肝素結(jié)合蛋白對膿毒癥患者急性腎損傷的預(yù)測價值

朱洪伍，梁繼芳，武衛(wèi)東，閆新明

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院急診科，太原030032)

膿毒癥是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)、導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙綜合征[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，研究表明，膿毒癥患者AKI的病死率明顯高于單純膿毒癥患者[2，3]。因此，早期診斷AKI，及時進(jìn)行腎臟保護(hù)是非常必要的。就目前來說臨床上常用尿量和血肌酐進(jìn)行急性腎損傷的診斷和分級[4]，然而這兩種指標(biāo)均具有局限性，不能很好地反應(yīng)腎臟情況[5]。因此，有必要尋找一種準(zhǔn)確、靈敏的指標(biāo)用來預(yù)測和診斷膿毒癥患者AKI的發(fā)生。肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein,HBP)作為一種炎癥介質(zhì)，不僅能夠在早期預(yù)測膿毒癥的發(fā)生，而且還可以引起腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)和管周血管發(fā)生滲漏，引起腎功能損傷[6,7]。本研究探討了膿毒癥患者入院時HBP對發(fā)生AKI的預(yù)測價值，旨在較早預(yù)測膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)生，早期干預(yù)治療，降低死亡率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2020年5月至2021年5月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院急診科70例膿毒癥患者的臨床資料，根據(jù)入院時是否并發(fā)AKI，分為AKI組(41例)和非AKI組(29例)。其中男性36例，女性31例，年齡27～88(62±16)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《第3次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識(sepsis-3)》[8]對膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的AKI臨床診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有慢性腎臟疾病或腎移植史；(2)患者在就診前1周有造影劑檢查，或腎毒性藥物的應(yīng)用；(3)既往患有惡行腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病等；(4)入院前已行連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)治療；(5)入院前使用激素類藥物；(6)孕婦及兒童；(7)年齡<18歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。所有檢查和治療均獲患者或家屬知情同意。

1.2 方法

利用我院電子病歷系統(tǒng)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入案例，采集患者相關(guān)信息。(1)基本信息：性別和年齡；(2)統(tǒng)計數(shù)據(jù)：患者入院時的HBP、急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHE Ⅱ)、膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)總數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophils，Neut)數(shù)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血乳酸(lactic acid，Lac)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular fitration rate,eGFR)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者性別、年齡、Lac、WBC及Neut比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。AKI組的HBP、SCr、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及PCT均高于非AKI組(均P<0.05)；而eGFR低于非AKI組(P<0.05；表1)。

2.2 HBP與其他臨床資料的相關(guān)性分析

患者入院時HBP與其他臨床資料的相關(guān)性分析：HBP與SCr、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及PCT呈正相關(guān)(P<0.05)；而與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)；與年齡、Lac、WBC及Neut數(shù)均無明顯相關(guān)性(P>0.05；表2)。

2.3 膿毒癥患者發(fā)生AKI的logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示，入院時HBP、血肌酐、eGFR、APACHEⅡ評分、SOFA評分、PCT與膿毒癥患者發(fā)生AKI有關(guān)。將上述變量進(jìn)一步納入多因素logistic回歸分析示：HBP與SOFA評分為膿毒癥AKI的獨(dú)立危險因素，HBP指標(biāo)每增加1，AKI的發(fā)病風(fēng)險增加0.018倍；SOFA評分每增加1，AKI的發(fā)病風(fēng)險增加0.361倍(表3)。

表3 Logistic回歸模型參數(shù)估計結(jié)果Table 3 Logistic regression model parameter estimation results

2.4 ROC曲線分析指標(biāo)對AKI的預(yù)測效能

HBP和SOFA評分預(yù)測膿毒癥發(fā)生AKI的ROC曲線分析結(jié)果顯示：HBP可作為膿毒癥患者AKI的預(yù)測指標(biāo)，其AUC為0.874，最佳截斷點(diǎn)為79.895,靈敏度為92.7%，特異度為72.4%;SOFA評分的AUC為0.913，最佳截斷點(diǎn)為9.500,靈敏度為95.1%，特異度為79.3%(表4,圖1)。

表4 多指標(biāo)對膿毒癥患者AKI預(yù)后評估價值Table 4 Evaluation value of multiple indicators for prognosis of patients with sepsis

圖1 預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生AKI風(fēng)險的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predicting risk of AKI in patients with sepsisAKI: acute kidney injury; ROC: receiver operating characteristic; HBP: heparin-binding protein; SOFA: sequential organ failure assessment.

