局部枸櫞酸抗凝行連續(xù)性腎替代治療對乳酸升高重癥患者的效果

張鵬 張輝 張爽 陳炎堂

江門市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（廣東江門 529030）

在急危重癥的救治中，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是應(yīng)用最為廣泛的血液凈化技術(shù)，廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）危重癥患者［1］，而CRRT 治療需要抗凝技術(shù)支持，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是僅在體外局部發(fā)揮作用而不影響體內(nèi)凝血系統(tǒng)的抗凝技術(shù)，具有出血并發(fā)癥少，體外抗凝效果確切，生物相容性好，透析器使用壽命長等優(yōu)點(diǎn)，同時對危重患者可起到抗炎、抗氧化的協(xié)同治療作用［2-4］。因此，臨床上對于需要接受CRRT 治療的危重患者，局部枸櫞酸抗凝是一種理想的抗凝方法。

枸櫞酸進(jìn)入體內(nèi)代謝速度極快，代謝器官主要是肝臟、腎臟及骨骼肌的線粒體，尤其是以肝臟代謝為主。既往認(rèn)為肝功能不全和乳酸升高是枸櫞酸抗凝的相對禁忌證，但越來越多文獻(xiàn)支持肝功能不全患者使用局部枸櫞酸抗凝也是安全有效的［5-6］。而對于乳酸酸中毒的重癥患者在ICU 發(fā)生率和死亡率高［7］，一旦出現(xiàn)意味著微循環(huán)障礙并有線粒體功能受損［8］，容易導(dǎo)致枸櫞酸代謝障礙，出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。同時這類患者往往存在休克合并凝血功能障礙及多臟器功能衰竭，存在肝素抗凝禁忌，如何順利有效地進(jìn)行CRRT 治療往往是搶救的關(guān)鍵，因此非常值得探討。目前國內(nèi)外已有一些小樣本研究報道CRRT 局部枸櫞酸抗凝在乳酸酸中毒的患者應(yīng)用是安全有效的［9-10］，因此本研究旨在觀察ICU 乳酸升高患者使用局部枸櫞酸抗凝CRRT 治療的安全性具有重要意義，并由此制定出一個比較適合這類患者CRRT 治療的抗凝方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性研究，收集2019年1月至2020年12月入住我院ICU 因急性腎損傷或慢性腎功能衰竭需要行CRRT 數(shù)據(jù)齊全的患者259 例，剔除其中乳酸值（lactate，Lac）＞10 mmol∕L或者確診肝衰竭［11］患者24 例進(jìn)行低分子肝素抗凝或無肝素抗凝CRRT 治療，剩余235 例患者進(jìn)行RCA-CRRT治療。男141例，女94例，年齡16 ～92歲，平均（58 ± 16）歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組 235 例ICU 患者進(jìn)行RCA-CRRT 治療，按CRRT 治療前乳酸指標(biāo)分為乳酸正常組（Lac ＜2 mmol∕L）A 組125 例，乳酸升高組（Lac 2～10 mmol∕L）B 組110 例。乳酸升高原因：感染性休克69 例，心源性休克17 例，失血性休克8 例，糖尿病酮癥酸中毒9 例，急性呼吸窘迫綜合征7 例。所有病例按照原發(fā)病相關(guān)指南治療，積極處理高乳酸血癥。

1.2.2 CRRT 方法 所有患者均采用瑞典Gambro公司Prismaflex 血液凈化機(jī)使用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）模式后稀釋治療，血管通路采用頸內(nèi)靜脈或股靜脈留置單針雙腔導(dǎo)管，濾器型號為M100（AN69 膜，膜面積1.1 m2）。治療參數(shù)：血流量150 ～200 mL∕min，置換液速度1 000～1 500 mL∕h，透析液速度1 000 ～1 500 mL∕h，5%氯化鈣14 mL∕h 開始泵入，5%碳酸氫鈉85 mL∕h 開始泵入。血路管和濾器使用前用肝素鹽水預(yù)充，治療時棄之。置換液及透析液配方：3 000 mL 生理鹽水+1 000 mL 滅菌注射用水+10 mL 50%葡萄糖溶液+13 mL 10%氯化鉀+3 mL 25%硫酸鎂，配方可根據(jù)實(shí)際生化電解質(zhì)進(jìn)行調(diào)整。

