桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療抗精神病藥物致血虛型閉經(jīng)的療效*

王立志 陳元林 梁錦海 林義川 鄭金熾＃

（1 福建省南安市康復(fù)院精神科 南安 362300；2 福建省泉州市第三醫(yī)院精神科 泉州 362000）

抗精神病藥物（APS）為治療精神分裂癥的重要方案，但臨床報道，女性患者服用APS 后易造成內(nèi)分泌失調(diào)，引發(fā)閉經(jīng)等不良反應(yīng)[1]。資料統(tǒng)計(jì)顯示，女性精神障礙患者應(yīng)用APS 后產(chǎn)生閉經(jīng)的風(fēng)險高達(dá) 17%～78%[2]。雖 APS 致閉經(jīng)在停藥后 3～6個月即可恢復(fù)，但APS 需長期甚至終身應(yīng)用，出現(xiàn)閉經(jīng)會明顯加重特別是有生育意愿女性的心理壓力，影響患者用藥依從性。西醫(yī)治療APS 致閉經(jīng)主要是采取月經(jīng)周期人工調(diào)節(jié)方法，雖可起到一定療效，但易引起不良反應(yīng)，患者難以堅(jiān)持治療[3]。中醫(yī)治療APS 致閉經(jīng)有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與理論基礎(chǔ)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，APS 致閉經(jīng)多與血瘀、血虛有關(guān)。桃紅四物湯可起到祛瘀血、生新血、暢氣機(jī)之效，適用于APS 致閉經(jīng)治療[4]。本研究分析桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經(jīng)的效果，并觀察對患者性激素、預(yù)后的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年10月我院收治的APS 致血虛型閉經(jīng)患者106例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和西醫(yī)組，各53例。其中聯(lián)合組年齡 20～39 歲，平均（31.74±6.05）歲；精神分裂癥病程 1～10年，平均（4.94±1.82）年；停經(jīng)時間 4～12個月，平均（6.49±1.08）個月；APS 應(yīng)用情況：氨磺必利 4例，氯丙嗪 4例，氯氮平 7例，奧氮平 13例，利培酮25例；婚姻狀況：已婚24例，未婚29例。西醫(yī)組年齡 19～40 歲，平均（32.58±5.63）歲；精神分裂癥病程 1～11年，平均（5.25±1.69）年；停經(jīng)時間 4～12個月，平均（6.61±1.20）個月；APS 應(yīng)用情況：氨磺必利 4例，氯丙嗪 6例，氯氮平 8例，奧氮平 15例，利培酮20例；婚姻狀況：已婚22例，未婚31例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》[5]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；采取APS 治療；年齡 18～40 歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≤30 kg/m2；APS 治療前月經(jīng)正常，入組前停經(jīng)＞3個月；中醫(yī)辨證為血虛型；入組前未應(yīng)用調(diào)節(jié)月經(jīng)藥物或影響月經(jīng)的藥物治療；治療依從性良好；知曉本研究，簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：由卵巢腫瘤、腎上腺腫瘤、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等其他原因?qū)е麻]經(jīng)；哺乳、妊娠期；肝、心、腎等重要臟器功能不全；合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。蛔訉m肌瘤、子宮腺肌病等生殖器官病變；對本研究所用藥物過敏。

1.3 治療方法 兩組患者治療期間維持原有APS應(yīng)用種類與劑量不變。西醫(yī)組予以黃體酮（國藥準(zhǔn)字H33020828）治療，20 mg/次，1 次 /d，肌肉注射，連續(xù)應(yīng)用3 d，依據(jù)未閉經(jīng)前月經(jīng)周期計(jì)算，預(yù)計(jì)月經(jīng)來潮前8 d 采取注射，每月連續(xù)用藥3 d。聯(lián)合組予以桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療，桃紅四物湯組方：紅花 6 g，桃仁 10 g，當(dāng)歸 30 g，熟地黃 15 g，白芍 15 g，川芎 10 g，水煎，1 劑 /d，均分為 2 袋，早晚飯后 0.5 h溫服，在月經(jīng)來潮前10 d 開始服藥，每月連續(xù)服用10 d；黃體酮治療方法與應(yīng)用劑量同西醫(yī)組。兩組均治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效，評價標(biāo)準(zhǔn)：治療6個月后月經(jīng)來潮，且連續(xù)3 次及以上正常行經(jīng)為治愈；治療6個月后月經(jīng)來潮，但月經(jīng)周期未完全回歸正常為好轉(zhuǎn)；經(jīng)治療患者仍存在閉經(jīng)狀態(tài)為未愈?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)+ 好轉(zhuǎn)例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%[6]。（2）治療前、治療6個月后性激素指標(biāo)水平，上述時間點(diǎn)均采集受檢者晨起時5 ml 空腹靜脈血，離心取血清（3 000 r/min，10 min），-20℃冰箱內(nèi)凍存待檢；以化學(xué)發(fā)光法檢測血清泌乳素（PRL）、孕激素（P）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）水平，檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。（3）治療前、治療6個月后BMI、子宮內(nèi)膜厚度，其中子宮內(nèi)膜厚度應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（東芝，SSA-660A）測定。（4）觀察治療期間頭暈頭痛、腹痛、惡心嘔吐、食欲下降、嗜睡等不良反應(yīng)。（5）治療后隨訪6個月，統(tǒng)計(jì)治療后3個月、6個月復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 聯(lián)合組治療6個月后總有效率較西醫(yī)組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組性激素指標(biāo)水平比較 治療前兩組血清PRL、P、E2、LH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后兩組血清PRL 水平均較治療前降低，且聯(lián)合組降低更明顯，血清 P、E2、LH 水平均較治療前提高，且聯(lián)合組提高更顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素指標(biāo)水平比較（）

