經(jīng)多線內(nèi)分泌治療后肝臟轉(zhuǎn)移并快速進(jìn)展的前列腺癌病例討論

蔣 凡，賀大林，陳興發(fā)，李 磊，王 蓉，梁 華，段小藝，姚 煜，劉 銳，田 英，吳開杰

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1 泌尿外科，2 醫(yī)學(xué)影像科，3 病理科，4 腫瘤內(nèi)科，5 腫瘤放療科，6 癌癥中心，西安710061）

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、李磊、吳開杰、蔣凡 醫(yī)師

醫(yī)學(xué)影像科 王蓉、段小藝 醫(yī)師

病理科 梁華 醫(yī)師

腫瘤內(nèi)科 姚煜 醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳 醫(yī)師

病例匯報(bào)人：

泌尿外科 蔣凡 醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 田英 醫(yī)師

2 病例介紹

患 者 男 性，66 歲，2016 年2 月 因“排 尿 困 難2 周”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查總前列腺癌特異性抗原（total Prostatic sepcific antigen，tPSA）30.04 ng/mL，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：前列腺中央葉新生物，呈菜花狀突入膀胱內(nèi)，病變大小約4.6 cm×3.4 cm×3.6cm，前列腺外周帶新生物侵犯左側(cè)精囊可能，雙側(cè)髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。后行經(jīng)尿道膀胱鏡檢術(shù)，取前列腺尿道部組織活檢，病理提示：黏膜內(nèi)可見癌浸潤，前列腺腺癌（Gleason: 4+4=8 分）；骨掃描示：髖關(guān)節(jié)內(nèi)右側(cè)髖臼處轉(zhuǎn)移瘤可能性大，綜合以上檢查，臨床診斷為前列腺癌（T3bN1M1）。遂行比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林內(nèi)分泌治療，tPSA 逐漸下降至0.07 ng/mL。2016 年10 月起，tPSA 逐漸升高，最高達(dá)9.58 ng/mL，因考慮局部進(jìn)展，于外院行外放射治療（盆腔引流區(qū)50/25f，前列腺74/37f，精囊腺74/37f，髖臼66/33f），術(shù)后繼續(xù)內(nèi)分泌治療，tPSA 逐漸下降至0.03 ng/mL。2018 年2 月起，tPSA 再次逐漸升高，4 月升至2.01 ng/mL，考慮患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），遂改行阿比特龍治療，后tPSA 逐漸降至＜0.003 ng/mL。2019 年12 月tPSA 再次升高至2.01 ng/mL，前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查提示：前列腺及全身各部位未見異常PSMA 表達(dá)增高灶。遂繼續(xù)服用阿比特龍，期間tPSA 逐漸升高至11.85 ng/mL（PSA 變化見圖1）。2020 年9 月腹部超聲提示肝部轉(zhuǎn)移瘤。于我院再次行PSAM-PET/CT 檢查提示：前列腺及全身其余部位未見異常PSMA 表達(dá)增高灶，較前次檢查，肝內(nèi)新見多個(gè)稍低密度影，未見PSMA 表達(dá)增高，考慮轉(zhuǎn)移瘤。進(jìn)一步行增強(qiáng)CT 提示：肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。患者為進(jìn)一步治療，來我院泌尿系腫瘤MDT 常規(guī)門診就診。

圖1 多線內(nèi)分泌治療后肝臟轉(zhuǎn)移并快速進(jìn)展的前列腺癌病例治療全程PSA 變化曲線

3 病例討論

3. 1 討論問題一目前影像學(xué)提示前列腺癌肝部轉(zhuǎn)移瘤，如何進(jìn)一步確定轉(zhuǎn)移灶性質(zhì)？前列腺癌肝轉(zhuǎn)移影像學(xué)，如增強(qiáng)CT 或PSMA PET/CT 有哪些特征？有無必要再次穿刺？是否考慮轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic CRPC, mCRPC）治療后神經(jīng)內(nèi)分泌分化？

