甘油三酯葡萄糖指數(shù)與心血管疾病及代謝綜合征相關(guān)性的研究進展

艾比班木·艾則孜，馬依彤

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠心病科，烏魯木齊 830054)

心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)已成為患病率和病死率均高于腫瘤及其他慢性疾病的嚴(yán)重危害人類健康的慢性非感染性疾病，尤其動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)，其是造成我國居民死亡和疾病負擔(dān)的首要病因[1]。血脂代謝紊亂是ASCVD患者的發(fā)病基礎(chǔ)，盡管以他汀類藥物為基石、多種降脂藥物(益適純及PCSK9抑制劑)為輔助的優(yōu)化藥物降脂治療策略廣泛應(yīng)用于ASCVD二級預(yù)防使患心血管疾病風(fēng)險降低約30%～50%[2]，但仍有殘余心血管風(fēng)險未得以控制。因此，尋求有效風(fēng)險預(yù)測因子及干預(yù)措施，準(zhǔn)確識別高?；颊摺扒耙啤鳖A(yù)防窗口，控制危險因素已成為防治心血管病的根本。2008年Simental-Mendía等[3]首次發(fā)現(xiàn)甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指數(shù)是代表體內(nèi)胰島素靈敏度的可靠且特異度指標(biāo)，并與高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(insulin resistance,IR)指數(shù)中的總糖代謝率相關(guān)，適用于實驗室檢測不便的經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)。TyG指數(shù)不僅對2型糖尿病的預(yù)測價值優(yōu)于空腹血糖及糖化血紅蛋白，還可預(yù)測健康人群CVD的發(fā)生發(fā)展，還是評估代謝性疾病風(fēng)險的媒介[4]，與心血管傳統(tǒng)危險因素相關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合最新研究對TyG指數(shù)預(yù)測CVD的潛在收益及意義進行闡述。

1 TyG指數(shù)與心血管疾病的關(guān)系

1.1 TyG指數(shù)與冠心病及其終點事件的相關(guān)性

IR是代謝性炎癥的主要核心，為多種代謝性疾病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)[5]。大量基礎(chǔ)研究證明，在IR狀態(tài)下胰島素信號的傳導(dǎo)異常導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而造成血管舒張塌陷及細胞炎癥，促使攜帶大量低密度脂蛋白膽固醇在血管壁沉積。循環(huán)中的單核細胞通過其表面的清道夫受體，吞噬具有高親和力的與氧化型低密度脂蛋白膽固醇(oxidized low-density lipoprotein cholesterol, Ox-LDL-C)，分化為動脈組織的巨噬細胞，進而成為泡沫細胞，形成了動脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋。IR進一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激促使纖維帽變薄和斑塊壞死，血液循環(huán)中的細胞成分和非細胞成分直接接觸高度致血栓作用的脂質(zhì)內(nèi)核成分，形成級聯(lián)瀑布反應(yīng)而形成血栓，造成梗死相關(guān)冠狀動脈內(nèi)的狹窄甚至閉塞[6]。

諸多研究證實TyG指數(shù)作為CVD的獨立危險因素，是預(yù)測不良心血管事件風(fēng)險的新型簡易指標(biāo)。Barzegar等[7]在一項前瞻性、縱向、觀察性隊列研究中納入患者7 521例，平均隨訪16.1年，結(jié)果顯示高水平TyG指數(shù)與罹患CVD和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease,CHD)顯著相關(guān)(HR=1.16,95%CI1.07～1.25,P<0.001；HR=1.19, 95%CI1.10～1.29,P<0.001)。Sánchez-igo等[8]將TyG指數(shù)納入Framingham模型，結(jié)果顯示TyG指數(shù)可有效辨別CVD風(fēng)險改善模型的能力，受試者工作特征曲線下面積分別為(0.708和0.719)。不僅如此，Won等[9]進一步在冠狀動脈CT血管造影評估冠狀動脈易損斑塊進展中發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與冠狀動脈斑塊體積及斑塊負荷體積風(fēng)險均顯著相關(guān)(OR=1.65,95%CI1.17～2.33,P=0.005；OR=1.78,95%CI0.29～2.45,P<0.001)。Thai等[10]對無癥狀冠心病患者行光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)進行斑塊定量分析，結(jié)果顯示TyG指數(shù)與冠狀動脈病變血管支數(shù)及Gensini評分的相關(guān)性頗佳，TyG指數(shù)≥10是預(yù)測單支冠狀動脈狹窄≥70%的最佳切點，其靈敏度為57%，特異度為75%，提示TyG指數(shù)與冠狀動脈斑塊破裂危險性高度相關(guān)，可作為冠狀動脈病變程度的預(yù)警信號。另外，冠心病患者TyG指數(shù)水平不僅反映冠狀動脈狹窄程度，還可預(yù)示主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)。Mao等[11]從冠狀動脈造影結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與非ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈病變程度的SYNTAX評分呈正相關(guān)(OR=6.06,95%CI2.92～12.58,P<0.001)，與低TyG指數(shù)組相比，遠期發(fā)生MACE風(fēng)險在高TyG指數(shù)患者中顯著增加(12.0%和22.8%)。TyG指數(shù)與左主干病變成正相關(guān)。Zhao等[12]對行冠狀動脈介入治療的急性心肌梗死患者分析發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)不僅與傳統(tǒng)CVD危險因素之間存在相關(guān)性，還與術(shù)后支架內(nèi)狹窄發(fā)生率和病死率有關(guān)，TyG指數(shù)每增加一個單位，發(fā)生MACE風(fēng)險增加22.08%倍，提示TyG指數(shù)是心肌梗死患者介入治療后長期MACE獨立預(yù)測因子。冠狀動脈鈣化被認(rèn)為是預(yù)測CVD風(fēng)險的替代指標(biāo)，相關(guān)研究示冠狀動脈鈣化進展與TyG指數(shù)之間存在顯著的相關(guān)性[13]，冠狀動脈鈣化評分隨著TyG指數(shù)水平的增加而增加，提示TyG指數(shù)是冠狀動脈鈣化進展的重要預(yù)測因子。

