道一致。

綜上，POEMS綜合征累及多系統(tǒng)，可合并不同程度腎損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易漏診、誤診，在診治中應(yīng)加強多學(xué)科的合作。