1.2.3 局部枸櫞酸抗凝方法 在血管通路的動脈端輸注3%枸櫞酸三鈉溶液（費(fèi)森尤斯卡比廣州醫(yī)療用品有限公司），使濾器后鈣離子（Ca2+）濃度維持在0.25 ～0.40 mmol∕L 為目標(biāo)，調(diào)整枸櫞酸輸注速度［平均3.2 mmol∕h］；5%氯化鈣在血管通路的靜脈端輸注，以體內(nèi)iCa2+濃度在0.9 ～1.2 mmol ∕L為目標(biāo)，調(diào)整補(bǔ)氯化鈣速度（14 mL∕h 開始，根據(jù)體內(nèi)iCa2+濃度以調(diào)整）。

1.2.4 枸櫞酸蓄積及處理 局部枸櫞酸抗凝最嚴(yán)重的并發(fā)癥是枸櫞酸體內(nèi)蓄積，目前尚無直接檢測體內(nèi)枸櫞酸的方法。當(dāng)肝功能衰竭或嚴(yán)重循環(huán)障礙下，容易導(dǎo)致枸櫞酸代謝障礙，出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。為及早發(fā)現(xiàn)枸櫞酸蓄積，治療開始每2 ～4 h 復(fù)查總鈣、體外循環(huán)管路iCa2+及體內(nèi)iCa2+對比并維持濾器后及體內(nèi)的iCa2+在目標(biāo)范圍內(nèi)。枸櫞酸蓄積的指標(biāo)有：總鈣：體內(nèi)離子鈣（tCa：iCa2+）≥2.5、離子鈣iCa2+＜0.8 mmol∕L、陰離子間隙增大＞12 mmol∕L。當(dāng)發(fā)現(xiàn)枸櫞酸蓄積，采取處理措施：馬上停用局部枸櫞酸抗凝，根據(jù)患者凝血功能及出血風(fēng)險改為低分子肝素抗凝或無肝素治療。

1.2.5 數(shù)據(jù)收集 收集所有入組患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）評分和序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）評分，肝功能指標(biāo)［總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）］及凝血功能指標(biāo)活化部分凝血活酶時間（APTT）。CRRT 治療前及治療24 h 患者的乳酸值、血?dú)夥治觯╬H 值、HCO3-根）、濾器后離子鈣（iCa2+）、體內(nèi)iCa2+、血清總鈣及血鈉Na+等。（以上監(jiān)測指標(biāo)均由江門市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科及重癥醫(yī)學(xué)科完成）。

1.2.6 并發(fā)癥的發(fā)生情況 記錄所有患者進(jìn)行RCA-CRRT 治療中出現(xiàn)的并發(fā)癥：出血（包括穿刺置管處、口腔、鼻腔、尿道、胃腸道等部位）、濾器管路堵塞和酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂等。評估是否出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。記錄濾器的平均使用壽命；觀察患者體外循環(huán)凝血及出血發(fā)生情況，采用體外循環(huán)凝血分級標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行評估：無凝血或數(shù)條纖維凝血記為0 級；部分凝血或成束纖維凝血記為Ⅰ級；嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血記為Ⅱ級；需更換管路或?yàn)V器記為Ⅲ級。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布者用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon 秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料表示為例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，比較用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析使用GraphPad 5.0 進(jìn)行。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 235 例患者行RCA-CRRT 治療，其中A 組125 例、B 組110 例。CRRT 治療前患者的基線數(shù)據(jù)比較：兩組患者性別、年齡、總膽紅素、ALT、AST、APTT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B 組感染性休克、心源性休克患者、APACHEⅡ評分、SOFA 評分高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前基線數(shù)據(jù)比較Tab.1 Comparison of baseline data before treatment between two groups

2.2 CRRT 治療期間電解質(zhì)、酸堿平衡、體內(nèi)鈣及乳酸變化情況 A 組CRRT 治療前與治療24 h 體內(nèi)iCa2+、總鈣、總鈣∕iCa2+、Na+、乳酸值、pH、HCO3-等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B 組患者經(jīng)CRRT 治療，乳酸值較治療前下降，PH、HCO3-較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CRRT治療前，B 組乳酸較A 組高，pH、HCO3-較A 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CRRT 治療24 h，兩組iCa2+、總鈣、總鈣∕iCa2+、Na+、乳酸、pH、HCO3-等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前與治療24 h 相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果比較Tab.2 Comparison of relevant laboratory results before treatment and 24 hours after treatment between 2 groups M（P25，P75）