另外，肝脂肪酶基因單核苷酸多態(tài)性的多效性關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究顯示[14]，突變體rs1800588與TyG指數(shù)相關(guān)，其多態(tài)性位點為514C/T，突變可導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇水平降低，從而抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運過程，減少膽固醇排泄，升高動脈壁巨噬細胞內(nèi)的膽固醇水平，促進泡沫細胞的形成及動脈粥樣硬化的發(fā)展。有研究顯示可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體復(fù)合物中syntaxin 1A多態(tài)性SNPrs4717806(A)等位基因表達與TyG指數(shù)相關(guān)，高TyG指數(shù)增加缺血性心臟病易感性，并影響Stx-1A表達與其級聯(lián)作用，抑制胰島素分泌及糖依賴性代謝，促進心肌細胞凋亡[15]。所以，TyG指數(shù)能為早期明確心血管疾病的危險分層提供新思路。

1.2 TyG指數(shù)與高血壓的相關(guān)性

高血壓同樣為ASCVD的罪魁禍?zhǔn)字?，一項我國多民族人群的研究中發(fā)現(xiàn)高血壓前期[120～139/80～89 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)]患病率為36.4%[16]，高血壓前期患者患高血壓及靶器官損害顯著增加，高血壓發(fā)病越早，心血管事件發(fā)生率越高。高血壓主要是以炎癥細胞激活為特征的慢性炎癥過程，與內(nèi)皮細胞功能障礙相關(guān)，而IR是高血壓與糖尿病發(fā)病的“共同土壤”，IR可通過激活局部腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)而強烈激活誘導(dǎo)心肌血管緊張素Ⅱ水平升高。血管緊張素Ⅱ通過抑制胰島素受體底物酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶信號途徑，促進血管平滑肌增殖肥大；通過與IRS-1/2和Grb2蛋白結(jié)合，激活絲裂原活化蛋白激酶途徑；還可通過降低一氧化氮合成，促進內(nèi)皮縮血管肽-1合成，從而導(dǎo)致血管收縮及內(nèi)皮損傷，促使血管平滑肌細胞增生，誘導(dǎo)外周血管阻力升高[17]。因此，早期識別高危人群是降低高血壓患病率的重要手段。

新近的文獻報道證實，TyG指數(shù)也具備預(yù)測高血壓能力。Xie等[18]對3 115例患者橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TyG指數(shù)閾值>8.9時患高血壓前期風(fēng)險增加84%。這與Wang等[19]的研究結(jié)果一致，且該研究進一步指出高TyG指數(shù)患高血壓前期風(fēng)險是低TyG指數(shù)的1.69倍，患高血壓風(fēng)險是2.53倍；TyG指數(shù)越高，腰高比(3.5和6.51)和體脂百分比(3.88和7.09)風(fēng)險會顯著增加。Zheng等[20]對2 047例無高血壓病史人群進行為期9年的前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)閾值>8.84，罹患高血壓的發(fā)病率為40.2%，與低TyG組相比，高TyG指數(shù)組患者與高血壓發(fā)生呈顯著相關(guān)(HR=2.63,95%CI2.31～3.00；P<0.001)。由此可見，TyG指數(shù)是評估高血壓發(fā)生及預(yù)后的簡便工具，可為制定合理的高血壓二級預(yù)防策略提供參考。