表2 兩組性激素指標(biāo)水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

LH（U/L）治療前 治療6個月后聯(lián)合組西醫(yī)組組別 n PRL（μg/L）治療前 治療6個月后P（nmol/L）治療前 治療6個月后E2（pmol/L）治療前 治療6個月后53 53 t P 102.48±14.25 100.39±16.07 0.708 0.480 53.79±7.26#78.83±9.71#15.036 0.000 1.09±0.21 1.05±0.23 0.935 0.352 1.68±0.31#1.31±0.27#6.552 0.000 75.24±13.02 73.39±12.17 0.756 0.452 115.28±17.09#92.04±14.30#7.593 0.000 3.27±0.82 3.41±0.76 0.912 0.364 7.05±1.42#4.96±1.18#8.241 0.000

2.3 兩組BMI、 子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組BMI、子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后聯(lián)合組BMI 較治療前降低，且聯(lián)合組較西醫(yī)組低，子宮內(nèi)膜厚度較治療前升高，且聯(lián)合組較西醫(yī)組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組BMI、子宮內(nèi)膜厚度比較（）

表3 兩組BMI、子宮內(nèi)膜厚度比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療前 治療6個月后聯(lián)合組西醫(yī)組組別nBMI（kg/m2）治療前 治療6個月后53 53 t P 26.21±1.92 26.47±2.05 0.674 0.502 24.25±1.43#26.14±1.84 5.904 0.000 6.42±0.41 6.35±0.44 0.847 0.399 8.26±0.73#6.48±0.51 14.552 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較 經(jīng)隨訪，共脫落3例病例，其中聯(lián)合組脫落1例，西醫(yī)組脫落2例。兩組治療后3個月復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組治療后6個月復(fù)發(fā)率較西醫(yī)組低（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組復(fù)發(fā)情況比較[例（%）]

3 討論

藥理學(xué)研究顯示，APS 可致催乳抑制因子與多巴胺異常釋放，導(dǎo)致體內(nèi)PRL 水平增高，卵巢刺激素、黃體生成激素、促性腺激素釋放激素分泌減少，進(jìn)而引起閉經(jīng)與溢乳等癥狀[7]。西醫(yī)治療APS 致閉經(jīng)主要采取激素治療，應(yīng)用月經(jīng)周期人工調(diào)節(jié)方法調(diào)節(jié)雌孕激素表達(dá)，但部分患者治療后閉經(jīng)癥狀改善不明顯，且副作用較大[8]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，APS 多屬于苦寒之品，長期服用APS 容易傷陰耗氣傷血，并出現(xiàn)血瘀現(xiàn)象，因此其病因多與血瘀、血虛有關(guān)，治療時應(yīng)遵循補(bǔ)血祛瘀的基本原則[9]。本研究應(yīng)用桃紅四物湯基本方中的紅花、桃仁具有強(qiáng)勁的破血效果，可活血化瘀；當(dāng)歸、熟地黃可滋陰補(bǔ)肝、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；白芍可養(yǎng)血和營，起到補(bǔ)血之效，且可止痛調(diào)經(jīng)；川芎可行氣活血、調(diào)暢氣血，助活血之功。全方配伍共奏可起到祛瘀血、生新血、暢氣機(jī)之效，與APS 致血虛型閉經(jīng)藥相符。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桃仁、當(dāng)歸等中藥可對下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)P、E2、LH 等性激素表達(dá)，改善卵巢局部血流動力學(xué)，起到良好的調(diào)經(jīng)作用；紅花可改善腦循環(huán)，改善腦血流供應(yīng)，有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善患者認(rèn)知功能，且可降低APS 引起的不良反應(yīng)，同時還可降低患者PRL 表達(dá)，利于改善患者月經(jīng)周期，提高月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度；白芍可抑制PRL mRNA 生成，降低機(jī)體內(nèi)PRL 表達(dá)，并促使性激素表達(dá)恢復(fù)正常狀態(tài)[10～11]。鄒婕凡等[12]研究證實(shí)，桃紅四物湯應(yīng)用于女性黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)患者可調(diào)節(jié)性激素表達(dá)，改善患者月經(jīng)狀況。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療6個月后總有效率、子宮內(nèi)膜厚度均高于西醫(yī)組，BMI、治療后6個月復(fù)發(fā)率均低于西醫(yī)組。這表明應(yīng)用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經(jīng)可改善BMI、子宮內(nèi)膜厚度，提升療效，減少復(fù)發(fā)。桃紅四物湯、黃體酮結(jié)合可通過不同機(jī)制治療APS 致血虛型閉經(jīng)，起到協(xié)同增效作用。且研究證實(shí)，桃紅四物湯還可調(diào)節(jié)患者血脂情況，降低患者體質(zhì)量，并改善卵巢局部血流動力學(xué)，提高子宮內(nèi)膜厚度[13～14]。

在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)層面，治療6個月后聯(lián)合組血清PRL、P、E2、LH 水平均優(yōu)于西醫(yī)組。說明應(yīng)用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療可調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌紊亂內(nèi)環(huán)境，改善閉經(jīng)發(fā)生根源，利于加速月經(jīng)恢復(fù)，提高長期療效，這也是聯(lián)合治療方案治療后復(fù)發(fā)率低的原因所在。在用藥安全性層面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率較為接近。提示應(yīng)用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療安全性可靠，可行性強(qiáng)。

綜上所述，采用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經(jīng)能調(diào)節(jié)性激素表達(dá)，改善BMI、子宮內(nèi)膜厚度，增強(qiáng)療效，減少復(fù)發(fā)，且安全性好。