泌尿外科賀大林：回顧總結(jié)該患者臨床診治過程，患者系晚期前列腺腺癌，同時(shí)有骨轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，分期為T3bN1M1，治療上已行最大限度雄激素阻斷治療+外放療。進(jìn)展到mCRPC 后行阿比特龍治療。兩個(gè)階段治療反應(yīng)均良好，PSA 下降明顯。在一項(xiàng)對(duì)432 例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，放療可以延緩PSA 進(jìn)展的時(shí)間（15 月vs. 12 月，P=0.02）[1]。而mCRPC 患者行多西他賽化療亦可提高無復(fù)發(fā)生存率[2]，但該患者及家屬拒絕化療，選擇阿比特龍治療。該患者雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）有效維持2 年余，mCRPC 后使用阿比特龍維持10 月余。目前B 超及增強(qiáng)CT 提示肝轉(zhuǎn)移瘤，但PSMA-PET/CT 未見明確PSMA 表達(dá)增高灶，目前診治重點(diǎn)在于明確是否有肝轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移灶的來源。

影像科王蓉：該患者增強(qiáng)CT 顯示肝臟形態(tài)、大小無明顯異常，肝內(nèi)可見散在大小不等斑片狀及小圓形稍低密度影，邊緣模糊，增強(qiáng)掃描肝內(nèi)低密度灶呈邊緣性漸進(jìn)性中度強(qiáng)化，其內(nèi)強(qiáng)化不均勻，可見斑片狀低強(qiáng)化區(qū)，邊緣模糊（圖2），結(jié)合該病史，影像學(xué)可診斷為轉(zhuǎn)移瘤。

圖2 該患者增強(qiáng)CT 及PSMAPET/CT 表現(xiàn)

核醫(yī)學(xué)科段小藝：患者2020 年9 月的PSMAPET/CT 與2019 年12 月的相比較，肝內(nèi)新見多個(gè)稍低密度影，增強(qiáng)CT 考慮轉(zhuǎn)移瘤，但未見PSMA 表達(dá)增高，我們需要判斷新出現(xiàn)的病灶是原發(fā)于肝臟還是由前列腺癌轉(zhuǎn)移而來?；颊吣壳疤幱趍CRPC 階段，繼發(fā)于前列腺癌的轉(zhuǎn)移瘤可在PSMA-PET/CT 下呈現(xiàn)陰性，有研究表明去勢(shì)抵抗性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（castration resistant neuroendocrine prostate cancer,CRPC-NE）的腫瘤細(xì)胞PSMA 表達(dá)減少，PSMAPET/CT 結(jié)果呈現(xiàn)陰性。同時(shí)，對(duì)于高級(jí)別（Gleason＞8分）且tPSA＞2.3 ng/mL 的患者，氟脫氧葡萄糖-PET/CT（fluorodeoxyglucose-PET/CT，F(xiàn)DG-PET/CT）亦可以很好地鑒別轉(zhuǎn)移灶[3-4]。該患者滿足條件，建議患者進(jìn)一步行FDG-PET/CT 檢測(cè)，明確全身有無其他轉(zhuǎn)移灶。

泌尿外科陳興發(fā)：有研究表明，近1/5 的mCRPC患者會(huì)進(jìn)展為對(duì)雄激素受體靶向治療抵抗會(huì)伴隨著一種新的組織學(xué)亞型的出現(xiàn)，即CRPC-NE，該類患者的預(yù)后極差[5]。目前該患者肝臟病灶診斷并不明確，需穿刺活檢確定病理，同時(shí)，也應(yīng)行前列腺穿刺，通過免疫組化或基因檢測(cè)確定患者是否有神經(jīng)內(nèi)分泌分化及基因突變，以協(xié)助后續(xù)治療方案的制定。

病歷補(bǔ)充：患者行前列腺及肝臟穿刺活檢。前列腺穿刺示：前列腺癌，內(nèi)分泌治療后；超聲造影提示：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，造影呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，支持肝轉(zhuǎn)移瘤；肝臟穿刺活檢病理示小塊肝組織內(nèi)低分化腺癌轉(zhuǎn)移；免組染色示：syn(-)，CgA(-)，CD56(-)，PSA(部分+)，P504S(+)，Ki67(+50%)，提示前列腺癌轉(zhuǎn)移。腫瘤組織基因檢測(cè)提示：AR（p. T878A）突變（豐度33.5%）、AR 擴(kuò)增（拷貝數(shù)4.32）、SPOP（p. F133L）突變（豐度28%）、ATR（p.H1672Y）雜合突變。