1.3 TyG指數(shù)與周圍血管動脈粥樣硬化性疾病的相關(guān)性

周圍血管動脈粥樣硬化是以脂質(zhì)和炎癥細胞沉積為特征的病變，頸動脈、腦動脈、主動脈及下肢大動脈粥樣硬化造成全因死亡、心肌梗死、腦卒中及截肢等血管慢性炎癥疾病。

頸動脈粥樣斑塊形成是CVD的獨立預(yù)測因子，因此Irace等[21]驗證得出TyG指數(shù)與頸動脈壁面剪切應(yīng)力及血流速度呈負相關(guān)，TyG指數(shù)越高，促使頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度增厚而發(fā)展成為頸部血管斑塊風(fēng)險越大。腦動脈粥樣斑塊促使腦血管狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致局灶性腦供血不足。Shi等[22]為探討TyG指數(shù)與缺血性卒中的相關(guān)性，得出TyG指數(shù)增加1個單位，缺血性中風(fēng)風(fēng)險升高22.8%，高TyG指數(shù)患者缺血性中風(fēng)風(fēng)險是正常TyG指數(shù)患者的1.776倍。動脈僵硬度被認(rèn)為是心血管事件和死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)。Jian等[23]研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與頸動脈-股脈搏波速度>10 m/s、臂-踝脈搏波速度>1 800cm/s、踝臂指數(shù)<0.9正性相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)還可預(yù)測外周動脈粥樣硬化性疾病患者的長期不良事件風(fēng)險。一項對行經(jīng)皮外周血管造影術(shù)患者的分析示TyG指數(shù)與泛大西洋學(xué)會聯(lián)盟(TASC評分Ⅱ)C～D級顯著相關(guān)[24]，TyG指數(shù)是外周動脈疾病嚴(yán)重程度及復(fù)雜性的獨立預(yù)測指標(biāo)。利用TyG指數(shù)預(yù)測血管僵硬度是一個有吸引力的策略,可有效評估未來心血管事件，實現(xiàn)更有效的一級預(yù)防的潛在工具。

2 TyG指數(shù)與代謝綜合征的相關(guān)性

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群：腹部脂肪堆積、高甘油三酯、高膽固醇、高血壓、高血糖及高尿酸等。相關(guān)研究表明，TyG指數(shù)可提高對代謝紊亂患者預(yù)測的靈敏度。Morales-Gurrola等[25]指出TyG指數(shù)與傳統(tǒng)危險因素(高血糖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇)呈線性正相關(guān)。2008年,Simental-Mendía等[3]首次發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)是代表體內(nèi)胰島素靈敏度的可靠且特異的指標(biāo)。另一項針對健康的青年群體的研究發(fā)現(xiàn)[26]，TyG指數(shù)較胰島素抵抗代謝評分、甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇百分比更能識別人群中代謝紊亂及具有高代謝疾病風(fēng)險的個體,提示無論采用國際糖尿病聯(lián)盟或美國膽固醇教育計劃-成人治療指南標(biāo)準(zhǔn)，TyG指數(shù)均有較強預(yù)測能力。同時，高尿酸血癥是代謝綜合征的高危因素之一。Shi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與血尿酸之間存在正向的劑量-反應(yīng)關(guān)系，每當(dāng)TyG指數(shù)增量一個標(biāo)準(zhǔn)差，可使血尿酸濃度升高12.528 μmol/L，患高尿酸血癥風(fēng)險增加54.1%，并能提升MS人群風(fēng)險預(yù)測能力。由此可見，TyG指數(shù)可快速識別新發(fā)代謝紊亂的高?；颊?，可早期予以生活飲食指導(dǎo)干預(yù)。

3 總 結(jié)

綜上，CVD的發(fā)展過程仍受代謝因素的影響，因此應(yīng)考慮進行多重危險因素的管理，且代謝性CVD在中國人群發(fā)生率隨年齡增加逐漸升高，建立CVD的綜合管理模式迫在眉睫。TyG指數(shù)間接反映心血管系統(tǒng)的正常生理和病理過程，也提高了對ASCVD的臨床預(yù)測、診斷預(yù)后和降低疾病發(fā)展的預(yù)測價值，并優(yōu)化了心血管事件風(fēng)險預(yù)測模型的效能，可為防止突發(fā)臨床急性心血管事件風(fēng)險提供指導(dǎo)。但至今TyG指數(shù)在充血性心力衰竭和心律失常等疾病中的適用性尚未研究，未來亟需進行更大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查及大型臨床研究，以闡析TyG指數(shù)在評估ASCVD預(yù)測風(fēng)險中的重要作用價值，可經(jīng)濟、有效地開展CVD風(fēng)險評估，推動我國心血管疾病防治體系建設(shè)。