2.3 并發(fā)癥的發(fā)生情況 235例患者行RCA-CRRT治療，治療過程中發(fā)生枸櫞酸蓄積有6例（2.55%），A 組2 例、B 組4 例，出現(xiàn)的時候均有嚴(yán)重的感染性休克，使用大劑量的血管活性藥物，在ICU 治療效果不佳死亡出院。臨床考慮枸櫞酸蓄積時，乳酸值為（12.3 ± 2.1）mmol∕L，CRRT 治療時間為（22.1± 5.7）h，APACHEⅡ評分（32 ± 5）分，SOFA 評分（13±4）分。其余并發(fā)癥：未見有嚴(yán)重出血、高鈉血癥、低鎂、低磷等，有代謝性酸中毒13 例，代謝性堿中毒9 例，可通過調(diào)整枸櫞酸和碳酸氫鈉的用量調(diào)回正常狀態(tài)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 并發(fā)癥的發(fā)生情況Tab.3 Incidence of complications 例（%）

2.4 兩組患者濾器平均使用壽命、濾器或管路凝血發(fā)生情況比較 A 組患者濾器平均壽命（41 ±5）h，B 組患者濾器平均壽命（38 ± 6）h。A 組治療24 h 發(fā)生Ⅱ級凝血事件6 例，Ⅲ級凝血事件3 例；B 組患者治療24 h 發(fā)生Ⅱ級凝血事件7 例，Ⅲ級凝血事件4 例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

在急危重癥的救治中，CRRT廣泛應(yīng)用于ICU危重癥患者，尤其適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者［12］。2012年KDIGO（kidney disease improving global outcomes）指南［13］明確指出：對于所有CRRT 的抗凝，如果患者沒有枸櫞酸抗凝禁忌證，建議局部枸櫞酸抗凝而非肝素。在ICU 乳酸酸中毒的重癥患者發(fā)生率和死亡率高［7］，如果出現(xiàn)腎功能不全需要CRRT 治療，這類患者如何選擇抗凝往往是CRRT的難點(diǎn)及搶救的關(guān)鍵。目前乳酸酸中毒的重癥患者進(jìn)行CRRT 時使用枸櫞酸抗凝存在很大爭議，本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ICU 乳酸升高的重癥患者需要CRRT 治療時，除外乳酸值＞10 mmol∕L 或者診斷肝衰竭患者，在使用RCA-CRRT 治療是安全有效的。

表4 兩組患者治療24 h 濾器或管路凝血發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of the occurrence of coagulation in filter or pipeline 24 h after treatment between the two groups 例（%）

枸櫞酸局部抗凝以代謝性酸堿失衡為主要的并發(fā)癥，由于枸櫞酸能在體內(nèi)快速代謝，目前尚無直接檢測體內(nèi)枸櫞酸的方法。當(dāng)肝功能不全、低灌注條件下，容易導(dǎo)致枸櫞酸代謝障礙，亦稱為枸櫞酸蓄積，為及早發(fā)現(xiàn)枸櫞酸蓄積，常常需應(yīng)用血清總鈣（tCa）∕離子鈣（iCa2+）比值。當(dāng)枸櫞酸蓄積，iCa2+螯合增加，血清iCa2+降低，螯合iCa2+后枸櫞酸鈣升高，血清tCa 升高，tCa∕iCa2+明顯升高，常常以比值≥2.5 提示枸櫞酸蓄積以及CRRT 過程中代謝性酸中毒加重、陰離子間隙增大也是枸櫞酸蓄積的標(biāo)志［14］。既往很多學(xué)者認(rèn)為枸櫞酸在人體肝臟代謝，認(rèn)為肝功能異常是局部枸櫞酸抗凝的禁忌證，但研究發(fā)現(xiàn)［12］，枸櫞酸的體內(nèi)代謝器官是肝臟、腎臟及骨骼肌的線粒體。在細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)三羧酸循環(huán)最終轉(zhuǎn)化為水及二氧化碳而提供能量。因此肝功能異常的患者，可通過腎臟及骨骼肌的線粒體代償。WONNACOTT 等［6］及王偉等［15］研究發(fā)現(xiàn)RCA-CRRT 在肝功能異?；颊咧幸彩前踩行У摹６贗CU 患者中，很多存在休克乳酸升高患者，乳酸的代謝是在人體的線粒體完成，乳酸升高常常提示患者存在微循環(huán)障礙、線粒體功能受損。因此，此類患者進(jìn)行RCA-CRRT 存在枸櫞酸蓄積的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，在ICU 乳酸升高的重癥患者（Lac 值2 ～10 mmol∕L）在密切監(jiān)測患者體內(nèi)及濾器后iCa2+濃度情況下，治療前后iCa2+、tCa2+及酸堿基本維持平衡，而且經(jīng)CRRT 治療乳酸值較治療前下降，兩組患者濾器平均使用壽命長、發(fā)生凝血事件少，說明兩組患者進(jìn)行RCA-CRRT治療是安全有效的。近年來，國內(nèi)外有學(xué)者研究報道［9-10］，在ICU 休克乳酸升高的患者密切監(jiān)測患者體內(nèi)及濾器后iCa2+濃度情況下，仍可進(jìn)行局部枸櫞酸抗凝，而且經(jīng)治療后乳酸值較前明顯下降。這與本研究結(jié)果基本一致。