3 討 論

目前有研究報道膿毒癥相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機(jī)制是微循環(huán)功能障礙引起的腎臟局部缺血缺氧，此外腎實(shí)質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮功能障礙等學(xué)說也越來越得到重視[9]。而HBP恰好是一種炎癥介質(zhì)和血管滲透劑，誘導(dǎo)急性腎損傷的發(fā)生。有文獻(xiàn)報道，HBP水平能夠評估膿毒癥患者器官障礙的嚴(yán)重程度[10]。

健康人血清中HBP濃度很低。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌感染時，細(xì)菌抗原刺激中性粒細(xì)胞分泌HBP[11]，在膿毒癥患者中，78%的患者HBP水平升高，這是疾病進(jìn)展為膿毒癥的一個強(qiáng)有力的預(yù)測因子[12,13]，并且HBP作為一種急性時相蛋白，對膿毒癥的診斷比其他細(xì)胞因子更準(zhǔn)確[14]。Li等[15]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，HBP在膿毒癥誘導(dǎo)的AKI相關(guān)的初始炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Fisher等[6]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并AKI患者基線中位血漿HBP水平(38.9 μg/L)高于膿毒癥未合并AKI患者(9.5 μg/L)。Tverring等[7]不僅認(rèn)為HBP誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致AKI的發(fā)生，他還通過對511例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AKI 2～3期者基線中位血漿HBP水平明顯高于未發(fā)生AKI者，且HBP可有效預(yù)測膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)生。因此我們推測HBP與膿毒癥患者發(fā)生AKI有關(guān)，但目前國內(nèi)相關(guān)研究較少。

本研究回顧性分析膿毒癥患者的臨床資料，將其分為AKI組與非AKI組，將2組患者的臨床資料進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與非AKI組相比，AKI組患者的HBP、SCr、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、PCT指標(biāo)，均高于未發(fā)生AKI組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。為了進(jìn)一步明確HBP與其他指標(biāo)的關(guān)系，經(jīng)Spearman相關(guān)法分析得出HBP與SCr、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、PCT呈正相關(guān)；而與eGFR呈負(fù)相關(guān)。Xue等[16]也發(fā)現(xiàn)HBP與血肌酐呈正相關(guān)，監(jiān)測HBP可用來預(yù)測新冠肺炎繼發(fā)的多器官損傷，這也為HBP與膿毒癥引起的其他器官功能障礙的相關(guān)性提出指引。logistic回歸分析顯示HBP和SOFA評分是膿毒癥患者AKI的危險因素，且通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，HBP與SOFA評分均能作為預(yù)測膿毒癥發(fā)生AKI的指標(biāo)。然而SOFA評分過程較復(fù)雜，需要綜合評估呼吸、循環(huán)、肝臟、腎臟等情況，才能判斷發(fā)病時的器官功能障礙[17]。而HBP作為單一指標(biāo)，與SOFA評分的靈敏度和特異度相差不大，只需簡單檢測即可快速評估患者器官功能狀態(tài)。

綜上，HBP可作為預(yù)測膿毒癥患者AKI的危險因素，對臨床判斷膿毒癥患者的病情及預(yù)后的改善具有一定意義。本研究的缺點(diǎn)是病例相對較少，需要增加樣本量減少誤差。同時，患者可能不會第一時間到我院就診，造成數(shù)據(jù)采集的時間偏差。各參數(shù)的計算結(jié)果都受到一些處理因素的干擾。