3. 2 討論問題二如何解釋患者的病理結(jié)果？該患者如何選擇后續(xù)治療？

病理科梁華：神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌細(xì)胞通常表現(xiàn)出雄激素受體（androgen receptor，AR）低表達(dá)或缺失，表達(dá)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，并且可能具有其他小細(xì)胞癌中常見的基因組特征，如Syn 和CgA 高表達(dá)[6]。該患者的肝穿病理改變結(jié)合免組染色結(jié)果Syn（-）、CgA（-），提示并未發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌分化，目前依然考慮為前列腺腺泡細(xì)胞癌（Gleason：5+4=9 分；分級(jí)分組：5 組）。前列腺穿刺病理結(jié)果顯示，前列腺癌治療后改變，腺體變小，胞漿空泡狀，核固縮深染，符合治療后的前列腺癌組織病理的特點(diǎn)（圖3）。

圖3 患者前列腺及肝臟穿刺病理鏡下觀

泌尿外科吳開杰：鑒于病理目前無神經(jīng)內(nèi)分泌化的特征，同時(shí)結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，目前仍考慮為mCRPC，患者經(jīng)過一線治療失敗，已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響前列腺癌患者總生存率（overall survival，OS）的重要預(yù)后因素，其中肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最差，中位OS 時(shí)間僅為5 個(gè)月[7]。該患者第二次穿刺標(biāo)本基因檢測(cè)提示AR 基因擴(kuò)增，不適合繼續(xù)使用阿比特龍、恩雜魯胺等新型內(nèi)分泌治療，結(jié)合內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，治療上首選多西他賽化療[8]。

腫瘤放療科劉銳：對(duì)于前列腺癌寡轉(zhuǎn)移灶的放療已被證實(shí)可延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存期。但目前關(guān)于前列腺癌肝轉(zhuǎn)移放療的研究不多，主要參考結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的研究，由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶中僅能起到姑息作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30 Gy。雖然該劑量的放射治療可以顯著減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚無依據(jù)表明其能延長生存期。因此，不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移治療。而采用超分割或限制肝臟受照射的體積，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到60～70 Gy。可獲得較高的局部控制率（12個(gè)月大于80%）?？蛇\(yùn)用的技術(shù)包括三維適形放射治療、立體定向放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療。圖像引導(dǎo)技術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)，從而降低正常組織的不良反應(yīng)。放療前肝功能需正常，肝臟受到輻照的劑量必須在安全范圍，以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)。

腫瘤內(nèi)科姚煜：該患者目前處于mCRPC 階段，阿比特龍治療失敗但未行多西他賽治療，基因檢測(cè)未提示可遺傳的同源重組修復(fù)基因胚系突變及BRCA 基因突變，多西他賽為其首選治療方案。根據(jù)兩項(xiàng)具有里程碑意義的III 期試驗(yàn)TAX327 和SWOG9916 及其后續(xù)研究[9-10]，多西他賽是被第一個(gè)證明可提高mCRPC 患者生存率的藥物。多西他賽和類固醇的聯(lián)合治療于2004 年獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批 準(zhǔn)，并 成 為mCRPC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[11]。前列腺癌最常見的非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位為骨骼、肺和肝臟，mCRPC 患者的OS時(shí)間與轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，其中，肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差[7]。肝臟主要由實(shí)質(zhì)性肝細(xì)胞（占細(xì)胞總數(shù)的60%）和非實(shí)質(zhì)性肝細(xì)胞（占總細(xì)胞的40%）組成，其獨(dú)特的微環(huán)境對(duì)播散的腫瘤細(xì)胞十分有利，影響包括早期休眠、后期生長及侵襲的各個(gè)階段，賦予前列腺癌細(xì)胞抵御死亡的能力，導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差，對(duì)于前列癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療主要為姑息性治療[12-13]。

后續(xù)治療：2020 年10-12 月患者于我院行3 次多西他賽化療，期間PSA 逐漸下降（圖1），2020 年12 月10 日第3 次化療時(shí)tPSA 為37.94 ng/mL，化療副反應(yīng)主要為骨髓抑制；2021 年1 月初因肝功異常，暫停化療，行保肝等對(duì)癥支持治療。2021 年1 月21 日 復(fù)查PSA 升至352 ng/mL，于我院進(jìn)一步復(fù)查普美顯MRI 提示：肝內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)、結(jié)合病史及增強(qiáng)特點(diǎn)、符合肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，提示疾病迅速進(jìn)展，現(xiàn)為進(jìn)一步治療再次來我院MDT 常規(guī)門診就診。