本研究統(tǒng)計(jì)枸櫞酸蓄積情況，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率只有2.55%。這一結(jié)果與以前報道的枸櫞酸蓄積發(fā)生率相當(dāng)，約2% ～3%［14，16］。接受CRRT 和肝素抗凝治療的患者中，枸櫞酸蓄積作為不良事件的發(fā)生率與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率相同［17］。此外，本研究雖然兩組患者的基線數(shù)據(jù)有部分差異，但兩組患者其并發(fā)癥的發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究另一個重要發(fā)現(xiàn)是，臨床考慮枸櫞酸蓄積的患者跟CRRT 治療前的乳酸值可能并不相關(guān)，乳酸正常A 組仍有2 例出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。當(dāng)臨床考慮枸櫞酸蓄積時患者的APACHEⅡ評分和SOFA 評分均明顯升高，這些評分與較高的病死率相關(guān)。所有枸櫞酸蓄積的患者診斷時均患有嚴(yán)重的休克伴有多器官功能衰竭，并在入住ICU期間死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，這些患者本身的預(yù)后非常有限，枸櫞酸的蓄積可能只是預(yù)示了潛在疾病的嚴(yán)重性。本研究結(jié)果與LINK 等［18］報道的結(jié)果一致，在接受RCA-CRRT 患者中，tCa∕iCa 比值與臨床結(jié)果相關(guān)，并且是28 天死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。根據(jù)本研究結(jié)果，難以預(yù)測枸櫞酸代謝受損的乳酸閾值。但在診斷枸櫞酸蓄積時，平均乳酸濃度為（12.3 ± 2.1）mmol∕L，KHADZHYNOV 等［15］報道，1 070例在接受RCA-CRRT患者中，32例考慮枸櫞酸蓄積時，平均乳酸濃度為（15.0 ± 6.8）mmol∕L。王昊等［19］報道，乳酸峰值≥10 mmol∕L 患者病死率明顯升高。因此我們?yōu)楸ＷC患者CRRT 治療的安全性，剔除初始乳酸值＞10 mmol∕L 患者，進(jìn)行低分子肝素抗凝或無肝素抗凝CRRT 治療。當(dāng)然，并不是所有乳酸升高的患者都會出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。相反，如果循環(huán)功能改善，那么乳酸升高的患者枸櫞酸代謝也會非常好。因此，建議在嚴(yán)重乳酸升高并使用枸櫞酸局部抗凝CRRT 治療的患者中，應(yīng)確保對體內(nèi)iCa2+、總鈣及酸堿平衡的監(jiān)測。

本研究的局限性：受回顧性分析及臨床眾多因素影響，分析的樣本量不大，可能結(jié)果會有一定偏倚，日后需進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究，確定乳酸升高患者選擇枸櫞酸局部抗凝CRRT 的乳酸閾值，同時進(jìn)行枸櫞酸蓄積的危險因素分析，為優(yōu)化乳酸升高患者CRRT 枸櫞酸局部抗凝方案提供依據(jù)。

綜上，在ICU 乳酸升高的重癥患者行CVVHDF時用局部枸櫞酸抗凝是安全有效的，只要密切監(jiān)測患者的血?dú)?、電解質(zhì)等指標(biāo)，枸櫞酸蓄積發(fā)生率低，僅發(fā)生在因多器官衰竭而導(dǎo)致嚴(yán)重乳酸性酸中毒的患者中，一旦出現(xiàn)也預(yù)示患者預(yù)后不良，目前未能確定乳酸升高患者選擇枸櫞酸局部抗凝CRRT 的乳酸閾值。