3. 3 討論問題三患者為何會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移迅速進(jìn)展并導(dǎo)致肝功異常，如何判斷？患者的后續(xù)治療方案？影像科王蓉：對(duì)于懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤的患者，目前可行基于普美顯的增強(qiáng)MRI 檢查。普美顯為肝細(xì)胞特異性MRI 對(duì)比劑，具有高特異性（50%）、延遲時(shí)間短（10～20 min），結(jié)合動(dòng)態(tài)期和肝特異期的特點(diǎn)，對(duì)于正常的肝細(xì)胞可以攝取普美顯，圖像變白，無功能者則變黑，對(duì)于提高病灶檢出率具有較好效果。該患者可見肝內(nèi)多發(fā)大小不等病灶，T1WI 呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，邊界欠清，病灶信號(hào)不均勻，中央可見液化壞死區(qū)呈長T1、長T2 信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶周邊環(huán)形強(qiáng)化，中央壞死區(qū)不強(qiáng)化，符合轉(zhuǎn)移瘤的特點(diǎn)（圖4）。較之前影像學(xué)資料出現(xiàn)明顯進(jìn)展。

圖4 患者普美顯MRI 顯示肝轉(zhuǎn)移快速進(jìn)展

腫瘤內(nèi)科姚煜：該患者使用3 周期多西他賽后PSA 顯著下降，提示患者對(duì)于多西他賽敏感。后因化療副反應(yīng)肝功異常，停止化療，停藥6 周后PSA 迅速升高且影像學(xué)層面出現(xiàn)進(jìn)展，考慮與前列腺癌細(xì)胞對(duì)肝臟的侵襲作用相關(guān)[12]。在治療的初期，多西他賽殺滅了除肝臟外的大部分腫瘤細(xì)胞，而肝臟中的前列腺癌細(xì)胞處于休眠階段，患者后因藥物性肝炎停止化療后，腫瘤細(xì)胞迅速生長，結(jié)合之前的穿刺結(jié)果可知該患者肝臟部位的前列腺癌轉(zhuǎn)移瘤并非神經(jīng)內(nèi)分泌分化細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞迅速增殖的生化表現(xiàn)為PSA 迅速升高。多西他賽常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)、消化道毒性及肝臟損傷。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》2015 版考慮急性藥物性肝炎。但在患者的治療中，化療與保肝治療是一對(duì)矛盾，既要保護(hù)患者的肝功能，但同時(shí)也要控制腫瘤進(jìn)展，因此需把握好保肝治療與化療的時(shí)機(jī)。目前該患者需停用化療，可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑行保肝治療，每3 天檢測(cè)一次肝功，待肝功恢復(fù)后，立即嘗試原方案化療

泌尿外科賀大林：急性藥物性肝炎是抗腫瘤藥物治療的劑量限制性毒性，也是抗腫瘤藥物治療失敗的常見原因，對(duì)于出現(xiàn)的肝損傷，應(yīng)遵照相關(guān)指南或者文獻(xiàn)報(bào)道，按照診療規(guī)范進(jìn)行細(xì)致的診斷和鑒別診斷。而對(duì)于經(jīng)確診的急性藥物性肝炎，要進(jìn)一步評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度，選擇合適的治療藥物及時(shí)處理肝損傷，待肝功恢復(fù)后盡快繼續(xù)原方案治療。

后續(xù)情況：患者后續(xù)采取保肝等對(duì)癥支持治療，但病情急劇惡化，于2021 年6 月因急性肝衰竭去世。

4 總 結(jié)

該病例顯示肝轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者病情進(jìn)展會(huì)非常迅速。對(duì)于此類患者，及早地通過影像學(xué)檢查了解轉(zhuǎn)移情況、通過穿刺明確病理類型，這些都是指導(dǎo)我們規(guī)范診療的重要基礎(chǔ)。在明確診斷的前提下，盡早地應(yīng)用多西他賽等化療，同時(shí)應(yīng)注重對(duì)于患者肝功的保護(hù)，患者肝功能正常與否是患者能否接受完整周期治療并獲得生存受益的前提。